Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Слабость родовой деятельности – история и современное состояние вопроса (обзор литературы) 21
1.1. Современные клинические представления о первичной слабости родовой деятельности, ее значении в формировании материнской и перинатальной заболеваемости 21
1.2. Физиологические основы регуляции сократительной активности матки 38
1.3. Патогенетические механизмы формирования первичной слабости родовой деятельности 51
1.4. Прогнозирование первичной слабости родовой деятельности на современном этапе развития акушерской науки 66
1.5. Роль «шеечного» фактора и преиндукции родов в профилактике первичной слабости родовой деятельности 71
Глава 2. Материалы и методы исследования 82
2.1. Дизайн исследования 82
2.2. Клиническая характеристика исследуемых групп беременных 88
2.3. Методы исследования 95
2.3.1. Общие клинические, гемостазиологические, микробиологические методы 95
2.3.2. Биохимические методы 95
2.3.3. Цитохимические методы. 96
2.3.4. Гормональные методы 96
2.3.5. Морфологические методы 97
2.3.6. Молекулярно-генетические методы 100
2.3.7. Биофизические методы 105
2.3.8. Методология экспериментального исследования 107
2.3.9. Методология профилактики реализации своевременных родов с первичной слабости родовой деятельности 110
2.3.10. Статистические методы 110
Глава 3. Особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы у первородящих женщин при первичной слабости родовой деятельности 114
3.1. Клиническая характеристика течения беременности и своевременных родов у первородящих женщин 114
3.2. Оценка состояния новорожденных исследуемых групп женщин 152
Глава 4. Особенности биомеханических свойств миометрия при доношенной беременности (экспериментальное исследование) 165
Глава 5. Патогенез формирования первичной слабости родовой деятельности у первородящих женщин 188
5.1. Оценка гематологических, биохимических, гемостазиологических, гормональных факторов в генезе формирования первичной слабости родовой деятельности у первородящих женщин 188
5.2. Значение дисфункции энергетического обмена в генезе первичной слабости родовой деятельности у первородящих женщин 196
5.2.1. Роль ферментов клеточного энергообмена в генезе развития первичной слабости родовой деятельности у первородящих женщин 196
5.2.2. Характеристика ультраструктурных морфологических особенностей рожающего миометрия и плаценты при первичной слабости родовой деятельности 198
5.2.3. Генетические факторы формирования энергетической недостаточности при своевременных родах 221
Глава 6. Прогнозирование и классификация первичной слабости родовой деятельности 241
6.1. Прогнозирование первичной слабости родовой деятельности 241
6.1.1. Способ прогнозирования первичной слабости родовой деятельности у первородящих женщин в антенатальном периоде 242
6.1.2. Способ прогнозирования степени тяжести первичной слабости родовой деятельности у первородящих женщин в антенатальном периоде 246
6.2. Классификация первичной слабости родовой деятельности 250
Глава 7. Персонифицированная профилактика первичной слабости родовой деятельности и перинатальной заболеваемости 254
7.1. Влияние состояния родовых путей на исход своевременных родов и оценка клинической эффективности медикаментозной преиндукции родов в векторе профилактики первичной слабости родовой деятельности 254
7.2. Оптимизация организации акушерской помощи и персонифицированный алгоритм принятия тактических решений при высоком риске первичной слабости родовой деятельности 266
Заключение 277
Выводы 303
Практические рекомендации 307
Список сокращений 311
Список литературы 315
- Физиологические основы регуляции сократительной активности матки
- Клиническая характеристика течения беременности и своевременных родов у первородящих женщин
- Характеристика ультраструктурных морфологических особенностей рожающего миометрия и плаценты при первичной слабости родовой деятельности
- Оптимизация организации акушерской помощи и персонифицированный алгоритм принятия тактических решений при высоком риске первичной слабости родовой деятельности
Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности
Репродуктивное здоровье, являясь важным аспектом демографической политики Российской Федерации, находится в прямой зависимости от качества системы родовспоможения, первых успешных своевременных родов, уровня материнской и младенческой заболеваемости и смертности. Очевидно реализация успешных родов у первородящих женщин имеет высокую медико-социальную значимость (Акушерство: Национальное руководство. Под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 1078 с.; Радзинский В. Е. Акушерская агрессия. М.: Издательство журнала Status Praеsense, 2012. 688 с.). Данные приоритетные позиции во многом определяют и уровень здоровья последующих поколений, и социальное благополучие семьи.
Значимыми проблемами современного акушерства являются аномалии
родовой деятельности (АРД), которые занимают одну из приоритетных позиций
в повышении частоты оперативного родоразрешения, акушерских кровотечений,
материнского травматизма, перинатальной заболеваемости и смертности.
Показатель частоты АРД продолжает оставаться на высоких значениях и в 2015
г. составил по Российской Федерации 88,9; по Уральскому Федеральному
Округу – 92,8; по Свердловской области – 119. Основной вклад в структуру
АРД вносит первичная слабость родовой деятельности (СРД), занимая 57,4 от
всех осложненных родов аномальной родовой деятельностью (Основные
показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и
родовспоможения Российской Федерации: сборник [Электронный ресурс]. М:
ФГБУ «ЦНИИОИЗ» Минздрава Российской Федерации, 2016. 168 с. Режим
доступа: http: // mednet.ru/ru/statistica/materinstvo–i-detstvo.html.). Более того,
несмотря на значительное количество исследований, посвященных вопросам
изучения этиологии, патогенеза, прогнозирования первичной СРД, данный
показатель за последние три года не имеет тенденции к снижению. Анализ
литературных источников показывает, что, как правило, при изучении проблемы
первичной СРД вектор исследований направлен на контингент беременных и
рожениц высокого риска по развитию данной акушерской патологии: при
формировании осложнений в период вынашивания беременности, наличии
тяжелой соматической патологии, крайне отягощенного акушерско-
гинекологического анамнеза. Однако АРД наиболее часто, в 70-80% случаев,
осложняют течение своевременных родов у первородящих, соматически
здоровых женщин, при этом остается высокой материнская и перинатальная
заболеваемость (В. В. Абрамченко. С-Петербург: ЭЛБИ-СПб, 2006. 387 с.).
Сложность своевременной диагностики первичной СРД обусловлена
разнообразием клинических и диагностических критериев, неоднозначностью терминологии (Радзинский В. Е. Акушерская агрессия. М.: Издательство журнала Status Praеsense, 2012. 688 с.). В мировой науке так же отсутствуют предложения о систематизации первичной СРД по степени тяжести процесса.
Результаты литературного поиска, охватывающего публикации последних десятилетий, показали, что наиболее тяжелые дети в аспекте неврологической патологии были рождены именно при осложненном течении своевременных
родов первичной СРД (И. С. Сидорова, В. И. Кулаков, И. О. Макаров. М.: Медицина, 2006. 1030 с.; Ferrazzi E., Paganelli A., Ragusa A. Oxytocin regimen for labor augmentation, labor progression, and perinatal outcomes. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 119. № 2. P. 380–381).
