Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современное состояние проблемы реализации фертильной функции у женщин старше 40 лет. Обзор литературы 10
1.1. Причины снижения репродуктивных возможностей у женщин старше 40 лет 11
1.2. Особенности лечения бесплодия методом ЭКО у женщин старше 40 лет 16
1.2.1. Стимуляция овуляции у женщин 40 лет и старше 18
1.2.2. Применение корифоллитропина альфа в протоколах овариальной стимуляции у пациенток старше 40 лет 24
1.2.3. Количество переносимых эмбрионов женщинам старше 40 лет 29
1.3. Течение беременности, родов и здоровье детей, рожденных от матерей в возрасте 40 лет и старше 31
Глава II. Материал и методы исследования 37
2.1. Порядок выполнения работы, критерии включения в исследование, число наблюдений 37
2.2. Методы исследования 38
Глава III. Результаты ретроспективного анализа 50
Глава IV. Результаты проспективного исследования 58
4.1. Клинико-статистический анализ анамнеза исследуемых пациенток 58
4.2. Результаты лабораторных и инструментальных методов исследования. 67
4.2.1. Результаты ультразвукового исследования 67
4.2.2. Результаты гистероскопии 69
4.2.3. Результаты лабораторного исследования 70
4.3. Особенности проведения циклов экстракорпорального оплодотворения при применении различных протоколов овариальной стимуляции у женщин старше 40 лет 71
4.3.1. Характеристика фолликулогенеза в сравниваемых группах 73
4.3.2. Параметры оогенеза в группах сравнения 74
4.3.3. Параметры эмбриогенеза в исследуемых группах 77
4.3.4. Эффективность циклов экстракорпорального оплодотворения при применении различных протоколов овариальной стимуляции 78
4.3.5. Фармакоэкономический анализ схем стимуляции овуляции в исследуемых группах 81
Заключение 84
Выводы 97
Практические рекомендации 98
Список условных сокращений 99
Список литературы 101
Приложение 119
- Стимуляция овуляции у женщин 40 лет и старше
- Клинико-статистический анализ анамнеза исследуемых пациенток
- Параметры оогенеза в группах сравнения
- Фармакоэкономический анализ схем стимуляции овуляции в исследуемых группах
Введение к работе
Актуальность исследования. Демографическая ситуация в Российской Федерации в наши дни ставит перед здравоохранением, как и перед государством в целом, задачу уделять пристальное внимание реализации репродуктивной функции каждой женщины, желающей родить ребенка [С.М. Семятов 2009, М.Ю. Готт 2013]. В свою очередь, в современном обществе наряду с увеличением возраста вступления в брак, изменились и жизненные приоритеты у женского населения. Отложенное материнство становится одним из наиболее распространенных путей реализации репродуктивной функции женщины. Актуальность изучаемой проблемы определяется тем, что число женщин старше 40 лет, принимающих решение родить ребенка, увеличивается, без тенденции к снижению. При этом большинство авторов считают возраст пациенток самостоятельным фактором риска осложнений гестационного процесса, родов, послеродового периода, относя такую беременность к «патологической» [И.А. Троицкая 2011, М.А. Чижова 2012]. Течение гестации у данного контингента женщин сопряжено с риском хромосомных аномалий плода, самопроизвольного прерывания беременности, преждевременных родов, недоношенностью и низким весом новорожденных, а также с высоким риском перинатальной и материнской смертности [С.В. Баринов и соавт. 2016]. В свою очередь, доказанным является тот факт, что снижение фертильности с возрастом и бесплодие ограничивают возможности естественного деторождения у женщин старше 40 лет. В связи с чем все большее число пациенток данной возрастной категории обращаются за медицинской помощью в центры репродукции. При этом частота наступления беременности у них не превышает 15% [Н.Г. Мишиева 2008], а при сниженных показателях овариального резерва составляет 8,8% [N.P. Polyzos и соавт. 2013]. И, несмотря на усовершенствование методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), успехи в развитии фармакологии, достичь более высоких показателей не удается. Таким образом, вопрос проведения программ
экстракорпорального оплодотворения у женщин старше 40 лет продолжает оставаться актуальным и дискутабельным [Е.Б. Рудакова и соавт. 2015]. До сих пор нет однозначного ответа, стоит ли проводить лечение, если эффективность невысока. Кроме того, расширение показаний для проведения программ ВРТ за счет средств обязательного медицинского страхования (ОМС) согласно приказу Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012 г. № 107н "О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению", с одной стороны, дает шанс на желанную беременность для большего числа женщин, в том числе и для пациенток старше 40 лет, с другой, требует оптимизации экономических затрат на лечение [Д.А. Кулешова и соавт. 2016].
