Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Медико-социальное значение репродуктивного здоровья женщины (обзор литературы) 16
1.1. Репродуктивный потенциал девочек-подростков 16
1.2. Значение овариального резерва в репродуктивном здоровье женщины 22
1.3. Влияние интерлейкинов, ангиогенных факторов и гемодинамики на функцию яичников 29
1.4. Факторы, влияющие на состояние эндометрия в период предполагаемого «окна имплантации» 34
1.5. Механизмы формирования плацентарной недостаточности 42
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 53
2.1. Объект исследования 53
2.2. Методы исследования
2.2.1. Клинические методы исследования 58
2.2.2. Лабораторные методы диагностики 59
2.2.3. Инструментальные методы исследования 61
2.2.4. Гистологический метод 62
2.2.5. Статистические методы обработки данных 63
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика женщин с нарушениями менструальной функции в пубертатном периоде 65
3.1. Факторы риска первичной олигоменореи, позднего возраста менархе и пубертатных кровотечений у современных девочек-подростков 65
3.2. Клиническая характеристика женщин, имевших нарушения 76
менструальной функции в пубертатном периоде
ГЛАВА 4. Функциональное состояние яичников и матки у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде 88
4.1. Особенности гормонального и цитокинового статуса у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде 88
4.2. Состояние овариального резерва у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде 97
4.3. Ангиогенные факторы роста и гемодинамика в яичниках у женщин,
имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде 101
4.4. Ультразвуковые параметры и состояние гемодинамики матки у женщин, имевших нарушения менструальной функций в пубертатном периоде 114
ГЛАВА 5. Особенности течения беременности, родов, перинатальные исходы у матерей, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде 129
5.1. Течение беременности у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде 129
5.2. Родоразрешение беременных женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде 153
5.3. Состояние новорожденных у матерей, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде 158
ГЛАВА 6. Алгоритмы оказания медицинской помощи и прогностические модели у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде 166
Глава 7. Обсуждение результатов исследования 181
Выводы 216
Практические рекомендации 219
Список использованных сокращений 220
Список литературы
- Факторы, влияющие на состояние эндометрия в период предполагаемого «окна имплантации»
- Лабораторные методы диагностики
- Состояние овариального резерва у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде
- Состояние новорожденных у матерей, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде
Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности
Одной из стратегий национальной безопасности Российской Федерации является повышение рождаемости. Демографическая политика в Российской Федерации направлена на увеличение рождаемости за счет численности женщин репродуктивного возраста, снижения материнской и младенческой смертности не менее, чем в 2 раза, укрепления репродуктивного здоровья женщин, детей и подростков (Об утверждении концепции демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года : Указ Президента Российской Федерации № 1351 от 09.10.2007).
Удельный вес женщин фертильного возраста к общему числу жителей в Российской Федерации в 2014 году составил 25,5%. В этой связи состояние репродуктивного здоровья женского населения является основной медико-социальной проблемой. Уровень общей заболеваемости при вступлении в брак у мужчин составляет 1322, у женщин – 1404. В структуре заболеваемости у женщин болезни мочеполовой системы занимают 3-е место (145,7), из которых воспалительные заболевания составляют 46,8% и нарушения менструальной функции – 26,1% (Малышкина А. И., Кулигина М. В., Васильева Т. П. Профилактика нарушений репродуктивной функции молодой семьи. Акушерство и гинекология. 2013. № 3. С. 94-97).
Гинекологические заболевания у женщин формируются в пубертатном
периоде, который характеризуется становлением репродуктивной системы и
наиболее подвержен воздействию различных факторов. Состояние здоровья
матери оказывает непосредственное влияние на становление менструальной
функции ее будущей дочери. У 30% матерей в анамнезе отмечались
нарушения менструальной функции, у 18% беременность наступила после
длительного лечения бесплодия с применением гормонов в ранние сроки
беременности (Брин И. Л., Дунайкин М. Л., Долженко И. С. Факторы нервно-
психического дизонтогенеза девочек-подростков с расстройствами
менструального цикла. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2013.
№ 3. С. 38-39). Формирование основных звеньев репродуктивной системы
девочки начинается с раннего эмбрионального периода и непрерывно
связано с эндокринной системой матери. Заболевания перинатального
периода являются факторами риска нарушений менструальной функции в
период ее становления (Данькова И. В., Гончарова С. В. Особенности
физического развития и овариального резерва у девочек-подростков,
родившихся с задержкой внутриутробного развития. Репродуктивное
здоровье детей и подростков. 2013. № 4. С. 114-124).
В последние годы в медицинской литературе большое внимание уделяется медико-социальным факторам формирования репродуктивного здоровья у девочек как будущих матерей (Jahanfar S. Webinars with iranian PhD reproductive health students across the world. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2012. Vol. 119. S. 3. Р. 199). Одним из важных
критериев сохранения репродуктивной функции девочек-подростков является снижение гинекологической заболеваемости за счет внедрения современных технологий в ранней диагностике, лечении и профилактике (Сухих Г. Т., Серов В. Н., Баранов И. И. Научному центру акушерства и гинекологии – 70 лет. Акушерство и гинекология. 2014. № 2. С. 3-8) [6, 26].