Несмотря на многочисленные фундаментальные и клинические исследования, этиология и патогенез первичной СРД до настоящего времени остаются не до конца изученными, о чем свидетельствует существование более 10 этиологических и патогенетических теорий формирования АРД, в том числе и первичной СРД. Многогранность известных теорий этиологии и патогенеза дает основание полагать, что первичная СРД представляет собой системный мультифакторный синдром (Аржаева И. А., Салов И. А. Влияние преждевременного излития околоплодных вод у первобеременных на характер сократительной деятельности матки. Фундаментальные исследования. 2011. № 7. С. 13–14.; Гаспарян Н. Д., Карева С. Н. Современные представления о механизме регуляции сократительной деятельности матки. Российский вестник акушера-гинеколога. 2003. № 2. С. 21–27). Роль и взаимосвязь многосторонних звеньев регуляции и патогенеза нарушений сократительной функции матки исследованы недостаточно. Известны единичные научные труды, посвященные изучению генетической предрасположенности к формированию первичной СРД (Mitsuya K., Singh N., Sooranna S. R., Johnson M. R., Myatt L. Epigenetics of human myometrium: DNA methylation of genes encoding contraction-associated proteins in term and preterm labor. Biol Reprod. 2014. Vol. 90. № 5. P. 98). Как правило, изучение полиморфизмов генов, ассоциированных с осложненным течением родов, направлено на группу пациенток высокого риска с наличием соматической патологии (Кан Н. Е., Донников А. Е., Тютюнник В. Л. и др. Молекулярно-генетические предикторы слабости родовой деятельности. Акушерство и гинекология. 2014. № 4. С. 27–32; Садекова О. Н., Князева И. П., Радзинский В. Е. и др. Роль системных нарушений в формировании гестационных осложнений и их генетическая составляющая. Акушерство и гинекология. 2015. № 4/2. С. 21–28). Также в научной литературе имеются разноречивые мнения о роли факторов риска в этиологии и прогнозировании первичной СРД (Подтетенев А. Д., Стрижова Н. В. Аномалии родовой деятельности: учебное пособие. М: МИА, 2006. 128 с.).
В мировой науке исследователи все чаще указывают на значимость прогнозирования АРД (Дмитриева С. Л., Хлыбова С. В., Циркин В. И., Ходырев Г. Н. Прогнозирование слабости родовой деятельности с использованием кардиоинтервалографии. Акушерство и гинекология. 2012. Т. 4. № 1. С. 38–41; Серов В. Н., Горошилина Г. С., Кожин А. А. Ранняя диагностика и прогнозирование первичной слабости родовой деятельности у женщин из групп акушерского риска. Журнал Российской Ассоциации акушеров-гинекологов. 2006. № 1. С. 17–18; Щедров А. А., Липко О. П., Плахотная И. Ю., Ткачева О. В. Современный взгляд на прогнозирование аномалий родовой деятельности. Таврический медико-биологический вестник. 2012. № 2. Ч. 2 (58). С. 220–222). Данный взгляд рационален с позиции перинатального акушерства. В последние годы широко обсуждается проблема времени оптимального прогнозирования характера родовой деятельности – в антенатальном периоде, либо в начале
первого периода родов. Единого решения по данным вопросам в дискуссиях не достигнуто. Доминирующей позицией в понимании прогноза патологии и эффективности терапии заболевания признается влияние индивидуальных характеристик человека (Ремизов И. В., Дорошенко В. А. Основы патологии. Ростов-на-Дону: Феникс, 2005. 195 с.). На современном этапе отсутствуют способы персонифицированного прогнозирования и профилактики первичной СРД.
Вопросам целесообразности преиндукции родов посвящено достаточное
количество исследований, в ряде случаев мнения авторов противоречивые
(Савельева Г. М., Курцер М. А., Караганова Е. Я. и др. Ведение
физиологических и осложненных родов. Акушерство и гинекология. 2011. № 3. С. 4–10). Единичные научные труды посвящены вопросу целесообразности преиндукции родов, определению времени ее проведения для профилактики развития первичной СРД (Баев О. Р., Румянцева В. П. Оптимизация подходов к применению мифепристона в подготовке к родам. Акушерство и гинекология. 2012. № 6. С. 69–73.; Гаспарян Н. Д. Подготовка беременных к родам с целью профилактики нарушений сократительной деятельности матки (диагностика и прогнозирование). Российский вестник акушера-гинеколога. 2002. Т. 2. № 1. С. 65–67).
Анализ литературных источников показывает, что в последние годы
отмечается тенденция к снижению научного интереса к исследованию проблемы
первичной СРД. Суммируя сказанное, следует констатировать, что на
современном этапе сохраняется необходимость углубленного изучения
проблемы первичной СРД, а именно, особенностей ее клиники и перинатальных
исходов, патогенеза, поиска антенатальных предикторов и формирование новых
способов персонифицированного прогнозирования, профилактики у
первородящих соматически благополучных женщин активного репродуктивного периода для реализации успешных своевременных родов.
Цель исследования
Разработать новую научную концепцию формирования первичной слабости родовой деятельности на основе изучения молекулярно-генетических, митохондриальных, энергетических, биомеханических факторов, обосновать метод персонифицированного прогнозирования и профилактики данной патологии для оптимизации выбора акушерской тактики и улучшения материнских и перинатальных исходов родов.
Задачи исследования
1. Определить клинические факторы риска формирования первичной
слабости родовой деятельности и ее диагностические критерии на основе
изучения особенностей анамнеза, течения беременности и своевременных родов
у первородящих женщин, оценить их перинатальные исходы.
2. Изучить особенности сократительной активности полосок миометрия
при доношенной беременности в экспериментальных исследованиях.
3. Провести анализ участия энергетических механизмов в патогенезе
первичной слабости родовой деятельности на основе изучения особенностей
параметров ферментов клеточного энергообмена, полиморфизма генов
энергетического обмена и морфологических исследований миометрия и
плаценты.
4. Изучить эффективность преиндукции родов антигестагенами в
зависимости от состояния родовых путей в сроке 40-41 неделя беременности у
первородящих женщин с физиологическим течением беременности.
5. На основании высоко информативных предикторов разработать модель
персонифицированного прогнозирования первичной слабости родовой
деятельности и оценить ее эффективность.
6. Разработать классификацию первичной слабости родовой деятельности
по степеням тяжести, научно-обоснованный персонифицированный алгоритм
обследования, ведения доношенной беременности и своевременных родов для
оптимизации принятия тактических решений и улучшения исхода родов.
Методология и методы исследования
Методология исследования базировалась на позициях диалектического
материализма и принципах доказательной медицины. Настоящая работа
является проспективным когортным исследованием и складывалась из трех
этапов. На первом этапе для оптимального определения факторов риска,
предикторов в антенатальном периоде акушерской патологии в родах, для
разработки патогенетической модели формирования первичной слабости
родовой деятельности и ее персонифицированного прогнозирования с
последующей оценкой эффективности прогноза предпринято проспективное
сплошное сравнительное когортное исследование. На втором этапе проведено
экспериментальное исследование, направленное на изучение механо-
физиологических свойств изолированных полосок миометрия при доношенной беременности. На третьем этапе для оценки зависимости развития первичной слабости родовой деятельности от степени биологической готовности организма к родам и целесообразности преиндукции родов в профилактике развития данной акушерской патологии в родах было проведено контролируемое рандомизированное исследование путем простой рандомизации с заслеплением методом конвертов.
Для решения поставленных в настоящей работе цели и задач
использовался комплексный подход, включающий анамнестические,
клинические, лабораторные, цитохимический, молекулярно-генетический, функциональные, патоморфологические и статистические методы исследования. Выбор в работе методов исследования определялся в соответствии с отраслевыми стандартами обследования в акушерстве, рекомендациями по лабораторной диагностике и статистическим исследованиям.
