Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о влиянии ионизирующего излучения на становление и функцию репродуктивной системы (обзор литературы) 24
1.1 Современные понятия о репродуктивном здоровье 24
1.2 Репродуктивное здоровье женщин в регионах с радиоактивным загрязнением 25
1.3 Состояние репродуктивного здоровья девочек и юных женщин, проживающих на территориях, загрязненных в результате аварии на ЧАЭС 26
1.4 Влияние ионизирующего излучения на функцию щитовидной железы. Роль щитовидной железы в репродуктивной системе 28
1.5 Влияние ионизирующего излучения на формирование репродуктивной системы у девочек и девушек 30
1.6 Особенности изменений прооксидантных процессов у девочек, рожденных женщинами, подвергшимися в детстве воздействию ионизирующего излучения 32
Глава 2. Клинико-социальная характеристика женщин, подвергшихся в детстве воздействию ионизирующей радиации, и их потомства — девочек и девушек-подростков 36
2.1 Медико-социальная характеристика женщин исследуемых групп 36
2.2 Медико-социальная характеристика обследованных девочек и девушек-подростков 47
2.3 Сравнительная оценка менструального цикла женщин и их дочерей 52
2.4 Распространенность экстрагенитальных заболеваний у девочек и девушек-подростков и их матерей, подвергшихся в детстве воздействию ионизирующей радиации 54
Глава 3. Результаты клинико-инструментальных и лабораторных методов исследования 61
3.1 Результаты исследования гормонального статуса женщин, подвергшихся воздействию ионизирующей радиации в пре- и пубертатном возрасте 61
3.2 Результаты исследования уровня гормонов у девочек и девушек-подростков, рожденных от матерей, подвергшихся действию ионизирующей радиации 65
3.3 Результаты сонографического исследования щитовидной железы у женщин, подвергшихся действию ионизирующей радиации, и их дочерей, проживающих в регионах радионуклидного загрязнения 71
3.4 Результаты исследования тиреоидных гормонов в крови девочек, а также их матерей, подвергшихся в детстве действию полного спектра радионуклидов, включая радиойод 78
3.5 Результаты эхографического исследования органов малого таза у девочек и девушек-подростков, рожденных от матерей, подвергшихся воздействию ионизирующей радиации 80
3.6 Результаты иммуноцитохимического исследования крови девочек и девушек-подростков, рожденных у матерей, подвергшихся действию ионизирующей радиации и проживающих в регионах радионуклидного загрязнения 83
3.7 Исследование взаимосвязи показателей гормонального статуса женщин, перенесших радиационную аварию, и их дочерей 85
3.8 Исследование возможности прогнозирования развития СПКЯ и гипотиреоза у дочерей, рожденных женщинами, подвергшихся воздействию ионизирующей радиации 89
Глава 4. Научное обоснование алгоритма лечебно-профилактических мероприятий по улучшению репродуктивного здоровья дочерей женщин, подвергшихся действию радиации, оценка его эффективности 96
Глава 5. Обсуждение результатов 113
Заключение 134
Список сокращений 138
Список литературы 139
- Особенности изменений прооксидантных процессов у девочек, рожденных женщинами, подвергшимися в детстве воздействию ионизирующего излучения
- Распространенность экстрагенитальных заболеваний у девочек и девушек-подростков и их матерей, подвергшихся в детстве воздействию ионизирующей радиации
- Результаты сонографического исследования щитовидной железы у женщин, подвергшихся действию ионизирующей радиации, и их дочерей, проживающих в регионах радионуклидного загрязнения
- Научное обоснование алгоритма лечебно-профилактических мероприятий по улучшению репродуктивного здоровья дочерей женщин, подвергшихся действию радиации, оценка его эффективности
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Репродуктивное здоровье характеризуется
способностью индивидов к воспроизводству себе подобных, включает оценку всех функций
и процессов, происходящих в репродуктивной системе, и определяет уровень здоровья
настоящего и последующих поколений (Архипова М.П., 2013; Симрок В.В., 2013). Охрана
репродуктивного здоровья девочек и девушек, формирующих демографический
и репродуктивный потенциал страны, — чрезвычайно важная проблема отечественного здравоохранения, решение которой выходит за рамки сугубо медицинских мероприятий (Лебедева М.Г., 2012; Сипягина А.Е., 2012). Уровень репродуктивного здоровья женщины начинает формироваться задолго до рождения и зависит от множества факторов, воздействующих на репродуктивную систему в период эмбриогенеза, внутриутробного и постнатального роста и развития (Проскурина А.С., 2015; Рабаданова М.П., 2016; Оразов М.Р., 2017). Значительную роль играют условия и образ жизни, в том числе экологическая ситуация, наличие экстрагенитальных заболеваний, особенности сексуального и репродуктивного поведения в подростковом возрасте (Лебедева М.Г., 2010; Лещенко Я.А., 2012; Корсаков А.В., 2012). Влияние ионизирующего излучения на репродуктивную функцию женщины может проявиться через несколько лет после радиационного воздействия (Дударева Ю.А.,2013). Повреждающие факторы способны оказывать негативное воздействие на органы и ткани репродуктивной системы непосредственно или опосредованно, за счет нарушения нейроэндокринной регуляции их функции (Сипягина А.Е., 2012; Вдовенко И.А., 2013). Гибель половых клеток может привести к нарушениям репродуктивной системы, степень выраженности которых зависит от дозы воздействующей ионизирующей радиации (Гуськова А.К., 2014).
