Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Хронический эндометрит (обзор литературы) . 12
1.1. Распространенность хронического эндометрита 13
1.2 Клинические проявления хронического эндометрита .14
1.3. Этиология хронического эндометрита .16
1.4. Локальный иммунитет при хроническом эндометрите. Роль цитокинов и Toll-like рецепторов в эндометрии 21
1.5. Патогенез хронического эндометрита 29
1.6. Диагностика хронического эндометрита .32
1.7. Методы лечения хронического эндометрита 36
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Материалы исследования 46
2.2. Методы исследования 50
ГЛАВА 3. Клинико-лабораторная характеристика пациенток с хроническим эндометритом
3.1. Клиническая характеристика 63
3.1.1. Перенесенные заболевания и оперативные вмешательства 66
3.1.2. Менструальная функция .69
3.1.3. Репродуктивная функция 70
3.1.4. Выявления группы риска по развитию хронического эндометрита .70
3.2. Результаты клинико-лабораторного обследования .72
3.2.1. Гинекологический статус 72
3.2.2. Данные ультразвукового исследования органов малого таза .73
3.2.3. Эндоскопический метод исследования .73
3.2.4. Морфологическое исследование эндометрия 75
3.2.5. Исследование микрофлоры влагалищного отледяемого и биоптата эндометрия различными методами (культуральный метод и ПЦР) .77
3.2.6. Сравнительная оценка результатов метода культуральных посевов и ПЦР-диагностики влагалищного отделяемого и биоптатов эндометрия 92
3.2.7. Локальный транскрипционный профиль факторов иммунного ответа при хроническом эндометрите 95
3.2.8. Оценка экспрессии Toll-like рецепторов 2,4,9 типов в эндометрии. 104
3.2.9. Сопоставление данных экспрессии Toll-like рецепторов методами иммуногистохимии и ОТ-ПЦР 109
ГЛАВА 4. Современные методы лечения хронического эндометрита
4.1. Динамика клинико-лабораторных показателей после лечения хронического эндометрита 111
4.1.1. Динамика клинических показателей после лечения хронического эндометрита .112
4.1.2. Динамика данных УЗИ органов малого таза у пациенток после лечения хронического эндометрита 115
4.1.3. Морфологическая картина эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом до и после лечения .115
4.1.4. Динамика изменения микробного спектра в эндометрии у больных с хроническим эндометритом до и после лечения 119
4.1.5. Восстановление репродуктивной функции после лечения ХЭ .121
4.1.6. Динамика экспрессии мРНК генов иммунного ответа в эндометрии до и после лечения 123
4.1.7. Роль инвазивных диагностических исследований в лечении пациенток с хроническим эндометритом 128
ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов 132
Выводы 164
Практические рекомендации 166
Список основных сокращений 169
Список литературы
- Локальный иммунитет при хроническом эндометрите. Роль цитокинов и Toll-like рецепторов в эндометрии
- Перенесенные заболевания и оперативные вмешательства
- Динамика клинических показателей после лечения хронического эндометрита
- Динамика изменения микробного спектра в эндометрии у больных с хроническим эндометритом до и после лечения
Введение к работе
Актуальность проблемы
Хронический эндометрит (ХЭ) рассматривается как клинико-
морфологический воспалительный синдром, характеризующийся комплексом морфофункциональных изменений эндометрия [А.В. Шуршалина 2007, F.Polisseni, E.A. Bambirra 2003]. Ведущая роль в генезе ХЭ принадлежит условно-патогенным микроорганизмам (УПМ) [E. Cicineli, A. Ballini 2012]. В настоящее время дискутируется вопрос о стерильности полости матки у здоровых женщин. Часть авторов полагают, что эндометрий является преимущественно стерильным [D. Sherman, S. Lurie 1999]. Однако существует другая точка зрения, что слизистая оболочка полости матки не может быть стерильна притом, что она непрерывно подвергается воздействию различных микроорганизмов из нижних отделов полового тракта [J. Espinoza, O. Erez 2006]. УПМ присутствуют в половом тракте почти у всех женщин, при этом произойдет ли пенетрация микробных агентов в эпителиальный и стромальный покров слизистой оболочки матки и разовьется ли на этом фоне воспалительный процесс, в значительной степени зависит от состояния локального и общего иммунитета [R. Aflatoonian, A. Fazeli 2008, A.W. Horne, S.J. Stock 2008]. «Золотым» стандартом диагностики ХЭ являются общепринятые морфологические критерии.