Степень достоверности, апробации результатов, личное участие автора
Исследования проводились в соответствии с принципами доказательной медицины. Достоверность результатов исследования, обоснованность выводов и практических рекомендаций базируются на достаточном числе наблюдений, продуманном методическом и методологическом подходах к выполнению исследования с формулировкой и проверкой рабочей гипотезы, статистической обработке полученных результатов современными методами статистического анализа с использованием стандартного пакета прикладных компьютерных программ Microsoft Excel (2010), SPSS 22.0 (IBM, США), Statistica for Windows 6.0 и Statistica for Windows 10.0 (Stat Soft Inc.,США), StatGraph (США).
Основные материалы диссертационной работы были представлены и
обсуждены на следующих конференциях: на II Международной выставке-
конференции «Дитя и мама» (Екатеринбург, 2010), областной конференции
родовспоможения (Екатеринбург, 2010), на VI, VII Международной выставке-
конференции «Дитя и мама» (Екатеринбург, 2014, 2015), международной
конференции «Перинатальная медицина: новые технологии и
междисциплинарные подходы» (Екатеринбург, 2016); на форумах и
конгрессах: ХII, ХV, ХVI, ХVII Всероссийских форумах «Мать и дитя»
(Москва, 2011, 2014, 2015, 2016), II Российском конгрессе с международным
участием «Пролиферативный синдром в биологии и медицине» (Москва, 2016),
Всероссийском научно-практическом форуме «Материнство и детство - без
границ» (Екатеринбург, 2017), Х юбилейном регионарном научно-
образовательном форуме «Мать и дитя», (Геленджик, 2017).
Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии во всех
этапах диссертационного исследования. Основная идея, планирование научной
работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии и
общей концепции диссертационного исследования, цели и задач, проводились
совместно с научным консультантом д.м.н., профессором Ковалевым В.В.
Автором лично проведено обследование пациенток клинических групп;
получение и интерпритация результатов исследования; определены планы и
тактика ведения беременности, родов и участие в родоразрешении пациенток;
осуществлена разработка алгоритма оптимизации акушерской тактики при
высоком риске развития первичной слабости родовой деятельности.
Лабораторные исследования проводились совместно с лабораторией биохимии,
зав. лабораторией к.б.н. Беляева С.В.; электронно-микроскопические
исследования – совместно с лабораторией электронной микроскопии, зав.
лабораторией к.м.н. Тулакина Л.Г.; при участии к.м.н. Пичуговой С.В., врача
лаборатории электронной микроскопии (МАУ «Клинико-диагностический
центр», главный врач - заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор Бейкин
Я.Б.). Молекулярно-генетические исследования проводились совместно с
лабораторией генетики, с.н.с. отделения биохимических методов исследования, к.м.н. Третьякова Т.Б., цитохимические исследования осуществлялись с лабораторией биохимических методов исследования, зав. отделением с.н.с. к.б.н. Пестряева Л.А. (ФГБУ «Уральский НИИ ОММ» Минздрава России, директор -д.м.н., профессор Башмакова Н.В.). Экспериментальное исследование проводилось при участии д.б.н., Проценко Ю.Л., ведущего научного сотрудника лаборатории биомеханики мышц (Институт иммунологии и физиологии УрО РАН, директор – академик РАН, д.м.н., профессор Черешнев В.А.), д.м.н., профессора Цывьяна П.Б., заведующего кафедрой нормальной физиологии (ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, ректор – д.м.н., профессор Ковтун О.П.). Статистическая обработка первичных данных, интерпретация и анализ полученных результатов, написание и оформление рукописи диссертации осуществлялись соискателем лично. Представление результатов работы в научных публикациях и в виде докладов на конференциях осуществлялись соискателем лично и в соавторстве.
Положения, выносимые на защиту
-
Факторами высокого риска развития первичной слабости родовой деятельности у первородящих женщин с неосложненным течением беременности активного репродуктивного возраста являются наличие одного медицинского (хирургического) аборта в анамнезе, преждевременного излития околоплодных вод, отсутствие биологической готовности родовых путей.
-
Механо-физиологические свойства изолированных полосок миометрия, индуцированных окситоцином, при первичной слабости родовой деятельности характеризуются наименьшей контрактильной активностью по сравнению с сократительной активностью миометрия при координированной родовой деятельности и вне родов.
3. У первородящих женщин с осложненным первичной слабостью
родовой деятельности течением своевременных родов имеется дисфункция
показателей энергетического обмена, ассоциированного с молекулярно-
генетическими особенностями.
4. Преиндукция родов с применением антигестагена в сроке 40-41 неделя
гестации у первородящих с физиологическим течением беременности является
методом снижения риска развития первичной слабости родовой деятельности
при своевременных родах.
5. Персонифицированное прогнозирование первичной слабости
родовой деятельности в антенатальном периоде и выделение ее степеней
тяжести обеспечивает оптимизацию организации акушерской помощи и
обоснование принятия тактических решений ведения беременности накануне
родов, выбора метода родоразрешения при своевременных родах, улучшая
исходы для матерей и новорожденных детей.
Научная новизна исследования
Установлено, что клиническими факторами риска формирования
первичной слабости родовой деятельности у молодых первородящих женщин
являются наличие медицинского хирургического аборта в анамнезе,
преждевременное излитие околоплодных вод, отсутствие биологической
готовности к родам. Показано, что в 80,0% случаев наличие одного
хирургического аборта в анамнезе, в 81,25% случаев сочетание
преждевременного излития околоплодных вод и наличие «незрелой» и
«недостаточно зрелой» шейки матки у молодых первородящих женщин с
физиологическим течением беременности определяют осложненное течение
родов первичной слабостью родовой деятельности. Установлено, что
диагностическими критериями первичной слабости родовой деятельности в
латентную фазу первого периода своевременных родов являются
продолжительность схватки, скорость открытия шейки матки, интегральный показатель – маточная активность.
Впервые применен дифференцированный подход к анализу ведущих показателей состояния женщин накануне родов, особенностей клинического течения родов, перинатальных исходов у первородящих пациенток с вагинальными родами, а также абдоминальным оперативным родоразрешением при отсутствии эффекта от проводимой терапии, у которых своевременные роды осложнились первичной слабостью родовой деятельности. Показано, что в
68,07% своевременных родов, осложненных первичной слабостью родовой
деятельности, родоразрешение проводится путем операции кесарево сечение,
основными показаниями к которой являются непосредственно первичная
слабость родовой деятельности и отсутствие эффекта от терапии у 43,21%
женщин, а также ее сочетание с острой гипоксией плода – у 56,79% рожениц.
Впервые выявлено, что причиной острых нарушений маточно-плацентарной и
плодово-плацентарной гемодинамики являются наличие отслойки
синцитиотрофобласта вследствие прогрессирования первичной слабости
родовой деятельности и родостимуляции окситоцином. Основными
осложнениями раннего неонатального периода при первичной слабости родовой деятельности являются миотонический синдром у 41,18%, анемия легкой степени у 42,02%, неонатальная желтуха у 36,16%, асфиксия новорожденного у 21,01%, нарушение церебрального статуса у 13,45%, детей. Выявлено, что неврологическая патология у младенцев встречается практически с одинаковой частотой при вагинальном (52,38%) и абдоминальном (47,62%) родоразрешении при осложненном течении родов первичной слабостью родовой деятельности; церебральная ишемия средней степени тяжести в 6,39 раз чаще диагностируется у детей при родоразрешении через естественные родовые пути.
На основании результатов комплексного исследования ферментов
клеточного энергообмена, полиморфизмов генов энергообмена,
ультраморфологических исследований миометрия и плаценты впервые научно
обоснована концепция развития первичной слабости родовой деятельности с
позиции дисфункции энергетического обмена. Выявлено, что при реализации
родов с первичной слабостью родовой деятельности накануне родов происходит
активация митохондриальных дегидрогеназ и снижение общего белка.