В связи с выше изложенным определилась цель исследования – оптимизировать стимуляцию овуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий у женщин старше 40 лет.
Задачи исследования
-
Проанализировать динамику числа «поздних» родов за период 2010-2016 гг., особенности течения беременности, родов, послеродового периода у женщин старше 40 лет на основании данных ретроспективного анализа.
-
Определить исходное состояние репродуктивной системы у пациенток старше 40 лет с нарушением фертильности, нуждающихся в лечении методами вспомогательных репродуктивных технологий.
-
Изучить клинико-эмбриологические и фармакоэкономические особенности применения различных схем индукции овуляции при выполнении программ ЭКО у женщин старше 40 лет.
-
Оценить частоту наступления биохимической и клинической беременности, исходы программ ВРТ у исследуемых пациенток при назначении различных протоколов стимуляции суперовуляции.
5. Усовершенствовать алгоритм оказания медицинской помощи женщинам старше 40 лет, нуждающихся в реализации детородной функции.
Научная новизна
Впервые была проведена комплексная оценка программ вспомогательных репродуктивных технологий, проведенных за счет средств ОМС у женщин старше 40 лет. Детально изучено влияние различных протоколов овариальной стимуляции на частоту оплодотворения, возникновения синдрома «пустого» фолликула, синдрома «бедного» овариального ответа, а также морфологических аномалий ооцитов, количество и качество полученных эмбрионов, исходы программ ВРТ у данного контингента пациенток. Оценена возможность применения корифоллитропина альфа в протоколе с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона у женщин старше 40 лет.
Проведен фармакоэкономический анализ схем индукции овуляции в циклах экстракорпорального оплодотворения за счет средств ОМС у пациенток данной возрастной группы.
Практическая значимость
В результате проведенного исследования оценена и научно обоснована целесообразность применения различных протоколов овариальной стимуляции у пациенток старше 40 лет в программах ВРТ за счет средств ОМС.
Предложенный в работе протокол с агонистами ГнРГ и корифоллитропином альфа подтвердил свою клинико-эмбриологическую и фармакоэкономическую эффективность в циклах ЭКО, проведенных за счет средств ОМС у данного контингента женщин.
Усовершенствован алгоритм оказания медицинской помощи женщинам старше 40 лет, нуждающихся в реализации детородной функции.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У 40% пациенток старше 40 лет имеет место лабораторно и инструментально
подтвержденное снижение овариального резерва, оказывающее влияние на
эффективность программ ВРТ у данного контингента женщин.
2. Эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий у
женщин старше 40 лет определяется клиническими характеристиками пациенток и
достоверно не зависит от изучаемых протоколов овариальной стимуляции.
3. Применение корифоллитропина альфа в циклах индукции овуляции позволяет
снизить стоимость лечения.
Внедрение результатов исследования в практику
По материалам диссертации читаются лекции и проводятся практические занятия с курсантами, клиническими ординаторами и аспирантами кафедры акушерства и гинекологии факультета дополнительного последипломного образования ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства Здравоохранения Российской Федерации. Результаты исследования внедрены и используются в практической работе медицинского центра «Гинея», г. Смоленск (глав. врач – д.м.н., проф. Мелехова Н.Ю.), отделения оперативной гинекологии, родильного дома ОГБУЗ «Клиническая больница №1», г. Смоленск (глав. врач – д.м.н., проф. Крюковский С.Б.).