В структуре гинекологической патологии у подростков в Российской
Федерации первое место занимают нарушения менструальной функции,
которые составляют 4925,2 на 100000 девочек-подростков. Частота и
структура гинекологических заболеваний у девочек-подростков имеет
региональные особенности (Белокриницкая Т. Е., Фролова Н. И., Белозерцева
Е.П. Дисменорея, предменструальный синдром и синдром
предменструального дисфорического расстройства у девушек-студенток. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2012. №1. С. 22-28). В Амурской области в структуре общей гинекологической заболеваемости женского населения преобладают нарушения менструальной функции, частота которых увеличилась с 23,0 в 2011г. до 56,6 в 2015г. (на 1000 населения соответствующего возраста). По данным профилактических осмотров, нарушения менструальной функции составили 45,3%, среди которых олигоменорея – 92,2%.
На основании внедрения современных технологий в лечебно-диагностический процесс получены новые данные этиологии и патогенеза нейроэндокринных нарушений в подростковом возрасте, хромосомной и наследственной патологии (Гурьева В. А., Куракина В. А., Волощенко Л. Г. Оценка овариального резерва и прогностической значимости повреждающих факторов у девочек-подростков с вторичной аменореей. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2012. № 3. С. 33-41). Несмотря на успехи медицины в области сохранения репродуктивной функции у девочек-подростков, репродуктивный потенциал естественной фертильности в Амурской области составляет 90% [5, 8, 16, 20].
У женщин репродуктивного возраста, имевших нарушения
менструальной функции в пубертатном периоде, выявлено снижение овариального резерва, синдром поликистоза яичников, бесплодие (Буралкина Н. А., Уварова Е. В. Параметры овариального резерва у девочек-подростков с нарушением ритма менструаций. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2013. № 3. С. 42). Частота осложнений беременности у женщин с нарушениями менструальной функции в пубертатном периоде выше, чем у женщин с правильным ритмом менструаций. Преобладают угрожающий выкидыш с раннего гестационного срока, преэклампсия, плацентарная недостаточность, что увеличивает риск перинатальных потерь (Штель Н. Н., Лысяк Д. С. Беременность, роды и состояние новорожденных у женщин с нарушением становления системы репродукции. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2011. № 41. С. 62-65) [21].
Несмотря на медико-социальную значимость, состояние
репродуктивного здоровья у женщин с нарушениями менструальной
функции в пубертатном периоде изучено недостаточно. Это явилось основанием для проведения настоящего исследования.
Исследование является фрагментом научно-исследовательской работы
№ 01201153733 «Адаптация организма человека в климато-географических
условиях Дальневосточного региона» 2009-2014гг. в государственном
бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального
образования «Амурская государственная медицинская академия»
Министерства здравоохранения Российской Федерации под руководством доктора медицинских наук, профессора Т.В. Заболотских.
Цель исследования
Дать комплексную характеристику состояния репродуктивного здоровья и определить пути его улучшения у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде.
Задачи исследования
-
Определить частоту и факторы риска первичной олигоменореи, позднего возраста менархе и пубертатных кровотечений у современных девочек-подростков.
-
Дать медико-социальную характеристику женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде.
-
Изучить особенности гормонального статуса и взаимосвязь гормонов яичника с интерлейкинами у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде.
-
Оценить состояние овариального резерва у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде.
-
Изучить гемодинамику яичников и матки, состояние ангиогенных факторов роста у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде.
-
Установить причины и механизм развития недостаточности лютеиновой фазы у женщин с первичной олигоменореей в анамнезе и разработать способ прогнозирования полноценной лютеиновой фазы у этих пациенток.
-
Оценить способность эндометрия к имплантации у женщин с первичной олигоменореей в анамнезе, поздним возрастом менархе и пубертатными кровотечениями.
-
Определить особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде.
-
Установить частоту и механизм развития плацентарной недостаточности у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде. Разработать прогностические модели развития плацентарной недостаточности у этих женщин.
-
Разработать алгоритмы прегравидарной подготовки и ведения беременности у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, оценить их эффективность.
Методология и методы исследования
Методология исследования базировалась на позициях диалектического материализма. Все исследования проведены с учетом требований Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных и медицинских исследований с участием человека» с поправками 2008 г. и нормативных документов «Правила клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом №226 от 19.06.03 г. Министерства здравоохранения и социального развития РФ. Все участники исследования дали свое информированное согласие.
Настоящая работа является проспективным когортным исследованием
с ретроспективным клинико-анамнестическим анализом. Для решения
поставленных цели и задач исследования использовались клинические,
лабораторные (иммуноферментный анализ), инструментальные
(ультразвуковое исследование, ультразвуковая допплерография,
кардиотокография), гистологический и статистические методы исследования.
Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора
Исследование проводилось в соответствии с принципами
доказательной медицины. Достоверность результатов работы,
обоснованность выводов и рекомендаций базировалось на достаточном числе наблюдений и использовании современных методов статистической обработки материалов исследования с использованием программ: Microsoft Excel 2007, «Statistica 6.0» и «MedCalc 13.0».
Основные положения работы доложены на научно-практических
конференциях: I, II и III Международный конгресс по репродуктивной
медицине (г. Москва, 2006, 2008 и 2009гг.), XXI Международный конгресс с
курсом эндоскопии и роботохирургии «Технологии XXI века в диагностике и
лечении гинекологических заболеваний» (г. Москва, 2008г.), XXIII
Международный конгресс с курсом эндоскопии «Новые технологии в
диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (г. Москва, 2010г.), X
юбилейный Всероссийский научный форум «Мать и дитя» (г. Москва,
2009г.), XII Всероссийский научный форум «Мать и дитя» (г. Москва,
2011г.), симпозиум Дальневосточного научного центра физиологии и
патологии дыхания СО РАМН «Механизмы формирования
фетоплацентарной недостаточности при вирусном повреждении организма
беременных» (г. Благовещенск, 2008г.), 4, 6, 8, 10 и 12 Российско-Китайский
биомедицинский форум (г. Благовещенск, 2007, 2009, 2011, 2013 и 2015гг.),
5, 7, 9, 11 и 13 Китайско-Российский биомедицинский форум (г. Харбин,
Китай, 2008, 2010, 2012, 2014 и 2016гг.), Дальневосточная региональная
научно-практическая конференция с международным участием «Новые
технологии в акушерстве и гинекологии» (г. Хабаровск, 2015, 2016гг.),
Дальневосточная научно-практическая конференция с международным
участием «Проблемы детской и подростковой гинекологии» (г. Хейхе, Китай,
2010г.), Дальневосточная научно-практическая конференция с
международным участием «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии»
(г. Благовещенск, 2012, 2014, 2016гг.), 3 межрегиональная научно-
практическая конференция с международным участием «Здоровье
школьника» (г. Благовещенск, 2014г.), Региональная научно-практическая
конференция «Актуальные проблемы маммологии на Дальнем Востоке» (г.
Благовещенск, 2014г.), научно-практическая конференция
«Совершенствование медицинской помощи населению БАМа – перспективы
развития сотрудничества с территориальным здравоохранением и
академической наукой» (г. Тында, 2014г.), региональное научное общество врачей акушеров-гинекологов (2011-2016гг.).
Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Основная идея, планирование научной работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования, проводились совместно с научным консультантом д.м.н., профессором Т. С. Быстрицкой. Дизайн исследования разработан лично диссертантом. Анализ современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме проведен лично диссертантом. Автор лично проводил все клинические исследования, собирал весь необходимый фактический материал, участвовал в эндоскопических операциях в качестве хирурга, осуществлял разработку алгоритмов ведения женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, при планировании беременности и во время беременности. Статистическая обработка первичных данных, интерпретация и анализ полученных результатов, написание и оформление рукописи диссертации осуществлялись соискателем лично. Представление результатов работы в научных публикациях и в виде докладов осуществлялись лично автором и в соавторстве.
Положения, выносимые на защиту
-
У женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, имеются особенности анамнеза, клиники, репродуктивной функции.
-
У женщин с первичной олигоменореей в анамнезе отмечается снижение концентрации прогестерона, с поздним возрастом менархе снижение эстрадиола в преовуляторный период. Корреляционная зависимость между показателями этих гормонов и показателями ИЛ-4, ИЛ-8 свидетельствует о влиянии интерлейкинов на процессы фолликулогенеза и формирования желтого тела. Параметры овариального резерва не снижены.
-
Показатели гемодинамики в яичниковой артерии, в артериях стромы яичника с преовуляторным фолликулом, СЭФР и СЭФР-Р1 у женщин с первичной олигоменореей в анамнезе достоверно отличаются от показателей у женщин с правильным ритмом менструаций в пубертатном периоде, что имеет значение в патогенезе недостаточности лютеиновой фазы.
-
Снижение способности эндометрия к имплантации у женщин с первичной олигоменореей в анамнезе характеризуется низкой концентрацией
прогестерона и недостаточной толщиной эндометрия в среднюю стадию фазы секреции, у женщин с поздним возрастом менархе низкой концентрацией эстрадиола в преовуляторный период и недостаточной толщиной эндометрия. Усиление ангиогенеза у женщин с пубертатными кровотечениями способствует успешной имплантации.
-
У женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, имеются особенности течения беременности, родов и перинатальных исходов. В развитии плацентарной недостаточности имеет значение нарушение имплантации и плацентации.
-
Разработанные алгоритмы оказания медицинской помощи женщинам, имевшим нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, снижают риск развития плацентарной недостаточности в 1,53 раза, гипоксии плода в 1,91 раза.