Установлены морфологические ультраструктурные особенности миометрия и
плаценты при первичной слабости родовой деятельности. Впервые исследованы
полиморфизмы генов энергообмена и определены молекулярно-генетические
предикторы формирования первичной слабости родовой деятельности у
соматически благополучных молодых первородящих женщин с
физиологическим течением беременности. Установлена взаимосвязь
полиморфизма генов энергетического обмена PPARD -87 C>T (T294S) (генотип CT+TT), PPARGC 1B 607 G>C (A203P) (генотип CC), AMPD 34 G>A (Q12X) (генотип GG) и развития осложненного течения своевременных родов первичной слабостью родовой деятельности. Впервые продемонстрировано, что носительство гомозиготного генотипа AA гена AMPD 34 G>A (Q12X) уменьшает риск развития первичной слабости родовой деятельности.
На основании результатов экспериментального исследования показаны
механо-физиологические особенности сократительной способности
изолированных полосок миометрия in vitro при первичной слабости родовой
деятельности, координированной родовой деятельности, вне родов.
Установлено, что in vitro миометрий от первородящих женщин при
своевременных родах, осложненных первичной слабостью родовой
деятельности, обладает наименьшей сократимостью и чувствительностью к растяжению по сравнению с фрагментом миометрия при координированной родовой деятельности и вне родов. Впервые при изучении биомеханических
свойств изолированных полосок миометрия показано, что антигестаген обладает слабым индуцирующим свойством.
Определены значимость степени биологической готовности организма к родам в профилактике развития первичной слабости родовой деятельности, теоретические предпосылки и научное обоснование проведения преиндукции родов у первородящих женщин с физиологическим течением беременности в сроке 40-41 неделя для снижения риска развития первичной слабости родовой деятельности. Установлено, что при отсутствии биологической готовности родовых путей в 40-41 неделю беременности применение преиндукции родов антигестагеном снижает вероятность формирования первичной слабости родовой деятельности и связанную с ней частоту абдоминального родоразрешения в 1,6 раз.
Обоснован патогенетический подход к прогнозированию первичной
слабости родовой деятельности в антенатальном периоде. Разработаны новые
эффективные способы персонифицированного прогнозирования первичной
слабости родовой деятельности. Впервые предложена оригинальная
классификация первичной слабости родовой деятельности с выделением умеренной и тяжелой степени на основе прогноза ее развития накануне родов и параметров особенностей течения своевременных родов для определения акушерской тактики и улучшения исхода родов.
Впервые предложен двухэтапный алгоритм организации медицинской помощи (амбулаторный в условиях женской консультации и стационарный в условиях родовспомогательного учреждения) для улучшения исхода родов при высокой степени прогноза первичной слабости родовой деятельности у первородящих женщин активного репродуктивного возраста.
Теоретическая и практическая значимость работы
Расширены представления о патогенезе первичной слабости родовой
деятельности. Установлено, что первичная слабость родовой деятельности при
первых своевременных родах ассоциирована с дисфункцией энергетического
обмена как фенотипического проявления молекулярно-генетических
особенностей индивида.
Проведен научный эксперимент по изучению механо-физиологических свойств изолированных полосок миометрия при доношенной беременности, на основании результатов которого расширены представления о причинах отсутствия эффекта от использования утеротонических препаратов для стимуляции родовой деятельности при нарушениях сократительной активности матки в родах.
Предложена клиническая классификация первичной слабости родовой деятельности по степени тяжести с выделением умеренной и тяжелой степеней.
Разработаны способы персонифицированного прогнозирования первичной слабости родовой деятельности и ее степени тяжести в антенатальном периоде [24, 30].
Разработана медицинская технология в соавторстве для врачей акушеров-гинекологов «Подготовка шейки матки к программированным родам» (серии АА №0000731, АБ №0004963; разрешение на применение новой медицинской технологии ФС №2010/334 от 15 сентября 2010 г.).
Показана значимость степени зрелости шейки матки у молодых первородящих женщин с физиологическим течением беременности в 40-41 неделю в генезе развития первичной слабости родовой деятельности и целесообразность преиндукции родов антигестагеном при наличии «незрелой» и «недостаточно зрелой» шейки матки с позиции профилактики первичной слабости родовой деятельности.
Предложен двухэтапный алгоритм обследования и ведения доношенной беременности на амбулаторном этапе и своевременных родов в акушерском стационаре, который предоставляет возможность систематизировать группы высокого риска по развитию первичной слабости родовой деятельности, обосновать и оптимизировать дифференцированный подход к выбору тактических решений, а в целом, способствует улучшению исхода своевременных родов.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику родильного дома МАУ ГКБ№14, перинатальных отделов ООО МФЦ «Гармония», многопрофильной клиники ООО «Наш МЦ «Парацельс»; консультативно-диагностического отделения и отделения патологии беременных №1 ФГБУ «Уральский НИИ Охраны материнства и младенчества» Минздрава России; Областного Перинатального Центра ГБУЗ СО ОДГБ№1, г. Екатеринбург; используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ПП и педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России и ФГБОУ «Уральский НИИ Охраны материнства и младенчества» Минздрава России, г. Екатеринбург.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 30 научных работ, общим объемом
11,97 печатных листов, в том числе 19 в научных журналах и изданиях, которые
включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий
для опубликования основных научных результатов диссертаций,
рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства
образования и науки РФ. Соискателем опубликовано 6 работ в материалах всероссийских и международных конференций и конгрессов. Соискателем получено 2 патента на изобретения РФ. Опубликованы одна медицинская технология для врачей акушеров-гинекологов, 2 учебно-методических пособия для врачей.
Структура и объем диссертации
Физиологические основы регуляции сократительной активности матки
Исследование механизмов, регулирующих сократительную функцию миометрия в норме и их нарушений при патологии, представляет одну из самых актуальных проблем физиологии и патофизиологии миометрия, современного практического акушерства в связи с тем, что предупреждение патологических родов в значительной степени снижает перинатальную заболеваемость и смертность.
В последние годы наблюдается значительный прогресс в понимании физиологических механизмов регуляции сократительной активности матки как на клеточном, так и на молекулярном уровне [302, 311, 312, 313, 314, 317, 319, 325, 327, 337, 338, 345, 353, 357, 364]. Безусловно, изучение формирования нарушений сократительной деятельности матки невозможно без детальных знаний о физиологии регуляции ее сократительной активности. Как указывал Персианинов Л.С. родовой акт – сложный физиологический многозвеньевой процесс, который возникает и завершается в результате взаимодействия многих систем организма [122, 123]. Конечное эффекторное звено в цепи сложнейшей регуляторной системы и основу мышечной ткани миометрия представляет высокоспециализированная гладкомышечная клетка (ГМК) [153, 155, 156].