Личный вклад автора
Автор принимала непосредственное участие в выборе направления исследования, разработке дизайна, постановке задач, клиническом обследовании пациенток, проведении морфологической оценки полученных ооцитов и эмбрионов, а также проведении ретроспективного анализа течения беременностей и родов у женщин старше 40 лет. Диссертантом проведен анализ медицинской документации, статистическая обработка и научное обобщение полученных результатов, а также обследование пациенток, обеспечение консультаций со специалистами лечебно-профилактических учреждений.
Апробация диссертации
Основные положения работы доложены на XI Международном конгрессе по репродуктивной медицине, (Москва, 2017), конкурсе молодых ученых XVIII Всероссийского научно-образовательного форума «Мать и дитя» (Москва, 2017), V Общероссийском семинаре «Репродуктивный потенциал России: Казанские чтения», (Казань, 2016), Региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы акушерства и гинекологии», (Смоленск, 2016), XVI Международной конференции студентов и молодых ученых «Студенческая медицинская наука XXI века», (Витебск, 2016), IV Научно-практической конференции по акушерству и гинекологии с международным участием «Снегиревские чтения», (Москва, 2016).
Предварительное слушание диссертации прошло на заседании государственной экзаменационной комиссии выпускников ФГБОУ ВО СГМУ МЗ РФ по программам подготовки научно-педагогических кадров в аспирантуре по направлению подготовки 31.06.01 – «Клиническая медицина» 6 июня 2017 года.
Публикации
По теме проведенного научного исследования было опубликовано 9 печатных работ в специализированных журналах и сборниках тезисов, из них 5 в рецензируемых научных изданиях, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.
Структура и объем диссертации
Стимуляция овуляции у женщин 40 лет и старше
Стимуляция овуляции (СО) с целью получения оптимального числа ооцитов и эмбрионов и, следовательно, повышения вероятности зачатия является важнейшим этапом программ вспомогательных репродуктивных технологий. При этом индукция суперовуляции в программах ВРТ невозможна без препаратов гонадотропинов. До 60-х годов XX столетия лечение бесплодия было малоэффективным и эмпирическим. Были попытки использования препаратов животного происхождения, а также выделения гонадотропинов из гипофиза погибших людей, не приведшие к значительным положительным результатам. Ситуация в корне изменилась после того, как был предложен новый источник получения гликопротеинов – моча женщин, находящихся в менопаузе, и был выделен препарат, получивший название человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ). В 1962 г. группа ученых под руководством B. Lunenfeld доложила о получении трех беременностей в ходе стимуляции фолликулогенеза препаратом чМГ. Однако методика сбора мочи и опасность наличия вредных биологических примесей в данных препаратах способствовали дальнейшему поиску более безопасных субстанций без потери эффективности. В 90-х годах была предложена технология рекомбинации ДНК для синтеза гонадотропинов, и с тех пор репродуктологи отдают предпочтение именно рекомбинантным формам. В наши дни новые технологии позволили перейти от лиофилизированных к готовым препаратам с длительным сроком хранения. Кроме того, ведутся разработки удобных и безопасных шприц-ручек, позволяющих пациентке вводить препарат самостоятельно в амбулаторных условиях. Также в течение последних пяти лет активно используется корифоллитропин альфа – рекомбинатный ФСГ пролонгированного действия.
Известным является тот факт, что количество ампул гонадотропинов, необходимых для адекватного ответа яичников при индукции овуляции у пациенток старше 40 лет, значительно больше, в сравнении с женщинами активного репродуктивного возраста. Высокая доза гонадотропинов обусловлена необходимостью преодоления возрастающего базального уровня ФСГ, возникающего в процессе естественного старения репродуктивной системы и определяющего овуляцию лидирующего фолликула в неиндуцированном цикле. Преодоление этого уровня ФСГ позволяет набрать пул примордиальных фолликулов, которые при поддержке высокими дозами гонадотропинов смогут достичь преовуляторного состояния [25].