Научная новизна
Впервые на основании клинико-анамнестических, лабораторных и
инструментальных исследований изучено состояние репродуктивного
здоровья, особенности течения беременности, родов и перинатальных
исходов у женщин, имевших нарушения менструальной функции в
пубертатном периоде. Установлено, что при своевременной диагностике,
лечении и диспансерном наблюдении девочек-подростков с нарушениями
менструальной функции у 80,5% формируется регулярный менструальный
цикл, у 75,9% в репродуктивном возрасте наступает планируемая
беременность. Особенностями течения беременности являются угрожающий
выкидыш, угрожающие преждевременные роды, плацентарная
недостаточность; родов – нарушения родовой деятельности; частота отдельных состояний, возникающих в перинатальном периоде, достоверно выше, чем у новорожденных от матерей, имевших правильный ритм менструаций.
У женщин, имевших нарушения менструальной функции в
пубертатном периоде, установлена нормогонадотропная функция гипофиза; у
женщин с первичной олигоменореей в анамнезе снижение прогестерона, с
поздним возрастом менархе снижение эстрадиола в фолликулиновую фазу
менструального цикла. Впервые установлено, что в патогенезе
недостаточности лютеиновой фазы у женщин с первичной олигоменореей в
анамнезе имеет значение нарушение в системе ангиогенеза по снижению
экспрессии СЭФР-Р1 и ангиогенного коэффициента, снижение кровотока в
яичниковой артерии и в артерии стромы яичника на стороне
преовуляторного фолликула. Корреляционная зависимость между
показателями ИЛ-4, ИЛ-8 и прогестерона, эстрадиола свидетельствует о влиянии интерлейкинов на процессы фолликулогенеза в яичнике и формирования желтого тела. Овариальный резерв у женщин с нарушениями менструальной функции в пубертатном периоде сохранен.
Впервые установлено, что в патогенезе снижения способности эндометрия к имплантации у женщин с первичной олигоменореей в
пубертатном периоде являются снижение концентрации прогестерона в стадию расцвета желтого тела и недостаточная толщина эндометрия в среднюю стадию фазы секреции; у женщин с поздним возрастом менархе – снижение эстрадиола в преовуляторный период и уменьшение толщины эндометрия в среднюю стадию фазы секреции; у женщин с пубертатными кровотечениями – усиление ангиогенеза в эндометрии за счет увеличения экспрессии СЭФР и снижения кровотока в базальных артериях матки.
Установлено, что в патогенезе плацентарной недостаточности у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, имеет значение снижение способности эндометрия к имплантации, нарушение имплантации бластоцисты в эндометрий и плацентации, обусловленной снижением экспрессии ПФР и нарушением ангиогенеза в сосудах ворсин плаценты, что приводит к преждевременному созреванию плаценты и нарушению гемодинамики в функциональной системе мать-плацента-плод.
Впервые на основании результатов исследования разработаны алгоритмы оказания медицинской помощи женщинам, имевшим нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, при планировании и во время беременности, позволяющие уменьшить риск развития плацентарной недостаточности в 1,53 раза, гипоксии плода в 1,91 раза.
Теоретическая и практическая значимость работы
Получены новые данные о состоянии репродуктивного здоровья у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, определены пути его улучшения, что имеет значение в решении проблемы увеличения рождаемости.
На достаточном клиническом материале с применением клинико-лабораторных и инструментальных методов исследований расширены представления о механизмах развития недостаточности лютеиновой фазы у женщин с первичной олигоменореей в анамнезе и формирования эндометрия в период предполагаемого «окна имплантации» у женщин с пубертатными кровотечениями, что дополняет знания о патогенезе плацентарной недостаточности у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде.
Разработаны алгоритмы оказания медицинской помощи женщинам, имевшим нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, при прегравидарной подготовке и во время беременности. Построенные алгоритмы включают 10 прогностических моделей (2 патента на изобретения), которые позволяют выделить группы риска женщин по нарушениям репродуктивной функции и развитию акушерских осложнений, своевременно провести комплекс лечебно-профилактических мероприятий, что имеет значение в улучшении перинатальных исходов.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в практику областного
перинатального центра ГАУЗ АО «Амурской областной клинической
больницы», гинекологического отделения ГАУЗ АО «Амурской областной
детской клинической больницы», женских консультаций №1 и №2 ГАУЗ АО
«Благовещенской городской клинической больницы». Теоретические
положения исследования включены в программу лекций и практических
занятий студентов, ординаторов и аспирантов на кафедре акушерства и
гинекологии государственного бюджетного образовательного учреждения
высшего профессионального образования «Амурская государственная
медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской
Федерации.
Публикации
Соискатель имеет 54 опубликованные работы, из них по теме диссертации опубликовано 42 научные работы общим объемом 13,4 печатных листов, в том числе 1 монография и 15 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданиях для опубликования основных научных результатов диссертаций. Соискателю выдано 2 патента на изобретения. 19 работ опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов, 1 пособие для врачей, утвержденное Министерством здравоохранения Амурской области, имеется 4 статьи в журнале, включенном в базу РИНЦ.