Как показали экспериментальные исследования высокая специализация ГМК миометрия, связанная со сложной конструкцией ее миофибриллярного аппарата, имеет четкую морфофункциональную задачу обеспечения необходимого тягового усилия в момент ее сокращения для реализации родов [30, 153, 155, 156]. Результаты научных морфологических исследований, включая электронную микроскопию миометрия человека в различные сроки беременности, показали отсутствие признаков пролиферации, регенерации и дедифференцировки ГМК миометрия. Так же было установлено, что практически все внутриклеточное пространство миоцитов, за исключением ядра и небольшой перинуклеарной зоны, занято мощными, продольно ориентированными миофибриллами, образующие сократительный аппарат гладкомышечной клетки [84, 125, 156, 192]. Согласно сложившимся представлениям с увеличением срока беременности в ГМК отмечается также активация ядерных структур, увеличение объема митохондрий, что сопровождается ростом активной поверхности крист, наличие многочисленных расширенных каналов эндоплазматического ретикулума, появление структурных компонентов комплекса Гольджи, представленные многочисленными диктиосомами. Таким образом, проведенные исследования показали, что все внутриклеточные события с ростом срока гестации направлены на усиление сократительного аппарата матки и энергетического обеспечения ГМК. Конечный этап дифференцировки миоцитов миометрия включает образование структурно - функциональной единицы – гладкомышечного пучка. В последующем было установлено, что пространство между как между отдельными ГМК внутри пучка и за его пределами выполнено соединительной тканью, которая состоит из коллагеновых, эластических волокон и электронно-прозрачного основного аморфного вещества и образует каркас для пучков и слоев миометрия, создавая единую систему [5, 30, 125, 141, 156]. Проведенные экспериментальные исследования не обнаружили ни одного признака холинергической системы и двигательных нервных окончаний. Полагают, что матка – это орган, ГМК которого могут спонтанно сокращаться без непосредственного контакта с нервной или эндокринной системами организма матери, что отражает существенную ее органную автономность [153, 155, 156].
Анализ имеющихся в настоящее время в мировой науке результатов исследований свидетельствуют о том, что основными механизмами регуляции сократительной деятельности матки (СДМ) включают системы ее поддержания состояния покоя миометрия в ходе беременности (ингибирование СДМ), инициации сокращений миометрия (активация СДМ) и модуляции СДМ [10, 91, 143, 144, 193, 195].
Механизмы поддержания состояния покоя миометрия в ходе беременности. Известно, что -адренорецепторный механизм играет значительную роль в регуляции сократительной деятельности матки. В.И. Циркин, С.А. Дворянский убедительно продемонстрировали, что -адренергический механизм ( адренорецепторный ингибирующий механизм, -АРИМ) является одним из ведущих процессов, обеспечивающих торможение сократительной активности матки во время беременности, реализация которого способствует вынашиванию плода. С уть -АРИМ в р ег уля ции СДМ заключа ет ся в т ом, чт о п од влия нием катехоламинов, главным образом адреналина, надпочечникового и медиаторного происхождения, эндогенного -адреномиметика активируются адренорецепторы миоцитов и ингибируется сократительная активность миометрия. По данным рядя авторов, именно -адренергический механизм обеспечивает регуляцию сократительной деятельности матки, а нарушения баланса этого механизма могут быть причиной акушерских осложнений [91, 203].
Компонентами -АРИМ являются -адренорецепторы; агонисты адренорецепторов, включая адреналин, норадреналин, дофамин, прогестерон, тиреоидные гормоны, а также группа факторов, контролирующих синтез -адренорецепторов. Обнаружены гуморальные факторы адренергического механизма – эндогенный сенсебилизатор -адренорецепторов (ЭСБАР) и эндогенный блокатор -адренорецепторов (ЭББАР). Вероятно, именно прогестерон, вызывающий снижение уровня медиатора в адренергических нервах, является основным фактором, ответственным за функциональный покой миометрия. Полагают, что прогестерон подавляет активность ферментов синтеза катехоламинов – тирозингидроксилазы и дофадекарбоксилазы. Уровень адренорецепторов также регулируется прогестероном, который не только снижает их число и активность, но и изменяет активность 1-адренорецепторов. Кроме того было установлено, что прогестерон и -миметики изменяют активность адренорецепторов, подавляя -адренорецепторы и стимулируя -адренорецепторы, которые регулируют нейрональный выход и поглощение медиатора, способствуя снижению содержания норадреналина в нервном окончании [193, 195]. Накануне родов происходит активация простагландинов и окситоцина, приводящее к снижению активности и концентрации -адренорецепторов в миометрии, что способствует уменьшению силы ингибирующего механизма и создает условия для индукции родов [91, 108, 143, 300, 356].
Поскольку прямой метод оценки -адренореактивности миометрия при беременности и в родах весьма сложен, для этой цели было предложено использовать определение -адренореактивности жидких сред, в частности эритроцитов, основанное на определении скорости оседания эритроцитов (СОЭ) в присутствии адренергических препаратов. Исследования показали, что показатель СОЭ коррелирует с изменениями -адренореактивности миометрия, следовательно, эритроциты могут служить маркером -адренореактивности миометрия, что может быть использовано в клинической практике для диагностики акушерской патологии [10, 108, 177].
Электрофизиологические и морфологические исследования показали, что в период беременности клетки матки обладают меньшим количеством межклеточных контактов (нексусов), что затрудняет передачу между клетками электрического возбуждения и возникновение скоординированных сокращений. Это явление возможно только при наличии в крови беременной достаточно высокого уровня прогестерона. Имеется и другая точка зрения, которая отрицает наличие межклеточных контактов в миометрии [155, 156].
Более того, состояние сократительного покоя матки, возможно, является результатом экспрессии целого набора генов [303, 357] в клетках миометрия, обеспечивающих синтез веществ, тормозящих сокращение [142, 161, 291]. Так, под влиянием прогестерона на мембране клеток миометрия тормозится синтез рецепторов к окситоцину [5, 33, 75, 96, 168, 213, 244, 281, 332, 349, 354] и, наоборот, стимулируется работа циклооксигеназы-2, фермента, который превращает арахидоновую кислоту в простагландины [78, 141, 198, 206].
Для состояния покоя необходим низкий уровень электрической активности клеток матки [277, 298, 333, 335, 344]. Действительно, в ходе беременности в миометрии зарегистрированы только медленные волны деполяризации, не достигающие уровня критической деполяризации и не способные вызвать развитие потенциалов действия гладкомышечных клеток (ГМК) [195, 209, 298]. Таким образом, к настоящему времени выявлено несколько клеточных механизмов, регулирующих механическую активность миометрия не только в краткосрочном периоде, но и в процессе всей беременности. Однако эти факты требуют дополнительной экспериментальной верификации и научного анализа.
В отличие от миокарда, в миометрии до сих пор не идентифицированы натриевые каналы, активация которых играла бы ведущую роль в возникновении токов, вызывающих спонтанную деполяризацию. Однако показано, что деполяризация клеток матки ведет к открытию потенциал-чувствительных Са2+ каналов L-типа [212, 241, 310]. Это было подтверждено ингибированием кальциевого тока специфическим ингибитором каналов L-типа – нифедипином [5, 11].
Несмотря на многолетнюю дискуссию, вопрос о существовании морфологически или функционально определенной группы клеток миометрия, которые могли бы играть роль пейсмейкера матки, остается открытым. В матке не обнаружены клетки, обладающие специфическими морфологическими характеристиками, свойственными, например, клеткам водителя ритма или проводящей системы сердца [153].
Клиническая характеристика течения беременности и своевременных родов у первородящих женщин
Первая исследуемая группа включала 287 беременных, которая по факту особенностей характера родовой деятельности разделилась на 2 группы: IA (n=119) – своевременные роды, осложненные первичной СРД и IB (n=168) – своевременные роды с координированной родовой деятельностью (КРД). Во время проведения анализа клинического течения своевременных родов у первородящих женщин мы обратили внимание на двоякий исход своевременных родов, осложненных первичной СРД, у пациенток основной группы исследования: у 38 (31,93%) своевременные роды произошли через естественные родовые пути при достижении эффекта от проводимой терапии окситоцином первичной СРД, а у 81 (68,07%) - роды закончились абдоминальным оперативным родоразрешением при отсутствии эффекта терапии первичной СРД.