Большинство ученых сходятся во мнении о целесообразности проведения комплексной двухэтапной терапии ХЭ [Е.С. Силантьева 2007, А.В. Шуршалина 2007, А.Л. Унанян, Ю.М. Коссович 2012]. Первый этап заключается в элиминации инфекционных агентов из эндометрия. Второй этап направлен на восстановление морфофункционального потенциала эндометрия. Однако применение общепринятого комплексного подхода лечения, не всегда позволяет добиться высокой эффективности. Необходим поиск специфических клинических симптомов ХЭ, изучение локальной воспалительной реакции, а
также разработка новых патогенетических подходов к терапии ХЭ для повышения эффективности лечебных мероприятий и успешной реализации репродуктивной функции.
Цель исследования: усовершенствование тактики ведения пациенток с хроническим эндометритом на основе изучения механизмов хронизации воспалительного процесса в эндометрии.
Задачи исследования:
-
Изучить клинико-анамнестические данные больных с ХЭ, на основе чего разработать клинические маркеры заболевания.
-
Провести гистологическую и иммуногистохимическую (ИГХ) оценку эндометрия у пациенток с клиническими проявлениями ХЭ.
-
На основе сравнительного анализа морфологической и визуальной картины эндометрия определить гистероскопические критерии диагностики ХЭ.
-
Изучить микробный пейзаж влагалищного отделяемого и биоптатов эндометрия при наличии и отсутствии морфологически подтвержденного ХЭ.
-
Оценить экспрессию мРНК генов иммунного ответа и Toll-like рецепторов (TLRs) в эндометрии при воспалительном процессе.
-
С учетом выявления микробных агентов в эндометрии разработать дифференцированный подход к терапии ХЭ.
Научная новизна
По результатам проведенного исследования разработаны наиболее
значимые клинические маркеры, на основе которых построена математическая
модель оценки риска развития ХЭ. На основании использования современных
морфологических и молекулярно-генетических методов расширены
гистологические критерии диагностики ХЭ, выделены полная и неполные его формы. Разработан способ балльной ИГХ диагностики и прогнозирования развития степени тяжести ХЭ у женщин репродуктивного возраста по
экспрессии TLRs в эндометрии. Определена экспрессия мРНК 21 гена, предположительно участвующих в иммунном ответе при различных формах ХЭ. Выделены наиболее информативные показатели – IL1B, IL2, IL10, FOXP3, TLR9, IL2Ra, на основе которых разработана математическая модель расчета вероятности развития наиболее тяжелых последствий ХЭ, сопровождающихся выраженным цитокиновым «всплеском», что наиболее характерно для его неполной фиброзирующей формы. Показано, что при отсутствии ХЭ полость матки, почти в половине случаев, стерильна или в ней вегетируют микроорганизмы, не являющиеся инициаторами воспаления. Предложен способ оценки микробного спектра эндометрия для этиологической диагностики ХЭ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени.
Доказана роль не только инфекционных агентов, но и продуктов
деструкции эндометрия в хронизации воспалительного процесса в слизистой
оболочке полости матки. Получены новые данные, подтверждающие
целесообразность использования селективных нестероидных
противовоспалительных средств (НПВС), и разработаны показания для их назначения.
Практическая значимость полученных результатов Предложен способ оценки микробного спектра эндометрия для этиологической диагностики ХЭ методом ПЦР в режиме реального времени, на основе которого разработана диагностическая панель для определения микробного пейзажа в эндометрии. Доказано, что ПЦР в режиме реального времени и культуральный метод для изучения микрофлоры биоптатов эндометрия взаимно дополняют друг друга.
Наличие неполной морфологической формы ХЭ с фиброзом и выраженного цитокинового «всплеска», по данным молекулярно-генетического исследования, можно рассматривать в качестве маркеров тяжелого течения ХЭ. Использование балльной ИГХ оценки экспрессии TLRs в эндометрии в сочетании с морфологическим его исследованием позволяет оценить
предрасположенность к развитию ХЭ; активность воспалительного процесса в эндометрии и длительность его существования.