Структура и объем диссертации.
Факторы, влияющие на состояние эндометрия в период предполагаемого «окна имплантации»
Возникшие нарушения пубертатного периода авторы также связывают с перинатальной патологией гипоксического характера в ЦНС у новорожденных с замедленным ростом и недостаточностью питания. Для этой патологии в условиях гипоксемии характерно уменьшение массы внутренних органов, репродуктивная система развивается по остаточному принципу, клиническая реализация нарушений которой наступит в пубертатном периоде [69].
У девочек-подростков с нарушениями менструальной функции выявлены нарушения регуляции нервно-психических и гормонально вегетативных процессов. Вместе с конституционально-наследственными факторами в генезе нарушений играют роль перинатальные повреждения нервной системы, дисфункция подкорково-стволовых структур и неадекватные возможностям ребенка психофизические нагрузки на протяжении детского возраста [15]. Некоторые авторы указывают на мезенхимальную дисплазию, как возможную причину нейроэндокринных расстройств, которые сопровождаются патологией системы гемостаза. У девочек с недифференцированными формами мезенхимальной дисплазии чаще отмечаются признаки отставания в половом развитии и нарушения менструальной функции с менархе [50]. Однако, в данном исследовании остается сомнительным влияние мезенхимальной дисплазии на развитие гипоталамо-гипофизарной недостаточности, так как содержание гонадотропинов у исследуемых было нормальным. Средний возраст менархе у девочек с олигоменореей или аменореей составляет 13,2±1,3 года, что практически на один год позже, чем у девочек с правильным ритмом менструации (12,5±1,2; р=0,002) [73]. В первые годы после менархе ановуляцию можно выявить у 40-50% девушек. Число овуляторных циклов постепенно растет от 20-25% в первый год после менархе до 60-65% к пятому году. Данная ситуация отражает особенности формирования репродуктивной системы девушки и не является патологией. Отсутствие тенденции к формированию устойчивого регулярного менструального цикла в течение 1,5-2 лет после менархе должно стать поводом для врачебной настороженности [11, 32].
В структуре всех менструальных нарушений у девочек-подростков частота аменореи колеблется от 3,3% до 11% [38, 68]. В литературе широко освещены состояния репродуктивной системы, проявляющиеся вторичной аменореей вследствие гипо- и гипергонадотропного гипогонадизма [197]. Данные о гипофункции яичников при нормогонадтропной функции гипофиза разноречивы. Поэтому следует изучить факторы риска, особенности клинико-лабораторных и функциональных показателей у больных с вторичной аменореей при нормальном содержании гонадотропных гормонов. Остается неясным патогенез нормогонадтропной аменореи, в связи с чем, нет четко разработанных методов лечения [13].
В формировании и деградации соединительнотканных компонентов различных органов ведущую роль отводят эстрогенам. Гипоэстрогения, возникающая у девушек с нарушениями менструального цикла, является одним из звеньев патогенеза заболеваний сердечно-сосудистой системы. Отмечено, что для девушек с вторичной аменореей характерны нарушения внутрисердечной гемодинамики [19]. Своевременная коррекция гормонального фона и дозированная физическая нагрузка, позволят избежать прогрессирования дегенеративных изменений клапанного аппарата сердца и его полостей.
В когортном исследовании девочек-подростков Северной Финляндии в возрасте 15-16 лет 29% указали на нарушение менструального цикла по типу олигоменореи. Лабораторные показатели у них характеризовались повышением концентрации тестостерона и триглицеридов при снижении липопротеидов высокой плотности относительно девочек с регулярным менструальным циклом. Таким образом, нарушение менструальной функции в подростковом возрасте является маркером гиперандрогении и может быть ранним фактором риска развития СПКЯ [210].
Позднее начало менархе является фактором риска для многих заболеваний гениталий, но удалось найти только одну публикацию, в которой авторами установлена связь между поздним возрастом начала менархе и репродуктивной функцией. По результатам большого когортного исследования датские ученые определили повышенный риск снижения фертильности – 1,17 и бесплодия – 1,18 у женщин с началом менархе после 15 лет, по сравнению группой женщин, у которых менструации начались до 13 лет (1,09) [140].
По данным различных авторов, частота дисменореи у девушек колеблется от 43 до 90% и у каждой второй становится причиной потери трудоспособности, пропусков занятий, уроков физкультуры. Анкетирование показало, что самой распространенной формой нарушения менструального цикла у студенток медицинского ВУЗа является дисменорея, частота которой к старшим курсам уменьшается. В структуре предменструального синдрома на старших курсах преобладают тревожно-дисфорические расстройства, которые авторы объясняют состоянием хронического психосоциального стресса, умственным и эмоциональным напряжением, возрастающим уровнем социальной ответственности [9, 155]. Исследование цитокинового профиля у девочек-подростков подтверждает прямую связь тяжести дисменореи и хронического воспаления. Установлено, что сывороточные ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8 и ИЛ-10 повышены у женщин с симптомами предменструального синдрома [150]. В лечении дисменореи установлен положительный эффект от использования КОК [201].