Однако большие дозы лекарственных препаратов увеличивают медикаментозную нагрузку на пациентку, ухудшают переносимость цикла стимуляции и повышают экономические затраты на проведение программы ВРТ. Кроме того, высокий риск «бедного» ответа яичников на индукцию овуляции у женщин старше 38 лет оказывает выраженный негативный эффект на частоту наступления беременности [19]. В связи с чем поиск и подбор наиболее эффективного и экономически выгодного протокола для женщин данной возрастной группы является острой проблемой современной репродуктологии.
Наиболее распространенными протоколами стимуляции яичников у пациенток старше 40 лет являются следующие:
«длинный» протокол с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ);
«короткий» протокол с агонистами ГнРГ;
протокол с антагонистами ГнРГ.
Механизм действия агонистов ГнРГ складывается из двух этапов: в начале введения происходит усиление секреции ФСГ в 2 раза, ЛГ в 4 раза по принципу прямой связи, что ведет к стимуляции яичников, образованию фолликулярных кист в них, повышению концентрации Е2. Далее наступает период «десенситизации», сопровождающийся выраженным снижением уровня Ег в крови. Это явление обусловлено «оккупацией» агонистами рецепторов, что, в свою очередь, приводит к отсутствию действия на этот рецептор эндогенных гонадотропин-рилизинг-гормонов и падению секреции ЛГ и ФСГ гипофизом [23]. Блокирование преждевременного пика ЛГ агонистами ГнРГ в протоколах овариальной стимуляции защищает зреющие фолликулы от несвоевременной овуляции. Скорость восстановления функциональной активности репродуктивной системы после окончания действия агониста ГнРГ зависит от индивидуальной чувствительности, возраста, анамнеза женщины, формы введения препарата. За счет своей способности защищать фолликулы от возможных «паразитарных» выбросов ЛГ и улучшать ответ яичников в первую фазу действия, данные лекарственные средства прочно вошли в арсенал врачей-репродуктологов.
В программах ВРТ а-ГнРГ наиболее часто используются в «длинном» и «коротком» протоколах. При этом следует отметить, что дозировка препаратов не оказывает значимого влияния на число и качество полученных ооцитов, эмбрионов и частоту наступления беременности [124].
В «длинном» протоколе агонист ГнРГ назначают в середине лютеиновой фазы цикла, предшествующего циклу стимуляции. Благодаря разработке данной схемы существенно снизилась частота неудач, вызванных преждевременным пиком эндогенного ЛГ и связанным с ним отсутствием возможности произвести аспирацию ооцитов. Использование «длинного» протокола позволяет получить большое число зрелых ооцитов и добиться высокой частоты наступления беременности в циклах ВРТ, обеспечивает управляемость индуцированного цикла [109, 119]. В последнее время данная схема индукции суперовуляции все реже применяется в клинической практике. Это связанно с такими особенностями «длинного» протокола, как большая продолжительность цикла СО и общая стоимость лечения, высокая частота развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ).
Пациенткам старше 40 лет ввиду снижения овариального резерва и риска «бедного» ответа яичников все чаще рекомендуют использовать «короткий» протокол с а-ГнРГ, что позволит усилить ответ яичников в первые дни применения препарата и избежать недостатков использования «длинной» схемы. В данной методике стимуляции овуляции введение аналога ГнРГ начинается в раннюю фолликулярную фазу менструального цикла, одновременно с введением гонадотропинов. По данным Кохрановского обзора 37 рандомизированных клинических исследований (3872 женщины), проведенного C.S. Siristatidis и соавт. (2015) достоверных различий в частоте живорождения и прогрессирующих беременностей в программах ВРТ с использованием а-ГнРГ в «коротком» и «длинном» протоколах выявлено не было [133]. Однако, в литературе нет единого мнения о том, какая схема назначения а-ГнРГ является более эффективной для женщин 40 лет и старше.
Возможность применения «короткого» и «длинного» протоколов с агонистами ГнРГ у пациенток 40 лет и старше оценивалась в исследовании M. Sbracia и соавт. (2005) [126]. Было выявлено, что «длинная» схема с а-ГнРГ у данной возрастной группы является более предпочтительной, так как позволяет получить большее число ооцитов, эмбрионов и процент наступления беременностей, в сравнении с «короткой». Более эффективным «длинный» протокол с агонистами считают и Н. Youssef и соавт. (2008) на основании данных, полученных ими при анализе 531 цикла ВРТ у женщин старше 40 лет [151]. Частота наступления беременности составила 26,6%, против 10,2% у пациенток в «коротком» протоколе (р 0,001), однако было выявлено, что стоимость лекарственного обеспечения цикла стимуляции была достоверно ниже при использовании «короткой» схемы.
