Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Влияние генетически детерминированных нарушений энергетического обмена на развитие синдрома задержки роста плода (обзор литературных данных) 11
1.1. Плацентарная недостаточность и синдром задержки роста плода .11
1.2. Современный взгляд на состояние липидного обмена при физиологической беременности и при синдроме задержки роста плода .27
1.3. Актуальное значение генов семейства ядерных стероидных рецепторов РРАR и AMPD как важнейших регуляторов энергетического обмена и их роль в развитии синдрома задержки роста плода 29
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Дизайн исследования 37
2.2. Клиническая характеристика анализируемых групп больных 39
2.3. Методы исследования 41
2.3.1. Биохимическое исследование крови 41
2.3.2. Молекулярно-генетические методы исследования 41
2.3.3. Исследование системы гемостаза 42
2.3.4. Исследование кислотно-основного состояния и газового гомеостаза артериализованной капиллярной крови беременных 43
2.3.5. Методы оценки состояния фетоплацентарного комплекса 43
2.3.6. Оценка состояния новорожденного 44
2.3.7. Обзорное гистологическое исследование 44
2.3.8. Методы статистической обработки данных 45
Глава 3. Этиопатогенетические механизмы формирования синдрома задержки роста плода на основе генетически детерминированных нарушений энергетического обмена у матери 47
3.1. Анализ течения беременности у пациенток основной и контрольной групп исследования 47
3.2. Сравнительная характеристика показателей красной крови, гемостаза и результатов инфекционного скрининга у беременных основной и контрольной групп исследования 48
3.3. Анализ кислотно-основного состояния и газового гомеостаза артериализованной капиллярной крови у пациенток основной группы 50
3.4. Особенности белкового, углеводного и липидного обменов у пациенток исследуемых групп 52
3.5. Анализ результатов молекулярно-генетического исследования полиморфизмов генов энергетического обмена у пациенток исследуемых групп 53
3.6. Результаты гистологического исследования срезов плацент и морфометрии 57
3.7. Анализ способов родоразрешения и перинатальных исходов у пациенток исследуемых групп 61
3.8. Правило прогноза риска формирования суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки роста плода на основе генетических особенностей энергетического обмена матери 66
Заключение 69
Выводы 74
Практические рекомендации 76
Список сокращений 77
Список литературы 79
- Плацентарная недостаточность и синдром задержки роста плода
- Актуальное значение генов семейства ядерных стероидных рецепторов РРАR и AMPD как важнейших регуляторов энергетического обмена и их роль в развитии синдрома задержки роста плода
- Анализ результатов молекулярно-генетического исследования полиморфизмов генов энергетического обмена у пациенток исследуемых групп
- Правило прогноза риска формирования суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки роста плода на основе генетических особенностей энергетического обмена матери
Плацентарная недостаточность и синдром задержки роста плода
Плацентарная недостаточность (ПН) является важной клинической проблемой, как фактор повышенной перинатальной заболеваемости и смертности. Перинатальная смертность у женщин, перенесших ПН, составляет среди доношенных новорожденных 10,3%, среди недоношенных – 49% [7, 8, 9, 44, 45, 50, 71].
Виды плацентарной недостаточности по времени и механизму возникновения [1]:
A. Первичная — возникает до 16 недель беременности и связана с нарушениями процессов имплантации и плацентации.
B. Вторичная — развивается на фоне уже сформированной плаценты (после 16-й недели беременности) под влиянием экзогенных по отношению к плоду и плаценте факторов.
Виды плацентарной недостаточности по клиническому течению [1, 44, 45, 50]:
I. Острая — чаще всего связана с отслойкой нормально или низко расположенной плаценты, возникает преимущественно в родах.
II. Хроническая — может возникать в различные сроки беременности.
По состоянию компенсаторно - приспособительных реакций, в настоящее время выделяют компенсированную, субкомпенсированную, декомпенсированную ПН [7, 8, 9, 29, 36, 139].
Данная классификация была основана на степени выраженности нарушений гемодинамики в системе мать - плацента - плод, отставании роста плода, наличии и степени выраженности симптомов хронической внутриутробной гипоксии плода [12, 37, 44, 45, 50, 158].