Лабораторные методы диагностики
В сравнительном аспекте между подгруппами девочки-подростки с первичной олигоменореей чаще болели инфекционными заболеваниями по сравнению с девочками-подростками с пубертатными кровотечениями (р 0,05). В 3 подгруппе девочек-подростков в каждом пятом случае были диагностированы хронические болезни миндалин и аденоидов, что в 3 раза чаще по сравнению с контрольной группой (р 0,05).
Диффузный (эндемический) зоб, связанный с йодной недостаточностью, был выявлен у 12 (5,7%) девочек-подростков основной группы, в подгруппах у 4 (5,7%), у 3 (4,3%) и у 5 (7,1%) соответственно, в контрольной группе эта патология не выявлена. Невротические расстройства, связанные со стрессом, отмечены у 31 (14,8%) девочек-подростков основной группы, в контрольной у 4 (5,7%; р=0,0591).
Частота гинекологических заболеваний у девочек-подростков в основной группе составила 17,1%, в контрольной – 8,6% (р 0,05). В структуре заболеваний чаще встречался экзоцервицит и острый вульвовагинит у сексуально активных девочек-подростков (7,6%). Эндометрит отмечался у двух (2,9%) девочек-подростков с пубертатными кровотечениями. Девочки-подростки с нарушениями менструальной функции получали обследование и лечение согласно стандартов оказания медицинской помощи девочкам и подросткам в амбулаторных и стационарных условиях. У девочек-подростков с первичной олигоменореей средний возраст менархе составил 12,82±0,13 года. Менструальная функция характеризовалась умеренными кровяными выделениями в течение 4,86±0,12 дней, средний интервал между менструациями – 61,57±4,69 дней (45-120 дней). Продолжительность периода с нерегулярными менструациями колебалась от 1 до 6 лет, в среднем 4,09±0,33 года. Дисменорею отмечали 27 (38,6%) девочек-подростков. У всех проводилось диспансерное наблюдение.
Лечение было направлено на нормализацию массы тела, невротических расстройств, связанных со стрессом, сопутствующих соматических заболеваний. Гормональное лечение препаратами, содержащими эстроген-гестагены в составе комбинированных оральных контрацептивов, получили 55 (78,6%) девочек-подростков с первичной олигоменореей. Из них у 24 (43,6%) после гормональной пробы с гестагенами, что позволило нивелировать случайные выбросы гонадотропных и стероидных гормонов. У 31 (56,4%) девочки-подростка применение эстроген-гестагенов в составе КОК начинали в естественном менструальном цикле. Негормональное лечение было проведено у 15 (21,4%) девочек-подростков в возрасте до 15 лет. Методом выбора в лечении были циклическая витаминотерапия, оказывающая метаболический, антиоксидантный, гемопоэтический эффект, Су-Джок и иглорефлексотерапия.
У 15 (21,4%) девочек-подростков с первичной олигоменореей была диагностирована киста яичника, в двух случаях отмечались рецидивы кисты. У 9 (60%) из 15 девочек-подростков лечение кисты яичника проводилось медикаментозно и заключалось в регуляции менструального цикла с применением эстроген-гестагенов. В 6 (40%) случаях при разрыве кисты яичника, осложнившимся внутрибрюшным кровотечением, проводилось хирургическое лечение лапароскопическим доступом в объеме цистэктомии. Во всех случаях при гистологическом исследовании верифицирована геморрагическая киста желтого тела.
Девочкам-подросткам с первичной олигоменореей при диспансерном наблюдении применяли эстроген-гестагены в составе КОК (по показаниям), циклическую витаминотерапию, физиотерапевтические методы лечения, иглорефлексотерапию. Подросткам, живущим половой жизнью, с целью контрацепции и регуляции менструального цикла рекомендовали микродозированные КОК. Из 70 девочек-подростков с поздним возрастом менархе у 46 (65,7%) менструальный цикл установился самостоятельно. Продолжительность менструального цикла составила 28-35 дней, длительность менструации 3-6 дней. Дисменорею отмечали 25 (35,7%) девочек-подростков. У 24 (34,3%) девочек-подростков самостоятельно правильный ритм менструации не установился. У 8 (33,3%) из них отмечалось дисгармоничное развитие в связи с недостаточностью питания, у 5 (20,8%) был диффузный (эндемический) зоб, связанный с йодной недостаточностью. Лечение было направлено на нормализацию менструального цикла с применением циклической витаминотерапии, иглорефлексотерапии, физиотерапевтических методов. По рекомендации врача-невролога применяли ноотропные препараты, при заболевании щитовидной железы препараты йода. Гормональное лечение препаратами, содержащими эстрадиол и гестагены или эстроген-гестагены в составе КОК, назначалось по показаниям.