Степень разработанности темы исследования. Состояние репродуктивной системы в детстве и в период полового созревания во многом определяет фертильность женщины в детородном возрасте (Лазарева Н.В., 2017; Копылова О.В., 2017). В качестве основной причины ухудшения репродуктивного здоровья населения после аварии на Чернобыльской атомной электростанции (ЧАЭС) рассматривают длительное воздействие малых доз ионизирующего излучения (Mayevska I.O., 2015; Оразов М.Р., 2017; Tharmalingam S., 2017). Особый интерес представляет состояние репродуктивного потенциала дочерей женщин, подвергшихся воздействию ионизирующего излучения в детстве или в период полового созревания. Подростки - одна из самых чувствительных когорт по отношению к радиоактивному воздействию, последствия которого могут проявляться в более позднем возрасте (Kaminskyi O.V., 2015; Хамошина М.Б.,2016). Вместе с тем реализация воздействия этого фактора на репродуктивное здоровье потомства во втором поколении изучена недостаточно.
Мониторинг демографо-эпидемиологической ситуации в регионах, загрязненных радионуклидами, и многоцентровые научные исследования свидетельствуют о негативном влиянии ионизирующего излучения на состояние здоровья населения: падение рождаемости, рост младенческой смертности и мертворождаемости в первые годы после аварии, увеличение распространенности эндокринных нарушений, новообразований, встречаемости врожденных пороков развития (Hatch M., 2017). Состояние здоровья детей определяется здоровьем их родителей, наследственностью, антенатальным развитием, средой обитания и другими факторами, среди которых адаптационной системе отводится одна из ключевых ролей (Гуськова А.К., 2014; Додхоева М.Ф., 2016). Специально проведенные исследования выявили высокую частоту нейроэндокринных, метаболических, иммунных и психосоматических
нарушений у облученных детей (Foley T.P., 2015; Балева Л.С., 2017). Усугубляет ситуацию тот факт, что Чернобыльский регион относится к йододефицитным территориям (Bromet E., 2014; Little M.P., 2014), в результате комбинированное влияние йодного дефицита и ионизирующей радиации предопределяет чрезвычайно высокий риск нарушений тиреоидного гомеостаза (Туков А.Р., 2012).
Концепция сохранения репродуктивного здоровья населения, проживающего в условиях воздействия радиационного фактора, даже минимального, должна включать два основных направления: 1) целенаправленные защитные меры по минимизации общего воздействия радиации в нормальных и экстремальных условиях; 2) собственно мероприятия по сохранению репродуктивного здоровья. В настоящее время в практическом здравоохранении отсутствует научно обоснованный алгоритм ведения здоровых девочек и подростков, а также юных пациенток с заболеваниями репродуктивной системы, рожденных и продолжающих проживать на территориях с различным уровнем загрязнения. Все это в совокупности и определило актуальность и выбор темы настоящего исследования.
Цель исследования: улучшить репродуктивное здоровье девочек, рожденных женщинами, подвергшимися воздействию ионизирующего излучения в детском и подростковом возрасте.
Достижению этой цели подчинено решение следующих задач:
1. Изучить распространенность гинекологических и экстрагенитальных заболеваний у
женщин, подвергшихся воздействию ионизирующей радиации в детском и подростковом
возрасте, и продолжающих проживать на территориях техногенной катастрофы.