I. Компенсированная форма ПН, при наличии которой имеются начальные проявления патологического процесса в плацентарном комплексе. Защитно адаптационные механизмы активизируются и начинают испытывать определенной силы напряжение, что таким образом создает условия для дальнейшего развития плода и прогрессирования беременности. Выявляются: преждевременное созревание плаценты, умеренное маловодие, нормального типа кардиограмма (с оценкой сердечной деятельности плода 8-10 баллов).
II. Субкомпенсированная форма ПН в свою очередь характеризуется усугублением степени тяжести осложнения. Защитно-адаптационные механизмы испытывают при этом предельное напряжение, таким образом не позволяя обеспечивать реализацию этих процессов в достаточной степени необходимых для адекватного течения беременности и развития плода.
Имеется: СЗРП I - II степени;
Нарушения гемодинамики в системе мать – плацента - плод с поражением маточно – плацентарного и/или плодово-плацентарного звеньев, признаки хронической внутриутробной гипоксии плода по данным КТГ (5-7 баллов),
III. Декомпенсированная форма ПН характеризуется перенапряжением и срывом компенсаторно-адаптационных механизмов, которые уже не в состоянии обеспечивать необходимые условия для дальнейшего физиологического прогрессирования беременности. В фетоплацентарной системе происходят необратимые морфофункциональные нарушения. Характеризуется: СЗРП III степени, гемодинамические нарушения III степени: критическое нарушение плодово-плацентарного кровообращения (отсутствие или отрицательные значения диастолического компонента в спектре в артерии пуповины) в сочетании с двусторонними нарушениями кровотока в маточных артериях и централизацией плодового кровотока тяжелая гипоксия плода по данным КТГ (ниже 5 баллов).
В 60% случаев ПН приводит к формированию синдрома задержки роста плода [12, 37, 44, 45, 50, 158].
Синдром задержки роста плода (СЗРП) характеризует плод с предполагаемой массой 10 процентиля, который вследствие патологического процесса не достиг своего биологически определенного потенциала роста [59, 60, 71, 89, 135].
В зависимости от выраженности несоответствия фетометрических параметров и массы плода предполагаемому сроку беременности выделяют 3 степени СЗРП: I степень – отставание размеров тела плода от нормативных для его срока значений на 2 нед., II степень – на 2–4 нед., III степень – более чем на 4 нед. [95, 170, 206].
Плод малый для срока гестации (МСГ) - это состояние, при котором размеры плода соответствуют 10-му или менее 10 процентиля размеров всех плодов данного гестационного возраста. Не все плоды, являющиеся МСГ, имеют патологическую задержку роста, а могут быть просто конституционально малы [191].
Лишь около 40% плодов с предполагаемой массой тела ниже 10-го процентиля, относятся к группе высокого риска по перинатальной потере[191]. Еще 40% плодов являются конституционально маленькими. Поскольку диагноз СЗРП может быть с уверенностью подтвержден только после родоразрешения, значительное количество плодов, которые являются здоровыми, но МСГ, наблюдаются по протоколам группы высокого риска. Соответственно, дети МСГ потенциально угрожаемы по преждевременному родоразрешению и развитию ятрогенной недоношенности. Оставшиеся 20% - это плоды, являющиеся МСГ вторично, как следствие хромосомной или иной патологии. Например: плоды с трисомией по 18 паре хромосом, с цитомегаловирусной инфекцией или с фетальным алкогольным синдромом. Данная категория имеет меньше шансов использования пренатальных вмешательств и прогноз в их отношении наиболее тесно связан с основной этиологией [191].
На сегодняшний день причина развития СЗРП неизвестна. Выделены факторы риска развития СЗРП, которые условно разделены на три основные группы: материнские, плодовые и плацентарные [90].
Юный возраст матери ( 17 лет) значительно повышает риск развития СЗРП [177, 185]. Расса матери, низкий социально-экономический статус и проживание в развивающейся стране были также включены в группу факторов риска для СЗРП [104]. Женщины, проживающие в высокогорных районах, подвергаются хронической гипоксии, что приводит к низкой массе тела при рождении. Исследования, проведенные в Колорадо, Перу и Тибете показали прямую зависимость высоты над уровнем моря и низкой массой тела плода при рождении [172].
Наличие в анамнезе случаев рождения ребенка МСГ увеличивает риск повторного рождения ребенка с дефицитом массы тела до 25%.У женщин, которые сами родились МСГ, в два раза повышен риск рождения плода с СЗРП [161].
Соматические заболевания матери тесно связаны с возникновением СЗРП.