Противоположные результаты были получены в работе M. Kdous и соавт. (2014) у пациенток старше 38 лет, для СО которых применялся «короткий» и «длинный» протоколы с агонистами [77]. В ходе данного исследования было выявлено, что число полученных ооцитов, эмбрионов хорошего качества было достоверно больше при использовании «короткого» протокола с а-ГнРГ, а дозы гонадотропинов – меньше. По частоте наступления беременностей и частоте живорождения достоверных различий выявлено не было.
Антагонисты ГнРГ (ант-ГнРГ) по своему механизму действия существенно отличаются от а-ГнРГ тем, что вызывают немедленное подавление функции гипоталамо-гипофизарной системы, благодаря чему не происходит истощения рецепторов гипоталамуса [23]. Они конкурентно блокируют рецепторы ГнРГ и приводят к быстрому снижению уровня эндогенных ФСГ и ЛГ. Функциональная активность гипофиза восстанавливается сразу после отмены препарата. В циклах индукции овуляции антагонисты чаще назначаются в «гибком» режиме, при достижении лидирующим фолликулом диаметра 14 мм с целью уберечь растущие фолликулы от неблагоприятного воздействия возможных спонтанных пиков ЛГ. При этом отсутствуют побочные эффекты, характерные для агонистов ГнРГ, связанные с гипоэстрогенией, вызванной подавлением гормонопродуцирующей функции гипофиза. Также уменьшаются продолжительность цикла стимуляции и суммарная доза гонадотропинов.
На сегодняшний день отсутствует четкое мнение по поводу различий в частоте наступления беременности в зависимости от использования протоколов с а-ГнРГ и ант-ГнРГ. Согласно данным Кохрановского обзора H. Al-Inany и соавт., опубликованного в 2007 году, при применении антагонистов наблюдается получение меньшего числа ооцитов, эмбрионов, более низкая частота наступления беременности и живорождений [35]. Напротив, в метаанализе J. Xiao (2014) и соавт., выявлено отсутствие статистически значимых различий по частоте наступления беременности между агонистами и антагонистами в программах ВРТ [149]. В 2016 г. был опубликован систематический обзор 73 рандомизированных клинических исследований с участием 12 212 пациенток, продемонстрировавший существенное сокращение случаев развития СГЯ при применении протокола с антагонистами при отсутствии снижения вероятности живорождения в сравнении с «длинной» схемой с а-ГнРГ [36].
Клинико-статистический анализ анамнеза исследуемых пациенток
Были тщательно изучены клинико-анамнестические характеристики пациенток, включенных в исследование. Группы статистически значимо не различались по возрасту женщин. Средний возраст исследуемых 1 группы составил 40,9±0,5 лет, 2 группы – 40,8±1,1 лет, 3 группы – 40,7±0,7 лет, 4 группы – 40,7±0,7 лет (р 0,05). Возраст супругов обследованных варьировал от 26 до 57 лет и составил в среднем по группам: 37,7±0,9, 40,2±1,5, 39,2±0,8, 39,0±0,9 соответственно (р 0,05).
Все женщины были сравнимы по социально-экономическим характеристикам: месту проживания, уровню образования, профессиональной деятельности, а также указанию на наличие в анамнезе вредных привычек (курение, употребление алкоголя). О наличии профессиональных вредностей не упомянула ни одна из исследуемых.
При оценке таких параметров, как рост, вес, ИМТ пациенток межгрупповых статистически значимых различий выявлено не было (таблица 6).
Установлено, что 9 (11,3%) пациенток, включенных в исследование, страдали ожирением, из них у 7 (8,8%) ожирение I степени, у 2 (2,5%) – ожирение II степени.