У 4 (5,7%) девочек-подростков с поздним возрастом менархе была выявлена киста яичника. В одном случае произошел разрыв кисты яичника с внутрибрюшным кровотечением, что явилось показанием к лапароскопической цистэктомии. Гистологическое исследование полученного материала – геморрагическая фолликулярная киста яичника. С целью профилактики рецидива кисты яичника и регуляции менструального цикла применялись эстроген-гестагены в составе КОК, динамическое ультразвуковое исследование. Средний возраст менархе у девочек-подростков с пубертатным кровотечением составил 12,87±0,14 года, в сравнении с контрольной группой (12,99±0,12 года) достоверно не отличался. Различия между средней длительностью менструации 7,59±0,12 дней по сравнению с контрольной группой (4,86±0,12 дней) статистически значимые (р 0,001).
Состояние овариального резерва у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде
Толщина эндометрия в поздней стадии фазы пролиферации эндометрия между контрольной группой и подгруппами женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, достоверно не различалась. В среднюю стадию фазы секреции толщина эндометрия в контрольной группе и подгруппах основной группы больше по сравнению с толщиной эндометрия в поздней стадии фазы пролиферации (р 0,001). Наибольшее увеличение толщины эндометрия на 4,6мм (66%) визуализировалось в контрольной группе женщин, в основной группе на 2,9мм (45%). У женщин первичной олигоменореей в анамнезе и с поздним возрастом менархе толщина эндометрия в среднюю стадию фазы секреции увеличилась на 2,8мм, в сравнении с контрольной группой меньше (р 0,01) и не соответствовала 20-22 дню менструального цикла. У женщин с пубертатными кровотечениями толщина эндометрия в среднюю стадию фазы секреции визуализировалась на 3,5мм больше по сравнению с толщиной эндометрия в позднюю стадию фазы пролиферации (р 0,001) и достоверно не отличалась от контрольной группы.
В динамике менструального цикла при УЗИ в эндометрии визуализировались структурные и морфофункциональные изменения. В позднюю стадию фазы пролиферации эндометрий характеризовался средней эхогенностью с четко выраженной границей с миометрием и ровной гиперэхогенной линией смыкания переднего и заднего листков (трехслойная структура). В среднюю стадию фазы секреции визуализировался гиперэхогенный однородный эндометрий, потерявший трехслойную структуру.
Таким образом, у женщин репродуктивного возраста с нарушениями менструальной функции в пубертатном периоде и с правильным ритмом менструаций объем матки в позднюю стадию фазы пролиферации эндометрия достоверно не отличался, толщина передней стенки матки меньше у женщин с поздним возрастом менархе (р 0,05). В среднюю стадию фазы секреции эндометрия объем матки меньше у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, за счет ширины тела матки (р 0,05). Толщина передней стенки матки меньше контрольных значений у женщин с поздним возрастом менархе (р 0,05) и пубертатными кровотечениями (р 0,01), что являлось предиктором отсутствия сочетанной патологии матки. Отношение длины тела и шейки матки у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, достоверно не отличалось от контрольных значений. Толщина эндометрия в среднюю стадию фазы секреции у женщин обеих групп больше по сравнению с толщиной эндометрия в позднюю стадию фазы пролиферации (р 0,001). При достоверно меньшей толщине эндометрия у женщин, имевших нарушения менструальной функций в пубертатном периоде, по сравнению с контрольной группой (р 0,01), он соответствовал нижней границе нормативных значений для средней стадии фазы секреции эндометрия.
При допплерометрическом исследовании кровотока в маточных артериях, в артериях миометрия и субэндометриальной зоны получены следующие результаты (таблица 26). У женщин контрольной и основной групп в позднюю стадию фазы пролиферации эндометрия индексы сосудистого сопротивления в маточных артериях достоверно не отличались. У женщин контрольной группы в среднюю стадию фазы секреции эндометрия скорость кровотока в маточных артериях характеризовалась более высокой Vmin по сравнению с поздней стадией фазы пролиферации (р 0,05). При этом индексы сосудистого сопротивления в маточных артериях были ниже и более значимо по значению ИР (р 0,001), что свидетельствовало о усилении кровотока в маточных артериях в среднюю стадию фазы секреции (таблица 27). У женщин, имевших нарушения менструальной функций в пубертатном периоде, Vmax и Vmin в маточных артериях в среднюю стадию фазы секреции эндометрия достоверно не отличались от аналогичных скоростей кровотока в позднюю стадию фазы пролиферации. Снижение СДО в среднюю стадию фазы секреции эндометрия по сравнению с СДО в позднюю стадию фазы пролиферации
Следовательно, у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, сопротивление скорости кровотока в маточных артериях по величине СДО в среднюю стадию фазы секреции эндометрия меньше, по сравнению с поздней стадией фазы пролиферации. О нормальной гемодинамике свидетельствовало отсутствие достоверных различий значений индексов сосудистого сопротивления в маточных артериях в поздней стадии фазы пролиферации эндометрия и средней стадии фазы секреции у женщин основной и контрольной групп.