Эти причины развития СЗРП обычно связаны с нарушением маточно плацентарного кровотока, в результате чего снижается доставка кислорода и питательных веществ к плоду [147]. Хроническая артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, могут повлиять на кровоснабжение плацентарного комплекса и тем самым привести к гипоксии и СЗРП [147]. Диабет может привести к, связанному с гипергликемией, повреждению эндотелиальной выстилки микро - и макро - циркуляторного русла и структурным изменениям децидуальных артерий плаценты, что вызывает гипоперфузию и задержку роста плода у женщин с диабетом [156]. Хроническая материнская гипоксемия связанная с заболеваниями дыхательной системы (неконтролируемая бронхиальная астма, ХОБЛ, муковисцидоз), заболевания сердечно-сосудистой системы (врожденные пороки сердца «синего типа», сердечная недостаточности с функциональным классом III / IV NYHA), или гематологические нарушения (тяжелая анемия, серповидно - клеточная анемия, -талассемия) связаны с уменьшением роста плода [80]. Недостаточное питания матери и желудочно-кишечные заболевания (такие как болезнь Крона, язвенный колит и желудочно-кишечное шунтирование после резекции желудка) может привести к снижению веса при рождении вследствие дефицита питательных веществ для плода [80].
Некоторые факторы окружающей среды и вредные привычки, также способствуют развитию СЗРП. У женщин, которые курили во время беременности в 3,5 раза увеличен риск рождения детей МСГ по сравнению с некурящими. Курение при беременности характеризуется доза -, длительность- и триместр- зависимым эффектом оказывающим влияние на рост плода. Никотинозависимость (употребление 15 сигарет в день) и курение на протяжении всей беременности, особенно в третьем триместре, связано с низкими значениями массы тела при рождении [67]. Прекращение курения при беременности может предотвратить рождение 17% маловесных новорожденных. Исследование MacArthur и Knox показали, что вес при рождении младенцев, рожденных женщинами, которые бросают курить до 16 недель беременности был такой же, как у детей, родившихся у женщин, которые никогда не курили [92].Безопасное количество употребляемого алкоголя при беременности неизвестно. Влияние на рост плода связано с количеством и длительностью употребления алкоголя во время беременности [151]. Фетальный алкогольный синдром обычно ассоциируется с СЗРП. Употребление наркотиков было связано с увеличением частоты рождения детей МСГ от матерей с героиновой и кокаиновой зависимостью с частотой более 50% и 30%, соответственно [133].
Актуальное значение генов семейства ядерных стероидных рецепторов РРАR и AMPD как важнейших регуляторов энергетического обмена и их роль в развитии синдрома задержки роста плода
За последние десятилетия, в связи с развитием молекулярной биологии, биотехнологий и генной инженерии значительное внимание уделяется изучению различных полиморфных аллелей генов «предрасположенности», приводящим к патологическим изменениям в организме в результате появления продуктов метаболизма с измененными физико-химическими параметрами и показателями функциональной активности [62]. Поэтому актуальным представляется исследование полиморфизма генов PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors), играющих важную роль в регуляции адипогенеза, баланса энергии, метаболизме липидов и гомеостазе глюкозы, как возможных генетических предикторов измененного энергообмена при беременности, осложненной СЗРП [19, 20, 33, 34, 35, 170, 179].
PPAR — это гены, кодирующие рецепторы активаторов пролиферации пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptor), семейства ядерных рецепторов, которые включают в себя три подтипа: PPAR, PPAR/ и PPAR [19, 20, 68, 116, 118, 181].
Первый член данного семейства факторов транскрипции обнаружен в 1990 году в работах, посвященных снижению концентрации холестерина во время тестирования анти-гиперлипидемических препаратов – фибратов на грызунах [209]. Фибраты вызывали выраженную пролиферацию пероксисом в клетках печени, в связи с чем «мишень» для препаратов была названа рецептором активаторов пролиферации пероксисом [19, 20, 112].