Проведение гистероскопии и диагностического выскабливания (ДВ) слизистой оболочки полости матки является не только диагностическим, но и лечебным мероприятием при ХЭ. Расширены визуальные критерии диагностики ХЭ при гистероскопии, включающие не только наличие неравномерной слизистой оболочки полости матки и внутриматочных синехий, но и воспалительные микрополипы.
С учетом выявления возбудителей в эндометрии и морфологических форм ХЭ разработаны дифференцированные подходы ведения больных. Противомикробная терапия показана во всех случаях при наличии инфекционных агентов в эндометрии. Определены показания к назначению НПВС для лечения ХЭ.
Положения, выносимые на защиту
1. Использование разработанных клинических маркеров ХЭ в
совокупности с гистологическим, иммуногистохимическим и молекулярно-
генетическим методами расширило критерии диагностики ХЭ, выделив полную
и неполные его формы (с инфильтрацией и фиброзом). Изучение на локальном
уровне экспрессии мРНК наиболее значимых генов воспалительного
иммунного ответа и TLRs позволило выявить наиболее тяжелые варианты
проявления ХЭ и оценить параметры хронизации воспалительного процесса.
2. ХЭ следует рассматривать как симптомокомплекс, в основе развития
которого лежит не только персистенция бактериально-вирусных агентов в
эндометрии, но и в равной степени длительное присутствие в нем продуктов
тканевой деструкции, активирующих эффекторы врожденного иммунного
ответа (TLRs) с последующим развитием цитокинового «всплеска», что
способствует хронизации воспалительного процесса в эндометрии.
Инфицирование полости матки поддерживается нарушением
микроэкологического баланса влагалищной флоры.
3. Персонифицированное лечение на основе детальной оценки микробного фактора в эндометрии и морфологических его форм с применением антибактериальных (АБ) препаратов, селективных НПВС или их комбинации позволяет повысить эффективность терапии ХЭ, восстановить нормальную структуру эндометрия и улучшить репродуктивный потенциал за счет дифференцированного подавления цитокинового каскада и блокады основных эффекторов врожденного иммунитета.
Личный вклад автора Автор участвовал в выборе направления исследования, клинико-лабораторном обследовании, сборе биологического материала и лечении пациенток, а также в проведении анализа медицинской документации, статистической обработке и научном обобщении полученных результатов.
Соответствие диссертации паспорту полученной специальности Научные положения диссертации соответствуют специальности 14.01.01 – «акушерство и гинекология», полученные результаты соответствуют области исследования по специальности, пунктам 3, 4, 5 паспорта акушерства и гинекологии.
Апробация диссертации Диссертационная работа обсуждена на межклинической конференции отделения гинекологической эндокринологии (16.10.2015) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (16.11.2015, протокол №10).
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования используются в работе отделения
гинекологической эндокринологии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
По теме диссертации опубликовано 8 научных трудов, из них 7 статей – в рецензируемых научных журналах. Поданы 2 заявки на патент.
Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 185 страницах, состоит из оглавления, введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы. Работа содержит 45 таблиц, 14 рисунков. Библиографический указатель включает 152 литературных источника, из них 33 на русском и 119 на иностранных языках.
Локальный иммунитет при хроническом эндометрите. Роль цитокинов и Toll-like рецепторов в эндометрии
Несмотря на то, что первое детальное клинико-морфологическое исследование, касающееся ХЭ, было представлено в 70-х годах Железновым Б.И. и Логиновой Н.Е. [8, 15], это заболевание относится к разряду патологических состояний, которые неоднозначно трактуются как с клинической, так и с морфологической точки зрения. Отсутствие четких и общепринятых клинических критериев постановки диагноза и необходимость обязательного его подтверждения с помощью морфологической диагностики затрудняют верификацию диагноза.
В 9-38% случаев ХЭ протекает бессимптомно [33, 105, 139] или атипично. При типичном течении заболевания ХЭ сопровождается рядом клинических проявлений: аномальными маточными кровотечениями (АМК), тазовой болью, диспареунией, обильными белями серозного и серозно 15 гноевидного характера [27, 53, 63, 81]. При этом АМК, согласно классификации FIGO 2009, характеризуются межменструальными маточными кровотечениями (которые ранее трактовались как метроррагии, пери- и постменструальные выделения) и обильными менструальными кровотечениями (ранее именуемые меноррагиями). Ряд авторов [27, 63, 81, 84] считают, что ведущим клиническим симптомом ХЭ являются обильные межменструальные маточные кровотечения, диагностируемые в 52 - 94% случаях.