В аркуатных и в радиальных артериях, кровоснабжающих миометрий, у женщин основной и контрольной групп значения индексов сосудистого сопротивления в позднюю стадию фазы пролиферации эндометрия и в среднюю стадию фазы секреции были статистически не значимы (таблицы 28, 29). В сравнительной оценке между подгруппами основной группы у женщин с поздним возрастом менархе в позднюю стадию фазы пролиферации эндометрия значения ПИ и СДО в аркуатных артериях были ниже по сравнению с женщинами с первичной олигоменореей в анамнезе (р 0,05). В среднюю стадию фазы секреции различия между индексами сосудистого сопротивления у женщин этих подгрупп не отмечались. В радиальных артериях значение ИР в среднюю стадию фазы секреции эндометрия у женщин с поздним возрастом менархе был ниже по сравнению с женщинами с первичной олигоменореей в анамнезе (р 0,05).
Состояние новорожденных у матерей, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде
При показателе ИАЖ 123 в сроке 18-21 неделя беременности у женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, прогнозируется масса тела новорожденного менее 3000 грамм. Чувствительность метода составила 71,4%, специфичность 81,8%, площадь под ROC-кривой AUC 0,758 (р=0,029).
При прогнозе рождения «маловесного» для гестационного возраста ребенка рекомендуется динамическое наблюдение за состоянием плода, диета. При отрицательном прогнозе рекомендуется базовый спектр обследования беременных женщин. III триместр беременности (30-34, 36-40 недель). Диагностика хронической плацентарной недостаточности и хронической гипоксии плода (фетометрия, плацентография, степень гемодинамических нарушений в артериях функциональной системы мать-плацента-плод, КТГ).
В нашем исследовании средние фетометрические параметры у беременных женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, в сроке 30-34 неделя достоверно не отличались от контрольных параметров и соответствовали нормативным гестационным параметрам фетометрии. При параметре ОГ 303мм прогнозируется рождение ребенка с массой тела меньше 3000грамм. Чувствительность метода 100%, специфичность 63,4%, площадь под ROC-кривой AUC 0,742 (р=0,002).
Хроническая гипоксия плода диагностирована у 47,5% беременных женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде. Диагностику хронической гипоксии плода рекомендуется проводить по величине ИР в артерии пуповины при допплерометрическом исследовании в 36-40 недель беременности. Оптимальное соотношение чувствительности и специфичности при значении ИР 0,58 усл.ед. Площадь под ROC-кривой составляет AUC 0,754 (р=0,004). Чувствительность метода 68,7%, специфичность – 82,4%.
При выявлении хронической плацентарной недостаточности и ухудшении состояния плода по гемодинамическим критериям в артериях функциональной системы мать-плацента-плод показана госпитализация в стационар 3 группы для решения вопроса о сроке и методе родоразрешения.
При отрицательном прогнозе дисфункции плаценты в 11-16 недель и установлении диагноза хроническая плацентарная недостаточность рекомендуется оказание медицинской помощи согласно базовому спектру обследования беременных женщин (Приказ №572н МЗ РФ). Прегравидарную подготовку получили 72 (60,0%) женщины, имевшие нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, из них 36 (50,0%) с применением гестагенов. В контрольной группе прегравидарную подготовку получили 16 (40,0%) женщин. Риск развития хронической ПН у беременных женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде и не получивших прегравидарную подготовку, составил 0,75. После проведения прегравидарной подготовки этот риск снизился до 0,49, абсолютная разность рисков составила 0,26. Относительный риск развития хронической ПН составил 1,53 (95% ДИ 1,1565–2,0583; р=0,0032). Шансы развития хронической ПН у беременных женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде и не получивших прегравидарную подготовку, равны 3. После проведения прегравидарной подготовки шансы развития хронической ПН снизились до 0,95. Отношение шансов составило 3,16 (95,5 ДИ 1,4246–7,0600; р=0,0047).
Риск развития хронической гипоксии плода у беременных женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде и не получивших прегравидарную подготовку, составил 0,67. После проведения прегравидарной подготовки этот риск снизился до 0,35, абсолютная разность рисков составила 0,32. Относительный риск развития хронической гипоксии плода составил 1,91 (95% ДИ 1,3201–2,7925; р=0,0006). Шансы развития хронической гипоксии плода у беременных женщин, имевших нарушения менструальной функции в пубертатном периоде и не получивших прегравидарную подготовку, равны 2. После проведения прегравидарной подготовки шансы развития хронической гипоксии плода снизились до 0,53. Отношение шансов составило 3,77 (95,5 ДИ 1,7379–8,1347; р=0,0008).
Таким образом, оказание медицинской помощи женщинам, имевшим нарушения менструальной функции в пубертатном периоде, при подготовке к беременности и во время беременности, согласно рекомендуемых алгоритмов и прогностических моделей, позволяет уменьшить риск развития хронической ПН в 1,53 раза, хронической гипоксии плода в 1,91 раза.