PPAR активируются молекулами метаболитов, в первую очередь липидами и жирными кислотами, и тем самым действуют как метаболические сенсоры. К лигандам данных ядерных стероидных рецепторов относятся стероидные вещества, ретиноиды, витамин D, а также тиреоидный гормон, простаноиды и холестероловые метаболиты (оксистеролы и желчные кислоты). Активированные лигандами, ядерные стероидные рецепторы играют роль транскрипционных факторов. После того как рецепторы активированные лигандом связываются в свою очередь в ядре с генами-мишенями и усиливают транскрипцию [19, 20, 106].Таким образом, способствуя передаче гормонального сигнала, ядерные рецепторы PPAR регулируют экспрессию определенных генов-мишеней и тем самым изменяют состав различных активных белковых компонентов клетки и в общем ее физиологическое состояние. PPAR играют значимую роль в процессах регуляции адипогенеза, баланса энергетических процессов, метаболизме липидов, жирных кислот и гомеостазе глюкозы [19, 20, 174]. Как упоминалось ранее известно несколько изоформ PPAR рецепторов: PPARA- (альфа) - экспрессируется в тех тканях, где происходит интенсивный обмен жиров: мышцы, печень, сердце и бурый жир. Основная функция белка PPAR — регуляция обмена липидов, глюкозы и энергетического гомеостаза, а также веса тела [19, 20, 193]. При физических нагрузках в аэробных условиях происходит увеличение утилизации жирных кислот (ЖК) за счет повышения экспрессии гена PPARA и активности каскада регулируемых им генов. Окисление жирных кислот происходит в митохондриях скелетных мышц и клетках печени регулируется за счет модуляции активности энзима карнитин-пальматоил трансферазы-1(СРТ-1), осуществляющий контроль поступления жирных кислот в митохондрии [19, 20, 193]. Активность фермента СРТ-1 и других энзимов, участвующих в -окислении жирных кислот, регулирует PPAR рецептор [19, 20, 195].
Субстраты для митохондриального -окисления жирных кислот появляются в пероксисомах как следствие частичного окисления чрезмерно длинноцепочечных, среднецепочечных жирных кислот, а также других липидных метаболитов (эйказаноиды и разветвленные жирные кислоты) [19, 20, 76, 195].
Помимо того, PPAR рецепторы управляют активностью ключевых энзимов, катализирующих расщепление различных прямоцепочечных жирных кислот в пероксисомах (ацил-КоА-оксидаза, тиолаза) [19, 20, 175].
Также, рецептор PPAR модулирует процессы транспорта жирных кислот в гепатоциты и клетки мышц, кишечника, жировые клетки и моноциты путем повышеня уровня транслоказы свободных жирных кислот, а также транспортного протеина жирных кислот [19, 20, 175]. При снижении экспрессии гена энергообмена PPARA способность тканей к эффективному -окислению ЖК снижается и обмен веществ в тканях переключается на гликолитический способ получения энергии [19, 20, 175]. В то же время, сверхэкспрессия гена энергобмена PPARA вызывает снижение утилизации глюкозы и повышение расщепления ЖК. Замена в гене энергообмена PPARA нуклеотида G на C приводит к снижению уровня экспрессии, из-за чего изменяется регуляция липидного и углеводного обменов[19, 20, 175]. Для носителей аллели C характерен высокий риск развития атеросклероза, сахарного диабета 2-го типа и ишемической болезни сердца [19, 20, 175].
PPARD или (дельта или бета)- активно экспрессируется в адипоцитах и миоцитах медленных мышечных волокон скелетных мышц. Продукт гена — протеин PPAR управляет экспрессией генов, участвующих в окислении ЖК и обмене холестерина [19, 20, 175]. Генами-мишенями PPAR в миоцитах скелетных мышц являются как гены окислительного метаболизма и термогенеза, так и гены, определяющие функции медленных мышечных волокон (миоглобина, тропонина I), транспорта и окисления ЖК в тканях миокарда, в клетках бурой и белой жировых тканей [19, 20, 175]. Наличие аллеля C гена энергообмена PPARD способствует значительно большему катаболизму жиров. Преобладание генотипов содержащих аллель -87_T вероятно приводит к снижению процессов липолиза, что в свою очередь вызывает гиполипидемию у матери и внутриутробного плода, способствуя задержке его роста [19, 20, 175].
PPARG (гамма) - ее функция заключается в регуляции работы генов, связанных с процессами накопления жира (синтез триглицеридов), дифференцировкой адипоцитов и миобластов, чувствительностью к инсулину, активностью клеток остеобластов и остеокластов (регуляция роста) [19, 20, 108].