Основным механизмом развития АМК является воспалительное поражение базального слоя эндометрия, приводящее к нарушению процессов регенерации функционального покрова, сопровождающегося повышенной проницаемостью сосудистой стенки на фоне сниженной сократительной активности матки. В обзорной статье D.S. Heller и соавт. (2011), обсуждая патофизиологические основы АМК, подчеркивают, что на фоне хронического воспалительного процесса в слизистой оболочке полости матки, секретируется избыточное количество протеолитических ферментов, которые повреждают субэпителиальные капилляры, повышая их проницаемость [84]. При этом формируется неполноценная циклическая трансформация в эндометрии, нарушаются процессы десквамации и регенерации его функционального слоя [25, 27, 30, 35, 50, 53, 75, 84].
Ряд авторов отмечают высокую частоту встречаемости стойкого болевого синдрома - в 50-56% случаев [63, 81]. К сожалению, симптомы, упомянутые выше при ХЭ, не обладают высокой специфичностью, так как могут встречаться при различной гинекологической патологии. Особое место в современной литературе уделяется роли бесплодия, неудачным попыткам ЭКО, ПНБ, преждевременным родам как клиническим маркерам ХЭ [35, 95, 100, 124, 127]. Наряду с этим в современной литературе существует противоположная точка зрения, отрицающая причинно следственные связи между ХЭ и неблагоприятными репродуктивными исходами [49, 82, 97]. Johnston-MacAnanny E.B. и соавт. (2010) показали, что при ЭКО имплантация у пациенток с ХЭ была ниже, чем в контрольной группе без ХЭ, 12 и 33% случаев соответственно, однако, частота наступления беременности статистически не отличалась внутри изучаемых групп [49]. Кроме того, Haggerty C.L. и соавт. (2003) продемонстрировали, что в группе пациенток с наличием воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), распространенность бесплодия, ПНБ существенно не отличались от гурппы женщин без ХЭ [82]. В работах других исследователей показано, что процент рождения живых доношенных детей у пациенток с наличием ХЭ и без такового составляет 76% и 54%, соответственно (р 0,05) [94]. Таким образом, роль ХЭ в генезе репродуктивных нарушений окончательно не изучена, и наличие представленности в литературе диаметрально противоположных точек зрения определяет актуальность данной проблемы.
Представленные выше данные указывают на отсутствие единых клинических специфических признаков, характеризующих ХЭ, так как они не патогномоничны, чем и объясняются трудности диагностики ХЭ в отрыве от инвазивных методов его верификации.
В настоящее время дискутируется вопрос о стерильности полости матки у здоровых женщин. Часть авторов полагают, что слизистая оболочка полости матки у небеременных женщин является стерильной [37, 128, 135, 150]. Ansbacher R. и соавт. (1967) оценили микробный спектр эндометрия у пациенток (n=78) во время гистерэктомии, произведенной при отсутствии воспалительного процесса во всех отделах генитального тракта [37]. Только у 6% женщин были выделены инфекционные агенты, притом, что в цервикальном канале УПМ в разных титрах определялись во всех случаях. Таким образом, данная работа подтверждает правомочность мнения преимущественно о стерильности эндометрии, несмотря на обсемененность эндоцервикса.
Однако существует другая точка зрения, широко поддерживаемая рядом авторов во главе с Espinoza J. (2006) [64]. Трудно представить, что слизистая оболочка матки может быть стерильна, притом, что она непрерывно подвергается воздействию различных микроорганизмов из нижних отделов полового тракта, особенно при половом контакте, при котором сперма, нагруженная УПМ и эндотоксинами, беспрепятственно проникает через слизистую пробку цервикального канала в матку и маточные трубы. При этом в результате циклического отторжения слизистой оболочки полости матки во время менструации осуществляется ее физиологическая защита от пенетрации и персистенции микроорганизмов. В некоторых случаях, данный механизм оказывается не достаточным для защиты слизистой оболочки матки от патогенов, в результате чего, вероятно, происходит микробное вторжение в поверхностные и более глубокие слои эндометрия с развитием каскада воспалительных реакций [64]. На основе вышеизложенного вполне вероятно, что микроорганизмы могут присутствовать в эндометрии почти у всех женщин. Тем не менее, не просчитан риск их проникновения в эпителиальный покров и строму слизистых оболочек полового тракта с формированием хронического воспалительного процесса.