Анализ структуры и распространенности экстрагенитальных заболеваний у пациенток (таблица 7) выявил, что 42 женщины (52,5%) имели в анамнезе то или иное соматическое заболевание. Чаще других встречались: болезни системы кровообращения – 14 (17,5%) (нейроциркуляторная дистония, артериальная гипертензия) и у 12 (15,0%) патологические состояния щитовидной железы (диффузный нетоксический зоб, аутоиммунный тиреоидит, узловой зоб). Болезни пищеварительного тракта были представлены хроническим гастритом, дискенезией желчевыводящих путей и хроническим холециститом. В структуре заболеваний мочевыделительной системы – хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь и хронический цистит. При этом отмечена сходная частота встречаемости патологии органов пищеварения и мочевыделения у каждой десятой пациентки. Однако, межгрупповых статистически значимых различий выявлено не было.
Все женщины, включенные в исследование, были сравнимы по характеру менструальной функции (таблица 8). Такие показатели, как возраст менархе, длительность менструального цикла и менструального кровотечения в группах сравнения не отличались (р 0,05).
Анализ характера менструальной функции показал, что у 41 (51,3%) женщины был регулярный менструальный цикл длительностью 28-30 дней, 24 (30,0%) исследуемых имели цикл продолжительностью 25-27 дней, а у 15 (18,8%) наблюдалось укорочение цикла до 21-24 дней. Межгрупповых статистически значимых различий не выявлено.
Возраст начала половой жизни составил 16,3±1,2 лет, 16,6±1,02 лет, 16,2±1,4 лет, 16,1±1,7 лет для пациенток 1, 2, 3, 4 когорт соответственно, (р 0,05).
На момент включения в программу ВРТ все обследованные женщины состояли в браке, однако, следует отметить, что у каждой третьей пациентки (27,3%) имел место повторный брак, что свидетельствует о неустойчивости семейных отношений в бесплодных парах.
Анализ применения методов контрацепции до момента установления факта бесплодия показал, что 43 (53,8%) никогда не предохранялись от беременности. Остальные 37 (46,2%) женщин в разные периоды жизни прибегали к тем или иным методам контрацепции (таблица 9)
В среднем 32,4% пациенток в качестве контрацептивного средства использовали презерватив, 27,0% – внутриматочный контрацептив (ВМК), 16,2% – комбинированные оральные контрацептивы, 13,5% – календарный метод, 10,8% – прерванный половой акт. Длительность использования ВМК была от 1 года до 7 лет и в среднем составила 4,3±1,7 года. Статистически достоверных межгрупповых различий не было отмечено.
При оценке заболеваний репродуктивной системы (таблица 10) было выявлено, что отягощенный гинекологический анамнез имели 66 (82,5%) пациенток, включенных в данное исследование, при этом у 50 (62,5%) наблюдалось сочетание двух и более нозологических форм одновременно. В среднем на одну женщину показатель заболеваемости составил 1,3.
На основании полученных данных установлено, что чаще других в структуре гинекологического анамнеза у женщин с бесплодием в возрасте 40 лет и старше отмечался хронический сальпингоофорит (63,8%), по поводу которого пациентки проходили неоднократное стационарное и амбулаторное лечение. В сравниваемых группах данное заболевание встречалось с одинаковой частотой.
У 13 (16,2%) пациенток наблюдались инфекции, передаваемые половых путем (ИППП): хламидийная инфекция, мико- и уреаплазменная инфекция, гонорея и трихомониаз. Достоверных межгрупповых различий выявлено не было. Среди патологических состояний шейки матки у 4 (5,0%) исследуемых отмечали хронический цервицит, у 4 (5,0%) – внутриэпителиальное поражение низкой степени, а среди доброкачественных образований яичников – зрелые тератомы у 2 (2,5%) и у 3 (3,7%) – эндометриоидные кисты. Распространенность данных заболеваний была сравнима у пациенток разных групп (р 0,05).
Следует отметить, что инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза, патологические состояния шейки матки и эндометрия были санированы до вступления женщины в цикл ЭКО.