В связи с этим, анализируя полученные результаты исследования, пришли к заключению о необходимости детального раздельного изучения клинико-анамнестических особенностей течения своевременных родов пациенток, у которых несмотря на первичную СРД реализовались вагинальные роды, и те, у которых своевременные роды закончились операцией кесарево сечение по поводу первичной СРД при отсутствии эффекта от проводимой терапии осложненного течения своевременных родов. Для реализации идей в подгруппе IA было выделено две группы: 1 группа - родильницы со СРД и вагинальными родами (38 пациенток); 2 группа - родильницы со СРД и как исход родов – абдоминальное оперативное родоразрешение (81 пациентка). Для определения вклада клинико-анамнестических данных в развитие первичной СРД было проведено изучение анамнеза, клинических характеристик течения настоящей беременности и своевременных родов исследуемых пациенток, а также перинатальные исходы и выявлены следующие особенности.
Средний возраст пациенток исследуемых групп относился к активному репродуктивному периоду, существенно не различался и составил 25,54±0,34 и 24,48±0,27 в IA и IB подгруппах соответственно. При анализе возрастных категорий выявлено, что осложненное течение своевременных родов в 1,6 раз чаще встречалось в возрастной категории пациенток 29-33 лет. Родоразрешение путем операции кесарево сечение по поводу первичной СРД наиболее часто встречалось в возрастной категории 24-28 лет, второе ранговое место занимала возрастная категория 18-23 года (Таблица 11).
Считали важным проанализировать социальный статус женщин исследуемых групп. Необходимо отметить, что во всех подгруппах ни одна женщина не выполняла тяжелый физический труд, отсутствовали контакты с профессиональными вредностями. На использование компьютера во время беременности указывала каждая женщина, включая домохозяек. Большинство женщин основной и группы сравнения – 86 (72,27%) и 117 (69,64%) соответственно - были работающими (технологи, кассиры, врачи, медицинские сестры, учителя, банковские работники и прочее), по данному показателю достоверных отличий не выявлено. Второе ранговое место занимали домохозяйки, межгрупповая достоверная статистическая значимость по этому показателю также не выявлена. Студентки достоверно чаще встречались в группе сравнения IB (p=0,004), а также в IA 1 группе основной группы родильниц, вагинальными родами (p=0,001) (Таблица 12). Таким образом, наиболее часто первичная СРД развивалась у работающих женщин в возрастной категории 24-28 лет, однако достоверных отличий получено не было.
Обсуждая особенности акушерского анамнеза, необходимо отметить, что все женщины были первородящими. Повторнобеременные женщины основной группы с осложненным течением родов первичной СРД встречались в 1,84 раза чаще по сравнению с основной группой. Из всей I клинической группы пациенток нашего исследования каждая четвертая прервала свою первую беременность одним артифициальным абортом. При анализе распределения пациенток по исходу родов было выяснено, что в основной группе женщин с одним медицинским хирургическим абортом в анамнезе встречалось в 1,4 раза чаще по отношению к группе сравнения, роды у которых протекали с координированной родовой деятельностью. Более того, как факт исхода родов у женщин IA 2 группы при наличии даже одного хирургического аборта в 1,25 раз чаще встречалось оперативное абдоминальное родоразрешение в виду отсутствия эффекта от проводимой терапии первичной СРД (p=0,05). По остальным показателям различия между группами не были существенными (Таблица 13). В своих исследованиях Подтетенев и соавт. [125] обнаружили взаимосвязь повышения индекса массы тела (ИМТ) с развитием СРД.
Среди обследованных нами пациенток повышение ИМТ в предконцептуальном периоде выявлено не было, дефицит массы тела в IB группе сравнения имели 3 (1,79%) женщины, данные показатели не явились статистически значимыми (p0,05).
Также нами был исключен риск формирования функционально узкого таза на основании пельвиметрии и антенатальной фетометрии как одной из причин формирования аномальной родовой деятельности. По данным наружного осмотра предполагаемая масса плода составила 3600 (3400-3800) и 3500 (3400-3700) в основной и группе сравнения соответственно (p=0,052). По результатам ультразвуковой фетометрии в основной и группе сравнения бипариетальный размер головки составил 94 (92-96) и 94 (91-95)мм (p0,05); окружность живота плода составила 346 (332-354,5) и 340 (327,5-347)мм (p=0,008); предполагаемая масса плода составила 3500 (3250-3755) и 3450 (3250-3618)г (p0,05) соответственно.
Изучение анамнестических данных также основывалось на анализе особенностей менструальной функции (срок наступления менархе, начало половой жизни, характеристика менструального цикла), перенесенных гинекологических заболеваний и соматического здоровья до наступления беременности.
По данным ряда авторов [ 13, 77], показатели становления менструальной функции могут иметь решающую роль в развитии либо координированной, либо слабой родовой деятельности. В результате проведенного анализа выявлено, что полученные нами результаты по продолжительности менструального цикла, продолжительности менструальных кровотечений соответствовали среднестатистическим значениям, становление менархе и начало половой жизни было практически одинаковым, достоверных отличий между основной и группой сравнения выявлено не было.
Характеристика менструальной функции пациенток исследуемых групп представлена в таблице 15.
При анализе гинекологических заболеваний исследуемых групп женщин по частоте встречаемости приоритет принадлежал эрозии шейки матки 25 (21%) и 44 (26,2%) в основной и группе сравнения соответственно.
Следующую ранговую позицию занимал хронический сальпингит - 6 (5,0%) и 12 (7,1%) в основной и группе сравнения соответственно. Также достоверных межгрупповых различий по данным признакам выявлено не было. В основной группе и группе сравнения по одной пациентки указывали на наличие бесплодия неясного генеза в течение двух лет, однако данный диагноз не был верифицированным.
Структура гинекологических заболеваний обследованного контингента женщин представлена в таблице 16.
Характеристика ультраструктурных морфологических особенностей рожающего миометрия и плаценты при первичной слабости родовой деятельности
Недостаточная изученность патогенетических механизмов формирования первичной СРД чрезвычайно затрудняет возможность целенаправленного прогнозирования, а, следовательно, и профилактики данного осложнения своевременных родов. В связи с этим углубленное изучение морфологии и выявление ультраморфологических детерминант миометрия и плаценты при осложненном течении родового акта СРД являются актуальными и имеют фундаментальное значение в исследовании этиологии и патогенеза АРД, причин формирования тяжелой перинатальной патологии.
Морфологическое состояние ультраструктуры биоптатов миометрия и плаценты, полученных в ходе выполнения операции кесарево сечение, определяли с помощью электронно-микроскопического исследования при слабой и координированной родовой деятельности. В исследование было включено 6 образцов пар миометрий-плацента пациенток, роды у которых реализовались с первичной СРД, и 5 образцов пар миометрий-плацента родильниц, роды у которых протекали с эффективной КРД. В результате исследования получено 200 электронно-микроскопических снимка, в произвольно выбранных ячейках обзорных снимков при увеличении 2200 проанализировано морфологическое состояние 565 миоцитов, при этом при СРД оценено состояние 308 гладкомышечных клеток, при КРД – 257, детализация структур миоцитов проведена при увеличениях 7100-22000. Оценка синцитиотрофобласта проводилась на обзорных снимках 3-х перинуклеарных зон приблизительно одинаковых размеров и структуры синцитиотрофобласта при увеличении 3500, с детализацией структур органелл при увеличениях 7100 – 22000.