Согласно традиционным взглядам, пусковым механизмом развития ХЭ является персистенция в эндометрий условно патогенных аэробно-анаэробных микроорганизмов, частота выявления которых при морфологически подтвержденном ХЭ достигает 58-77,5% [27, 48, 50, 105]. При этом абсолютные патогены крайне редко достигают верхнего отдела полового тракта [48, 105], что связано с ранней их диагностикой и своевременным эффективным лечением. Другие исследователи [50, 64] утверждают, что присутствие микроорганизмов в полости матки не всегда приводит к развитию хронического воспаления. В ряде работ показано, что у здоровых женщин при отсутствии морфологических признаков воспаления в 5-6% случаях в эндометрии определяются УПМ [50]. Таким образом, в настоящее время сформировались два диаметрально противоположных взгляда на роль инфекционного фактора в генезе ХЭ.
Перенесенные заболевания и оперативные вмешательства
УЗИ органов малого таза пациенткам обеих групп проводилось в I (5-8 день цикла) и во II (22-24 день цикла) фазах менструального цикла. При этом различные патологические изменения при УЗИ органов малого таза (УЗИ признаки аденомиоза, миомы матки, СПКЯ и др.) были выявлены у 122 (73,1%) пациенток I группы и у 7 (16,3%) женщин – II группы (р 0,001). Ультразвуковые признаки ХЭ отмечены у 91 (54,5%) и 15 (34,9%) женщин I и II группы соответственно (р 0,05), при этом при ХЭ доминировала неоднородность Эхо-структуры эндометрия у 41 (24,6%) пациентки, гиперэхогенные включения в базальном слое – 37 (22,2%), эндометрий неравномерной толщины – 29 (17,4%), внутриматочные синехии обнаружены у 23 (13,8%) пациенток. Сочетание выше указанных ультразвуковых признаков отмечено у 39 (23,6%) пациенток с ХЭ.
Таким образом, ультразвуковые признаки воспаления слизистой оболочки полости матки были выявлены лишь у половины женщин с гистологически подтвержденным ХЭ. Наши наблюдения указывают, что УЗИ органов малого таза является вспомогательным методом диагностики для верификации диагноза ХЭ, что согласуется с данными зарубежных ученых [6, 32, 115].
Лапароскопия. Лапароскопия проведена 37 (22,2%) пациенткам с ХЭ, основными показаниями явились: длительное бесплодие (чаще трубно 74 перитонеальный фактор), подозрение на малую форму эндометриоза, миома матки, а также различные доброкачественные образования яичников. Ведущее место в структуре выявленной патологии занимали: спаечный процесс в малом тазу различной степени выраженности в 59,5% случаях (22/37), малые формы эндометриоза – 40,5% (15/37), доброкачественные образования яичников – 13,5% (5/37), миома матки – 13,5% (5/37).
Гистероскопия. Гистероскопия и ДВ/РДВ эндометрия были произведены на 7-11 день менструального цикла 91 (54,4%) и 22 (51,2%) пациенткам из I и II групп соответственно (табл. 10), остальным больным произведена пайпель-биопсия эндометрия.
Данные представлены как абсолютное число пациенток и доли пациенток в %. При этом наиболее частым гистероскопическим признаком ХЭ у пациенток I группы отмечены мелкие просовидные полиповидные выросты эндометрия – микрополипы (41,8%), являющиеся ведущим специфическим маркером ХЭ по данным ряда исследователей (рис.2) [54, 100]. Неравномерная толщина эндометрия выявлена у 33 (36,3%) женщин; внутриматочные синехии различной степени выраженности - у 29 (31,9%); гиперемия слизистой оболочки - у 21 (23,1%) пациентки. При этом в 88% (73/83) случаях отмечены различные сочетания выше указанных гистероскопических признаков.
Гистероскопическая картина микрополипов эндометрия Учитывая, что выявление микрополипов (41,8%), по нашим результатам и по данным литературы, является ведущим визуальным критерием ХЭ при гистероскопии, а обнаружение внутриматочных синехий является органическим признаком и указывает на наличие длительно существующего воспалительного процесса в эндометрии, мы проанализировали частоту их совместного обнаружения. В 79,3% случаях (23/29) при проведении гистероскопии внутриматочные синехии сочетались с микрополипами в эндометрии.