При анализе частоты и структуры оперативных вмешательств на органах малого таза у исследуемых пациенток (таблица 11) гинекологические операции были отмечены в анамнезе у 55 (68,8%) женщин, в их структуре преобладали тубэктомия у 31 (38,8%) и реконструктивно-пластические операции на маточных трубах у 29 (36,3%). Следует отметить, что у 26 (32,5%) женщин были удалены обе маточные трубы. Межгрупповых статистически значимых различий выявлено не было.
Реконструктивно-пластические операции на маточных трубах (сальпингоовариолизис, фимбриопластика, сальпингостомия и т.п.) достоверно чаще встречались в анамнезе у пациенток 4 группы – 12 (60,0%). У женщин других когорт частота встречаемости данного оперативного вмешательства составила 5 (25,0%), 8 (40,0%) и 4 (20,0%) соответственно. Следует отметить, что ни у одной из исследуемых после реконструктивно-пластических операций на маточных трубах беременность в течение первого года не наступила.
Резекция яичников и консервативная миомэктомия встречались с одинаковой частотой – у 9 (11,3%) исследуемых женщин.
Хирургическое лечение генитального эндометриоза отмечено у 4 (5,0%) пациенток, при этом частота данного оперативного вмешательства в исследуемых выборках не отличалась, (р 0,05).Особое внимание обращается на себя тот факт, что длительность выжидательного периода после оперативных вмешательств (реконструктивно-пластических операциях на маточных трубах, консервативной миомэктомии, коагуляции очагов эндометриоза и т.д.), сопровождавшегося отсутствием восстановления фертильности, составила во всех случаях более 3 лет.
Анализ репродуктивной функции пациенток показал, что первичным бесплодием страдали 35 (43,8%) женщин, вторичным – 45 (56,2%) исследуемых (таблица 12). Достоверных межгрупповых различий не установлено.
Параметры оогенеза в группах сравнения
На следующем этапе оценивали параметры оогенеза и эмбриогенеза при использовании различных протоколов стимуляции овуляции в изучаемых группах (таблица 18).
В группе 1 был получен 81 ооцит (4,05±2,3 в расчете на одну пациентку), в группе 2 – 86 ооцитов (4,35±3,6 в расчете на одну пациентку), в группе 3 – 92 ооцита (5,1±3,0 в расчете на одну пациентку), в группе 4 – 92 ооцита (4,6±2,3 в расчете на одну пациентку), (р 0,05). Всего был получен 241 зрелый ооцит: из них 54 в группе 1 (66,7% от общего количества клеток), 63 – в группе 2 (73,3%), 69 – в группе 3 (75%), 55 – в группе 4 (59,8%). Выявлена тенденция большего числа зрелых ооцитов у пациенток в коротком протоколе с агонистами ГнРГ и корифоллитропином альфа (3 группа). Таблица 18 – Параметры оогенеза в исследуемых группах.
Среднее число незрелых ооцитов в расчете на 1 пациентку не имело статистически значимых межгрупповых различий и составило в 1 группе 1,3±1,5, во 2 группе – 0,9±1,3, в 3 группе – 1,4±1,8, в 4 группе – 1,9±1,8, (р 0,05). Максимальное число незрелых ооцитов было получено в когортах исследуемых, СО которым проводилась по протоколу с антагонистами 27 в 1й и 37 в 4 группе.
В ходе проведения оплодотворения помимо зрелости ооцита эмбриологом проводилась оценка морфологических параметров, в частности, наличия цитоплазматических или экстрацитоплазматических дисморфизмов [10]. К цитоплазматическим морфологическим аномалиям клеток относили наличие центральной гранулярности цитоплазмы, вакуолей различного диаметра, аномальных агрегатов гладкого эндоплазматического ретикулума, рефрактерных тел. К экстрацитоплазматическим морфологическим аномалиям относили наличие изменений строения перивителлинового пространства и первого полярного тела, а также деформацию и/или изменение толщины блестящей оболочки. Ооциты с цитоплазматическими морфологическими аномалиями были получены у 9 (45,0%) женщин в группе 1, у 6 (30,0%) – в группе 2, у 7 женщин (35,0%) – в группе 3, у 8 женщин (40,0%) – в группе 4, (р 0,05). Таким образом, вид исследуемого протокола СО не оказывал достоверно значимого влияния на патологию цитоплазмы ооцитов.