Морфологические особенности миометрия при слабости родовой деятельности.
В процессе проведения электронно-микроскопического исследования образцов миометрия мы постарались выявить особенности его строения и критерии наличия митохондриальной патологии, которые дают основание говорить об их значимости при первичной слабости родовой деятельности.
Как известно, основной морфофункциональной единицей миометрия является гладкомышечный пучок, основную структурную единицу которого составляет высокоспециализированная гладкомышечная клетка. На обзорных снимках в произвольно выбранных двух ячейках из всех визуализированных 308 миоцитов при СРД в состоянии деструкции находились 44 (14,29%). Признаками деструкции ГМК миометрия являлись осмиофилия и вакуолизация цитоплазмы, формирование очагов деструкции в цитоплазме, пикноз ядра, просветление перинуклеарной зоны, разрыхление цитоплазматической и ядерной мембран, резкое набухание митохондрий, деструкция крист, опустошение митохондриального матрикса. Встречались единичные миоциты с гидропической дистрофией вплоть до фибриноидного некроза, а также ГМК с выраженным отеком (Рисунок 41).
В составе гладкомышечного пучка миоциты располагались параллельно, при этом пучки миоцитов разделяла соединительная ткань. Контуры ГМК, как правило, носили складчатый характер, что свидетельствует о вероятности сокращения и развития спазма клетки миометрия, полученного в период родовой деятельности (Рисунок 42). Цитоплазма клетки носила гомогенный характер (Рисунок 43).
У некоторых ГМК, отчетливо просматривались отростки цитоплазмы, осуществляющие контакты с другими ГМК пучка, где толщина соединительнотканных пучков не превышала толщину миометрия (Рисунки 44, 45). Ядро ГМК визуализировалось вытянутой формы, но с глубокими складками и располагалось в центральной части клетки, при этом хроматин ядер прослеживался гомогенного вида. Перинуклеарно прослеживались скопления осмофильных зерен, гранул гликогена и липидные капли, которые помимо митохондрий выполняют функцию энергетического субстрата клетки.
Результат оценки соотношения гладкомышечного и соединительнотканного компонентов показал, что в миометрии пациенток, роды у которых осложнились первичной СРД, визуализировалось неупорядоченное расположение гладкомышечных клеток, неравномерная толщина соединительнотканных прослоек с формированием довольно крупных полей («++»), либо отдельные поля соединительной ткани превышали размеры гладкомышечных пучков («+++»), препятствовавшие межклеточному контакту миоцитов. При оценке степени разрыхления соединительной ткани, было выявлено, что наиболее часто отмечалось разволокнение соединительной ткани с визуализацией нечеткой структуры волокон, образование участков просветления между волокнами, свидетельствовавшего о наличии локального и обширного отека ткани («++», «+++»), (Рисунки 46, 47).
При детализации структуры миоцитов оценивалась степень разрыхления ядерной мембраны, сохранность ее двухконтурности, степень разрыхления хроматина, деструкция крист митохондрий, расположение митохондрий относительно ядра (в перинуклеарной зоне или на периферии клетки), состояние митохондрий при различных локализациях в цитоплазме. При увеличении видно, что ядерная мембрана ГМК просматривалась нечеткой, разрыхленной, двухконтурность ее не просматривалась (Рисунок 48). У пациенток, своевременные роды у которых реализовались со СРД, в миометрии обнаружены патологические изменения органелл: митохондрии располагались вокруг ядра, преимущественно в состоянии выраженной деструкции (резкое набухание митохондрий, отсутствие визуализиции крист, опустошение митохондриального матрикса с последующим пикнозом и деструкцией органелл), прослеживалось уменьшение числа митохондрий (Рисунки 49, 50, 51).
В клетках мышечной ткани, в зависимости от интенсивности их работы, содержится от нескольких сотен до нескольких тысяч митохондрий, в том числе и в гладкой мышце. Принято считать, что 40% тепловой энергии используется для производства АТФ, а оставшиеся 60% тепловой энергии вызывают внутриклеточную гипертермию с повышением давления в области матрикса и выдавливанием гиалоплазмы из межмембранного пространства митохондрий, что обеспечивает все внутриклеточные перемещения. Излишние для собственного существования мышечной клетки АТФ и энергетические потоки и используются клеткой для производства внешней работы, в том числе и ГМК [44, 60, 66, 186]. Известно, что уменьшение числа митохондрий типично для так называемых регрессивных процессов – старения клеток, их гипоксии и апоптоза. Более того, исследования отечественных и зарубежных авторов показали наличие тесной корреляционной связи между структурой митохондрий и их энергетическим статусом, что, очевидно, отражает уровень функциональной активности клетки, поскольку обеспечивается реакцией окислительного фосфорилирования, являющейся непосредственным источником внутриклеточной энергии [69, 84, 90, 160, 169].
При ультраморфологическом исследовании в каждом препарате в трех миоцитах в каждой из двух самопроизвольно выбранных ячейках при СРД было визуализировано всего 441 митохондрия, из них в перинуклеарной зоне располагалось 167 (37,87%), диффузно – 274 (62,13%), как правило, с организацией кластеров атипичных клеточных ультраструктур. Типичная структура митохондрий наблюдалась у 121 (27,44%), в перинуклеарной зоне – у 45 (26,95%); частичные структурные дефекты выявлены из общего количества визуализированных митохондрий у 187 (42,4%), перинуклеарно – у 94 (56,29%); в состоянии деструкции находилось всего 133 (30,16%), перинуклеарно – 28 (16,77%) митохондрий. При этом индекс частичной деструкции И1 всех визуализированных митохондрий составил 0,42; индекс деструкции И2 – 0,30; индекс частичной деструкции митохондрий, расположенных перинуклеарно, И3 – 0,56; индекс деструкции - И4 - составил 0,17.
Особенности ультраструктуры сосудистой системы миометрия также представляли особый интерес. Сосуды были представлены венулами с дилатированными просветами, капилларами и синусоидами в большом количестве, вокруг сосудов нередко визуализировались диапедезные кровоизлияния. В препаратах миометрия визуализировался неоднородный эндотелий сосудов матки. В ряде случаев у эндотелиоцитов визуализировалась цитоплазма гомогенного вида, однако нередко диагностировались признаки деструкции клеток различной степени выраженности: в цитоплазме выявлялись вакуоли и очаги локальной деструкции цитоплазмы, разряжение хроматина, разрыхление ядерной мембраны, нарушение целостности и разрыхление цитоплазматической мембраны (Рисунок 52). На поперечных срезах миометрия в ряде случаев выявлена разной степени выраженности частичная отслойка эндотелия (Рисунок 53).
Оптимизация организации акушерской помощи и персонифицированный алгоритм принятия тактических решений при высоком риске первичной слабости родовой деятельности
Полученные результаты нашего исследования позволили сформулировать алгоритм оказания акушерской помощи для улучшения исхода родов у молодых первородящих женщин. Оптимизация организации оказания акушерской помощи по профилактике развития первичной СРД при своевременных родах у первородящих соматически благополучных женщин и снижению репродуктивных потерь заключается в двух основных этапах: I этап – амбулаторный период - в условиях женской консультации; II этап – госпитальный период - в условиях родовспомогательного учреждения. На наш взгляд, целесообразность двухэтапного подхода оказания акушерской помощи выражается, во-первых, в глубокой экономической составляющей - отсутствие необоснованной госпитализации беременной в круглосуточный стационар; во-вторых, в возможности своевременного выбора персонифицированного подхода для принятия тактических акушерских решений с целью благополучного исхода своевременных родов и высокой удовлетворенности семьи, профилактики материнского травматизма и перинатальных потерь, сохранения репродуктивного здоровья и потенциала населения.