Таким образом, гистероскопия является ценным методом диагностики различной внутриматочной патологии. Однако, к сожалению, ее проведение недостаточно для постановки диагноза ХЭ. Поэтому во всех случаях требуется биопсия эндометрия с последующим гистологическим исследованием.
Морфологическая диагностика эндометрия была произведена всем 210 женщинам, включенным в наше исследование (I группа – 167 пациенток, II группа – 43). В I и II группах забор эндометрия осуществлялся с помощью кюретки Pipelle de Cornie: у 76 (45,5%) и 21 (48,8%) пациенток соответсвенно, материал получали при ДВ/РДВ эндометрия у 91 (54,5%) и 22 (51,2%) пациенток I и II групп, соответственно . Во всех 210 случаях количество материала для проведения морфологического исследования было адекватно.
Гистологическая верификация ХЭ была основана на современных общепризнанных критериях, подробно описанных выше. При одновременном наличии в строме эндометрия всех морфологических признаков ХЭ - ставился диагноз «хронический эндометрит» (полный комплекс ХЭ). При выявлении у женщин с клиническими маркерами ХЭ хотя бы одного из вышеперечисленных морфологических признаков диагностировали неполные формы заболевания с инфильтрацией и фиброзом. Деление на группы в зависимости от морфологической картины эндометрия представлены в Главе II (2.1.Материалы исследования) (рис. 3).
Динамика клинических показателей после лечения хронического эндометрита
Контрольное исследование морфологической картины эндометрия после лечения проведено 71 пациентке, которые планировали беременность в ближайшие 6 месяцев. Межгрупповой сравнительный анализ пациенток, включенных в первый блок, показал, что в 68,4% случаев при выявлении возбудителя в эндометрии АБ терапия способствовала исчезновению основных морфологических признаков ХЭ, а при отсутствии инфекционного агента – в 50% случаях, при этом статистически значимых различий по морфологической эффективности внутри 1 группы не выявлено (р=0,3). При анализе пациенток 2А и 2B подгрупп, получавших АБ терапию в комплексе с НПВС, нормализация гистологической картины эндометрия достигнута в 85,7 и 100 % случаях, соответственно (р=0,3).
Межгрупповой сравнительный анализ пациенток, включенных во второй блок, при наличии инфекционных агентов в эндометрии (1А и 2А подгруппы), показал, что в 68,4% случаев назначение АБ монотерапии способствовало исчезновению основных морфологических признаков ХЭ, при добавлении к АБ препаратам НПВС данный показатель составил 85,7% (р=0,3). Однако, при отсутствии инфекционных агентов в эндометрии (1В и 2В подгруппы) назначение АБ монотерапии в 50% случаев способствовало исчезновению основных морфологических признаков ХЭ, при добавлении к АБ препаратам НПВС данный показатель составил 100% (р=0,07). Также, при сравнении подгрупп пациенток без возбудителей в эндометрии (1В и 2С подгруппы) выявлено статистически значимое достижение нормализации морфологической картины эндометрия после лечения, у пациенток, получавших монотерапию НПВС – 94,7%, в сравнении с монотерапией АБ препаратами – 50% (р=0,004).
Таким образом, добавление селективных НПВС к АБ терапии или использование монотерапии НПВС приводит к повышению эффективности проводимой терапии и способствует достоверному исчезновению основных морфологических признаков ХЭ при отсутствии инфекционного агента в эндометрии. В современных работах также продемонстрированы данные, указывающие на то, что НПВС (целекоксиб) является лекарственным средством, которое активно участвует в подавлении воспалительной реакции в органах репродуктивной системы и тазовой боли [58, 67]. В ходе проведенной работы проанализирована морфологическая характеристика картины эндометрия до/после лечения с учетом гистологических форм ХЭ (табл. 34). Пациентки с морфологической полной формой ХЭ лучше поддавались терапии при добавлении в схему лечения НПВС, отмечены статистически значимые различия до и после лечения во 2А и 2В подгруппах (р=0,01) и во 2С подгруппе (р=0,002). При этом, нормализация архитектоники слизистой оболочки полости матки при неполной форме ХЭ с инфильтрацией в 1 группе (после применением АБ препаратов) отмечена в 81,2% случаях, во 2А, 2В, 2С подгруппах в 100% случаях.