Протеин, кодируемый геном PPARGC1A PGC-1, является транскрипционным коактиватором, который управляет генами, участвующими в энергетическом обмене. PGC-1 взаимодействует с PPARG, что обеспечивает взаимодействие этого протеина с несколькими ядерными факторами транскрипции. Такой белок способен взаимодействовать и управлять деятельностью цАМФ-связывающих белков и ядерно-респираторных факторов. Продукт гена PPARGC1A регулирует митохондриальный биогенез, гомеостаз клеточного холестерина, глюконеогенез [19, 20, 204]. По литературным данным замена нуклеотида G на A в гене PGC1A вызывает замещение глицина на серин в положении 482 белка PGC-1 (Gly482Ser),что сопровождается уменьшением уровня экспрессии гена PGC1A и как следствие уменьшением окислительных процессов и митохондриального биогенеза [19, 20, 90]. Достоверное увеличение частоты встречаемости аллеля PPARGC 1A: S482 A приводит снижению интенсивности энергетического обмена, предрасполагая на генетическом уровне задержке внутриутробного роста плода [19, 20, 90].
Каждая из трех изоформ PPAR(, и /) представлена несколькими белковыми вариантами, сформированными в результате альтернативного сплайсинга мРНК. В зависимости от функциональных особенностей тканей и клеток транскрипционные факторы PPAR регулируют скорость экспрессии мРНК тканеспецифичных генов-мишеней. Молекулы PPAR имеют модульную структуру, представленную шестью доменами [19, 20, 155]. Два домена, локализованные вблизи концевых амино- и карбоксильных групп, выполняют функцию активаторов транскрипции (Activation functions,AF-1 и AF-2). ДНК-связывающий домен, стабилизированный двумя молекулами цинка (так называемые «цинковые пальцы»), предназначен для взаимодействия рецептора с отвечающим элементом в промоторе гена-мишени [19, 20, 210]. Лиганд-связывающий домен служит для связывания с лигандом, а также для димеризации с ретиноидным Х-рецептором. Наконец, шарнирный домен, вокруг которого может происходить пространственное изменение лиганд- и ДНК-связывающих доменов. Три модуля PPAR: AF-1, лиганд-связывающий и ДНК-связывающий домены могут быть фосфорилированы киназами [19, 20, 210]. Фосфорилирование PPAR может влиять на активацию или инактивацию ядерных рецепторов. Конформация полипептидной цепи, которая определенным образом уложена в пространстве, вносит вклад в функциональную активность PPAR [19, 20, 210].
Анализ результатов молекулярно-генетического исследования полиморфизмов генов энергетического обмена у пациенток исследуемых групп
С целью выявления генетической предрасположенности к нарушению энергетического обмена, проведен сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов по полиморфным вариантам генов: PPARA: 2498 G C, PPARD: -87 C T, PPARG: P12A C G, PPARGC1A:S482G G A, PPARGC1B:А203Р G C, AMPD1:Q12X G A у женщин основной и контрольной групп.
Распределение частот аллелей и генотипов исследуемых полиморфизмов генов в основной и контрольной группах соответствовало равновесию Харди-Вайнберга. Для выявления ассоцииации вариантных аллелей и генотипов по исследуемым локусам генов энергообмена с патологией использовались общая, мультипликативная и доминантная модели.
Анализ распределения генотипов по полиморфным локусам генов энергообмена показал, что у женщин основной группы достоверно чаще встречались гетерозиготы PPARGC 1A S482 GA по полиморфному маркеру PPARGC 1A S482G G A (таблица 12).
Других статистически достоверных отличий среди женщин с СЗРП и контрольной группой по частотам встречаемости генотипов по полиморфизмам PPARA: 2498 G C, PPARD: -87 C T, PPARG: P12A C G, PPARGC1B:А203Р G C, AMPD1:Q12X G A не выявлено.
Изучение частоты распределения аллелей показало, что частота встречаемости вариантного аллеля A полиморфного ДНК-локуса PPARGC 1A S482G G A была достоверно выше в основной группе женщин (2=3,40; OR=1,96; 95% CI=1,06-4,04; р 0,05) (таблица 13).
Также выявлено достоверно высокая частота патологического аллеля С гена PPARGC 1B A203P в основной группе в сравнении с контрольной группой (2=3,62; OR=1,26; 95% CI=0,95-1,66; р 0,05). Кроме того у женщин с беременностью, осложненной СЗРП, с высокой степенью достоверности чаще встречались патологические аллели A гена AMPD Q12X, в сравнении с контрольной группой (2=5,34; OR=2,45; 95% CI=1,14-5,25; р 0,05). Для выявления возможной ассоцииации генотипов, содержащих вариантные аллели по полиморфным локусам исследуемых генов, с патологией была использована доминантная модель анализа (таблица 14).