1. I этап оказания акушерской помощи (амбулаторный период). А) Этап обследования
В сроке беременности 39 недель и 4 дня – 40 недель проведение персонифицированного обследования, включающего молекулярно-генетическое исследование и генетическое консультирование, гемостазиологическое и биохимическое исследования, цитохимическое исследование с оценкой митохондриальных дегидрогеназ, оценку зрелости шейки матки. Б) Этап прогнозирования первичной СРД в антенатальном периоде
Проведение прогнозирования характера родовой деятельности для выделения группы риска беременных по осложненному течению срочных родов первичной СРД на основании результатов вычисления прогностического индекса PI1 (Способ прогнозирования первичной слабости родовой деятельности) и разработки программы ведения беременной.
При PI1 0 делают заключение о низком риске развития первичной СРД, прогноз благоприятный, при PI1 0 делают заключение о высоком риске развития первичной СРД, прогноз неблагоприятный.
При выявлении высокого риска осложненного течения родов первичной СРД необходимо проведение прогнозирования риска развития умеренной и тяжелой степеней данного осложнения родов (способ прогнозирования степени тяжести первичной слабости родовой деятельности с определением прогностического индекса PI2).
При PI2 0 - прогноз благоприятный (возможны вагинальные роды, низкий риск абдоминального оперативного родоразрешения по поводу первичной СРД, умеренная степень), при PI2 0 прогноз неблагоприятный (шансы вагинальных родов низкие, высокий риск оперативного абдоминального родоразрешения при первичной СРД, тяжелая степень).
1) При наличии высокого риска развития первичной СРД – госпитализация женщины в круглосуточный стационар для формирования персонифицированной программы завершения беременности и ведения родов в условиях акушерского стационара, госпитализация в сроке 40-41 неделя беременности.
2) При низком риске развития первичной СРД и отсутствии биологической готовности организма к родам – госпитализация беременной в круглосуточный стационар в сроке 40-41 неделя беременности для проведения профилактических медицинских мероприятий, а именно преиндукции родов, для профилактики первичной СРД.
3) При низком риске осложненного течения родов первичной СРД и наличии «зрелой» шейки матки проводится ожидание развития спонтанной родовой деятельности до 41 недели беременности при удовлетворительном состоянии плода и наблюдение пациентки в амбулаторных условиях (согласно Приказу №572-н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (2012).
2. II этап оказания акушерской помощи (госпитальный период).
Отделение дородовой госпитализации
А) Этап обследования
Клинико-лабораторное обследование в объеме согласно приказу №572н, проведение динамических функциональных методов исследования для уточнения состояния ФПК, оценка биологической готовности к родам по степени зрелости шейки матки.
Б) Формирование персонифицированного программы ведения своевременных родов на основании результатов обследования и прогноза.
1) При прогнозе первичной СРД умеренной степени тяжести: проведение преиндукции родов при отсутствии биологической готовности родовых путей при удовлетворительном состоянии ФПК. При отсутствии эффекта от преиндукции родов, отсутствии спонтанной родовой деятельности, наметившемся перенашивании – родоразрешение путем операции кесарево сечение в плановом порядке. При наличии биологической готовности к родам и удовлетворительном состоянии ФПК – выжидательная тактика по развитию спонтанной родовой деятельности до 41 недели гестации; при гипоксии плода, наметившемся перенашивании – индукция родов; при наличии мекониальных околоплодных вод – родоразрешение путем операции кесарево сечение.
2) При прогнозе первичной СРД тяжелой степени тяжести: динамический контроль за состоянием ФПК и выжидательная тактика по развитию спонтанной родовой деятельности до 41 недели гестации. Проведение преиндукции родов при удовлетворительном состоянии ФПК и отсутствии биологической готовности к родам. Индукция родов признается целесообразной при наличии «зрелой» шейки матки, отсутствии признаков гипоксии плода по функциональным методам исследования и при наличии светлых околоплодных вод по результатам амниоскопии. При отсутствии эффективности преиндукции родов, наметившемся перенашивании, признаках гипоксии плода – оперативное абдоминальное родоразрешение в плановом порядке. Операционно-родовой блок
При поступлении родильницы в операционно-родовой блок из отделения дородовой госпитализации – родоразрешение согласно сформулированному плану ведения родов с учетом результатов вычисления PI1 и PI2. При прогнозе первичной СРД – индивидуальное ведение родов для создания оптимальной гибкости плана родоразрешения и своевременного принятия тактических решений для проведения успешных родов. А) При прогнозе умеренной степени тяжести первичной СРД
1) Начало своевременных родов со схваток – ведение партограммы, определение скорости открытия шейки матки, расчет маточной активности, сохранение плодного пузыря (оптимально – своевременная амниотомия). При развитии первичной СРД с учетом результатов прогноза степени ее тяжести по классификации как умеренную (прогноз РI2 0; медленное, но прогрессирующее течение латентной и активной фаз I периода родов, эффективная родостимуляция с достижением параметров координированной родовой деятельности по показателям скорости раскрытия шейки матки (V) и маточной активности (МА) при удовлетворительном состоянии родильницы и ФПК; в латентную фазу родов темп раскрытия шейки матки 0,22 V 0,35 см/час; 70 МА 110 ЕД Монтевидео без родоусиления, 150 МА 180 ЕД Монтевидео на фоне родоусиления; в активную фазу родов темп раскрытия шейки матки V 1,2 см/час; МА 210 ЕД Монтевидео на фоне родоусиления), при отсутствии плодного пузыря и признаков гипоксии плода - родоусиление окситоцином через инфузомат с увеличением скорости введения через 30 минут от начала инфузии, не превышая максимальную скорость введения окситоцина (18-21 мЕД/мин), до достижения физиологического течения родов, оценка эффективности терапии – через 4 ч от начала родоусиления; исход - вагинальные роды.
2) Завершение беременности на фоне преждевременного излития околоплодных вод отягощает акушерскую ситуацию в плане развития первичной СРД. В родах - ведение партограммы, определение скорости открытия шейки матки, подсчет маточной активности. При развитии первичной СРД проведение родостимуляции в зависимости от степени зрелости родовых путей и характера родовой деятельности с контролем эффективности терапии через 4 часа от начала инфузии. При отсутствии эффективности родостимуляции необходимо своевременно оценить наличие тяжелой степени первичной СРД (спонтанное, или индуцированное, или неочевидное начало родовой деятельности; медленное, но прогрессирующее течение латентной и активной фаз I периода родов на фоне родостимуляции до максимальной скорости введения окситоцина 30 кап/мин (0,02 ЕД/мин) и достижении координированной родовой деятельности при удовлетворительном состоянии родильницы и ФПК; неэффективная родостимуляция: либо отсутствие эффекта при родостимуляции в течение 4 ч (неадекватные схватки, отсутствие динамики со стороны шейки матки), либо замедление или прекращение открытия шейки матки после 3 см, либо отсутствие или ослабление эффективной родовой деятельности на фоне родостимуляции при ее прекращении в течение 2 ч; в латентную фазу темп раскрытия шейки матки V 0,20 см/час; МА 70 ЕД Монтевидео без родоусиления, МА 150 ЕД Монтевидео на фоне родоусиления. В активную фазу родов темп раскрытия шейки матки V 1,2 см/час; МА 210 ЕД Монтевидео на фоне родоусиления) и пересмотреть своевременно план ведения родов в пользу операции кесарево сечение для улучшения исхода родов.