Данные представлены как абсолютное число пациенток и доли пациенток в %. разница в частоте выявления (2), уровень значимости
Особое внимание следует обратить на нормализацию структуры эндометрия при выявлении до лечения неполной формы ХЭ с фиброзом, для которой характерно, как показано выше, развитие цитокинового «всплеска»: увеличение в 5-10 и более раз уровня экспрессии мРНК генов IL1В, IL6, IL8, IL10, TNF, TGFB1, TLR9, LIF по сравнению с нормальным эндометрием. На фоне АБ терапии склеротические изменения и фиброз продолжали выявляться в 83,3%, в то время как при монотерапии терапии НПВС или комбинации НПВС и АБ излечение отмечено в 100% (табл. 33).
Таким образом, выбор адекватной терапии зависит не только от присутствия инфекционного агента в эндометрии, но также от морфологической формы ХЭ. 119 4.1.4. Динамика изменения микробного спектра в эндометрии у больных с хроническим эндометритом до и после лечения Для анализа динамики изменения представленности микробных агентов, вызывающих ХЭ, были изучены образцы эндометрия от 71 пациентки, планирующей беременность. При этом, в 1А подгруппе пациенток (n=19), получавших АБ, в 100% случаях до лечения были выявлены инфекционные агенты, представленные УПМ: Enterobacteriасеае, Streptococcus spp., Staphylococcus spp.,. Eubacterium spp., Gardnerella vaginalis/Prevotella bivia/Porphyromonas spp., Megasphaera spp./Veillonella spp./Dialister spp., Mobiluncus spp./ Corynebacterium spp., Atopobium vaginae, Ureaplasma spp. При этом, после лечения в данной подгруппе частота выявлении УПМ (Enterobacteriасеае, Eubacterium spp., Gardnerella vaginalis/Prevotella bivia/Porphyromonas spp.) составила 36,8%. Во 2А подгруппе пациенток (n=7), получавших АБ и селективные НПВС, у всех женщин до лечения также выделены инфекционные агенты, представленные УПМ: Enterobacteriасеае, Eubacterium spp., Gardnerella vaginalis/Prevotella bivia/Porphyromonas spp., Ureaplasma spp. При этом, после лечения частота выявления УПМ (Enterobacteriасеае, Gardnerella vaginalis) составила 14,3% (табл. 35).
Динамика изменения микробного спектра в эндометрии у больных с хроническим эндометритом до и после лечения
ХЭ - это клинико-морфологический воспалительный синдром, характеризующийся комплексом морфофункциональных изменений эндометрия, приводящих к нарушению его циклической трансформации и рецептивности [26, 53, 84, 117]. В России ХЭ как самостоятельная патология детально описан в 1975 году Железновым Б.И. и Логиновой Н.Е. [8, 15]. Анализ зарубежных литературных данных показал, что за последние 10 лет отмечен рост числа работ, посвященных ХЭ. Несмотря на проведение широкомасштабных исследований, связанных с разнообразными аспектами патогенеза, диагностики и лечения этой достаточно часто встречающейся патологии, остается ряд спорных моментов. На основе результатов проведенного нами исследования мы сочли возможным сформулировать ответы на ранее поставленным нами вопросы:
В исследование включено 210 женщин репродуктивного возраста, которые на основании результатов гистологии были разделены на 2 группы: I группа (n=167) - с подтвержденным ХЭ; II группа сравнения (n=43)- условно здоровые женщины с эндометрием стадии пролиферации без признаков воспаления и патологических изменений. При этом I группа пациенток на основании морфологической характеристики эндометрия и обязательного наличия клинических проявления ХЭ разделены на 3 подгруппы: Iа подгруппа (49,1%, n=82) –– полная морфологическая форма ХЭ; Ib подгруппа (34,7%, n=58) –– неполная форма ХЭ с инфильтрацией; Ic подгруппа (16,2%, n=27) –– неполная форма ХЭ с фиброзом. Пациенткам с ХЭ на протяжении 2 менструальных циклов проводилась дифференцированная терапия сочетанием различных групп медикаментозных препаратов. В состав комплексной терапии ХЭ у всех пациенток были включены антиагреганты и антигипоксанты для улучшения микроциркуляции в эндометрии, при этом лечение в разных группах больных отличалось за счет противовоспалительного компонента: АБ препарата в виде амоксициллин клавулановой кислоты и/или селективного НПВС – целекоксиба.