Результаты анализа показали, что генотипы, содержащие полиморфный аллель 482С полиморфного локуса PPARGC 1A S482G в гомо и гетерозиготном достоверно чаще встречалась у пациенток основной группы по сравнению с контролем (2=5,03; p 0,05; OR= 2,88; 95%CI=1,13-7,3).
Кроме того, в основной группе достоверно чаще встречались генотипы гена AMPD Q12X с наличием полиморфного аллеля A в гомо и гетерозиготном состоянии по сравнению с контрольной группой (2=4,00;OR=2, 50; 95% CI=1, 01-6, 19; р 0, 05).
Результаты проведенного молекулярно-генетического тестирования полиморфизма генов энергетического обмена у женщин основной и контрольной групп позволили выявить ассоциации полиморфизма генов PPARGC 1A S482G и AMPD Q12X с риском формирования СЗРП. Так носительство в генотипе альтернативного аллеля 482С полиморфного локуса PPARGC 1A S482G увеличивает шанс формирования СЗРП, за счет снижения интенсивности энергетического обмена. В то же время аллель 2498 G локуса PPARGC 1A S482G обладает протективным эффектом в отношении данного осложнения беременности, т.к. гомозиготный вариант генотипа способствует нормальному клеточному энергообмену.
Аналогичные результаты получены и по полиморфизму AMPD Q12X G A. Риск формирования СЗРП увеличивается при наличии в генотипе хотя бы одного вариантного аллеля AMPD: Q12X _A. Генотип AMPD: Q12X GG наоборот обладает протективным эффектом.
Правило прогноза риска формирования суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки роста плода на основе генетических особенностей энергетического обмена матери
На основе подробной оценки уровня достоверности клинико-лабораторных данных и результатов молекулярно-генетических исследований с использованием дискриминантного анализа методом распознавания образов, получена математическая модель прогнозирования риска формирования суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки роста плода на основе генетических особенностей энергетического обмена матери, подана заявка на изобретение, получена приоритетная справка (№2017138891 от 08.11.2017 г).
Предложен способ прогнозирования риска формирования суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки роста плода на основе генетических особенностей энергетического обмена матери путем исследования уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), холестерина и проведения молекулярно-генетического исследования. При сочетании снижения уровня ЛПНП, холестерина и патологических полиморфизмов генов PPARD(-87C T), PPARGC 1A(S482G G A) и AMPD(Q12X G A) у матери вычисляют прогностический индекс D по формуле: D=XXi xKi +const=Kl Xl + K2 X2- K3 X3 - K4 X4- K5 X5-1, 86 (1)
Где: D -Прогностический индекс,
Х1-уровень холестерина в ммоль/л в крови у женщины,
Х2- уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в ммоль/л в крови женщины,
ХЗ- наличие у женщины в генотипе вариантного аллеля -87_T полиморфного ДНК-локуса PPARD(-87C T): если есть -1, если нет - О,
Х4-наличие у женщины в генотипе вариантного аллеля S482 A полиморфного ДНК-локуса PPARGC 1A(S482G G A): если есть -1, если нет - О, Х5- наличие у женщины в генотипе вариантного аллеля Q12XA полиморфного ДНК-локуса AMPD(Q12X G A): если есть -1, если нет - О, К1, К2, КЗ, К4, К5 - коэффициенты, при К1 = 0,19, К2 = 0,39, КЗ = 0,71, К4 = 1,04, К5 = 0,68 -1,86 - CONST,
Если значение D 0, то прогнозируют высокий риск развития суб - и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки роста плода.
Если значение D0, то прогнозируют низкий риск развития суб - и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности с исходом в синдром задержки роста.
Чувствительность правила прогноза составляет 72,94%, специфичность 82,14%, эффективность 75,22%.
Проверку устойчивости и работоспособности математической модели осуществляли методом скользящей экзаменационной выборки на 55 пациентках (таблица 23).
Способ позволяет с высокой степенью вероятности прогнозировать формирование суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности с исходом в СЗРП и выделять женщин группы высокого риска по формированию этой патологии.