Экстрацитоплазматические дисморфизмы ооцитов в исследуемых выборках встречались с одинаковой частотой: у 6 (30,0%) женщин в группе 1, у 4 (20,0%) – в группе 2, у 4 (20,0%) – в группе 3, у 5 (25,0%) – в группе 4, (р 0,05).
Следовательно, применение различных протоколов стимуляции яичников достоверно не влияло на развитие цитоплазматических и экстрацитоплазматических дисморфизмов ооцитов (рисунок 5). Таким образом, использование короткого протокола с агонистами и корифоллитропином альфа позволяет получить большее число зрелых ооцитов в программах ВРТ у женщин старше 40 лет. При этом влияния схем овариальной стимуляции на частоту возникновения цитоплазматических и экстрацитоплазматических дисморфизмов ооцитов не отмечено.
Фармакоэкономический анализ схем стимуляции овуляции в исследуемых группах
Особенно актуальна для программ ВРТ стоимость процедуры.
Экономические затраты на проведение цикла ЭКО/ИКСИ значительны, а эффективность в старшей возрастной группе по данным статистики не превышает 15,0% на одну попытку. У женщин старше 40 лет стоимость курса лечения значительно возрастает в связи с длительным периодом стимуляции и большей дозировкой используемых препаратов. В связи с чем необходим анализ схем индукции овуляции с позиции финансовых затрат.
Расширение показаний для проведения программ ВРТ за счет средств системы ОМС (обязательного медицинского страхования) согласно приказу № 107н "О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению" [1], с одной стороны, дает шанс на желанную беременность для пациенток 40 лет и старше, с другой, требует оптимизации затрат на лечение таких женщин. Экономия финансовых средств, рациональное расходование и перераспределение бюджета позволит обеспечить квалифицированной медицинской помощью большее число нуждающихся пациенток. Нами была проведена фармакоэкономическая оценка курса стимуляции в каждой из исследуемых групп. Цена препаратов (таблица 23) была определена на основании данных Государственного реестра цен на ЖНВЛП (ЖНВЛС) по состоянию на 25 декабря 2016 года [2]. Для подсчета стоимости цикла стимуляции в каждой группе исследования были определены средние дозы и количество упаковок лекарственных препаратов. В 1 группе курс индукции овуляции включал 8 упаковок фоллитропина альфа (Гонал-Ф), 4 упаковки цетрореликса (Цетротид), 1 флакон человеческого менопаузального гонадотропина (Менопур мультидоза), стоимость цикла КОС – 56 872 руб.
Во 2 выборке цикл СО включал 8 упаковок фоллитропина альфа (Гонал-Ф), 2 упаковки трипторелина (Диферелин), 1 флакон человеческого менопаузального гонадотропина (Менопур мультидоза), общая стоимость – 55 924 руб.
В 3 группе на индукцию овуляции было потрачено 34 870 руб. (1 упаковка корифоллитропина альфа (Элонва), 2 упаковки трипторелина (Диферелин) и 1 флакон Менопур мультидоза).
В 4 выборке цикл стимуляции овуляции включал 1 упаковку корифоллитропина альфа (Элонва), 4 упаковки цетрореликса (Цетротид), 1 флакон Менопур мультидоза, стоимость курса КОС – 35 818 руб. Следовательно, минимальная стоимость медикаментозного обеспечения стимуляции овуляции была в группе пациенток в коротком протоколе с агонистами ГнРГ и корифоллитропином альфа (рисунок 7).
Таким образом, использование пролонгированных форм рФСГ в цикле индукции овуляции позволяет сэкономить более 20 000 рублей в сравнении с ежедневной формой введения. Стоимость тарифа ОМС на один случай оказания ВРТ в условиях дневного стационара в Смоленской области составляет 104 106 руб. Использование корифоллитропина альфа у 5 пациенток при фиксированном бюджете позволит сэкономить средства для проведения программы ЭКО у еще одной женщины.