Эффективность терапии ХЭ различными медикаментозными средствами была проанализирована у 101 пациентки. Для этого они случайным образом были разделены на группы: 54 пациенткам назначалась эмпирическая АБ терапия (1 группа); 47 больным проводилось персонифицированное лечение на основе детальной оценки микробного пейзажа в эндометрии сочетанием АБ препаратов и/или НПВС (2 группа).
Несмотря на современные методы диагностики и лечения ХЭ, отмечено увеличение частоты встречаемости хронического воспаления слизистой оболочки полости матки, течение которого имеет стертую симптоматику [14, 25, 32]. При этом возрастают различные нарушения менструального цикла по типу АМК и репродуктивной функции, также ХЭ может быть субстратом для возникновения гиперпластических процессов в эндометрии [12, 13, 32].
Учитывая, что ХЭ - это прежде всего клинико-морфологический синдром, необходимо остановиться на клинической характеристике данного заболевания. В соответствии с поставленными задачами проанализированы особенности клинического течения ХЭ у 210 пациенток (ХЭ- 167 пациенток, группа сравнения - 43). Для уточнения патогномоничных симптомов данного заболевания нами был проведен многофакторный анализ, на основе которого выделены наиболее достоверные клинические маркеры ХЭ: АМК по типу межменструальных и обильных менструаций, дисменорея, бесплодие, ПНБ и наличие ИППП в анамнезе.
Особо следует отметить, что в каждом третьем случае (32,9%) у пациенток с морфологически верифицированным ХЭ выявлено наличие эндометриоза: в 22,2% (37/167) случаях на основе УЗИ органов малого таза подтвержден диагноз – аденомиоз; в 10,8 % (18/167) - по данным лапароскопии выявлена малая форма эндометриоза (эндометриоз брюшины, крестцово-маточных связок). Обращает на себя внимание достаточно распространенная частота встречаемости эндометриоза среди женщин с ХЭ, что может указывать на общность патогенетических механизмов, лежащих в основе их формирования [90, 134]. Известно, что в основе механизмов развития эндометриоза, помимо молекулярно-генетических дефектов эутопического эндометрия, лежат иммунные нарушения на разных уровнях, приводящие к чрезмерной активации экспрессии провоспалительных цитокинов с развитием системного воспалительного ответа и формированием неоангиогенеза [1]. ХЭ как самостоятельная патология также реализуется через гиперэкспрессию факторов иммунного ответа и неоангиогенез. Таким образом, современный уровень знаний практически не позволяет выявить первопричину выше представленных нарушений. Однако ряд авторов считает, что инфекционные агенты и продукты их жизнедеятельности, а также иммунные нарушения на локальном уровне, в обоих случаях, возможно, являются пусковыми моментами развития этих заболеваний, чем и объясняется их высокий процент сочетания [62,108,109]. В работах Takebayashi A. и соавт. (2014) частота встречаемости ХЭ у пациенток с эндометриозом составила 52,94% [134]. Авторы сделали вывод, что более тяжелое течение воспалительного процесса отмечено в группе пациенток с наличием эндометриоза, что, возможно, связано с тем, что плазматические клетки также могут определяться не только в слизистой оболочки матки, но и в эктопическом эндометрии. В данном исследовании учеными также показано, что распространенность ХЭ была значительно выше в группе женщин с наличием эндометриоза, чем в группе больных с его отсутствием (p=0,03), что согласуется с нашим данным. Нами продемонстрировано, что сочетание ХЭ и эндометриоза отмечено у 55 пациенток (33%), наличие эндометриоза при отсутствии ХЭ – у 5 (11,6%) (p=0,0006).
По нашим данным более половины пациенток с ХЭ в анамнезе перенесли внутриматочные вмешательства. При этом показаниями чаще всего являлись: неразвивающаяся беременность, выкидыш, аборты, различная патология эндометрия. Данный факт, вероятно, свидетельствует о грубой травматизации эндометрия во время внутриматочных манипуляций в анамнезе, а также о неадекватно проводимой профилактической терапии в послеоперационном периоде. Все выше перечисленное, наряду с инфекционными агентами, в последующем могло послужить пусковым фактором развития и хронизации воспалительного процесса в эндометрии [7, 26, 27, 28, 32, 64].