-
Изучить характеристики морфофункционального становления репродуктивной системы и частоту гинекологических болезней у девочек, рожденных матерями, подвергшимися воздействию ионизирующего излучения в детском и подростковом возрасте.
-
Выявить особенности соматического здоровья девочек, рожденных матерями, подвергшимися воздействию ионизирующего излучения в детском и подростковом возрасте, проживающих в регионах радионуклидного загрязнения.
-
Выявить взаимосвязь между нарушениями репродуктивного здоровья матерей, подвергшихся в детстве и в подростковом возрасте воздействию ионизирующего излучения, и нарушениями репродуктивного здоровья у их дочерей, проживающих на территориях с различным уровнем радиоактивного загрязнения.
5. Разработать алгоритм лечебно-профилактических и оздоровительных мероприятий,
направленных на профилактику и коррекцию нарушений репродуктивного здоровья у девочек и
девушек изучаемой когорты, и оценить его эффективность.
Научная новизна исследования. Получены приоритетные данные о состоянии репродуктивного здоровья женщин, подвергшихся в детстве влиянию ионизирующего излучения, и их дочерей, проживающих на территориях с различным уровнем радиационного загрязнения. Подтверждены закономерности взаимосвязи проживания в регионе техногенной катастрофы и риска развития заболеваний эндокринной, нервной, мочевыделительной систем и гинекологических болезней. Доказана взаимосвязь возраста матери на момент техногенной катастрофы, состояния здоровья матери и степени радионуклидного загрязнения территории проживания женщин изучаемой когорты и формирования нарушений репродуктивного здоровья у их дочерей. Дополнены имеющиеся сведения о патогенетической роли ионизирующей радиации и оксидативного стресса в формировании нарушений репродуктивного здоровья девочек, рожденных матерями, подвергшимися в детстве воздействию ионизирующего излучения, и проживающих в регионах радионуклидного загрязнения. Выявлены предикторы
риска развития у них СПКЯ, гипотиреоза, показана возможность его математического прогнозирования. Разработан и научно обоснован алгоритм лечебно-профилактических и оздоровительных мероприятий, доказана перспективность его использования в клинической практике.
Теоретическая и практическая значимость исследования. Расширены представления о патогенезе нарушений репродуктивного здоровья девочек, рожденных матерями, подвергшимися в детстве радиационному воздействию, и проживающих на загрязненных территориях. Применительно к проблематике диссертации результативно использован комплекс современных методов исследования, в том числе методов статистического анализа.
Сформулирована концепция дифференцированной диспансеризации, положенной в основу разработки алгоритма лечебно-профилактических и оздоровительных мероприятий, направленных на предупреждение формирования и коррекцию нарушений репродуктивного здоровья дочерей женщин, подвергшихся в детстве влиянию ионизирующего излучения и проживающих на территории техногенной катастрофы. Внедрение в клиническую практику предложенного алгоритма способствует снижению через год наблюдения (p<0,05) частоты гипотиреоза в 4,2 раза, олигоменореи - в 3,4 раза, сальпингоофорита - в 2,8 раза, вульвовагинита - в 1,9 раза, дисменореи - в 1,7 раза, опухолевидных образований яичников – в 1,6 раза.
Методология и методы исследования. Работа выполнена в период 2005–2017гг. на кафедре акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФПК МР РУДН (зав. кафедрой — член-корр. РАН, проф. Радзинский В. Е.), а также на базе Детского научно-практического центра противорадиационной защиты (руководитель — проф. Балева Л.С.) Обособленного структурного подразделения «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО «Российский Национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава РФ (и.о. директора института — проф. Длин В.В).
Настоящее проспективное когортное исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными приказом Министерства здравоохранения РФ (МЗ РФ) от 19.06.2003г., №266. Использовали социологический, клинико-эпидемиологический, антропометрический, клинические, инструментальные и лабораторные методы, а также комплекс математико-статистических методов, рекомендованных для медицинских и клинических исследований (Гланц С.А., 1999).
Для изучения экологической обстановки в районах проживания обследованного населения подвергали анализу материалы официальной статистики (Государственного комитета статистики, данные Минздрава РФ, Департамента здравоохранения и лекарственного обеспечения Брянской области, Центра Государственного санитарно-эпидемиологического надзора в Брянской области), нормативные документы органов федеральной и местной власти, касающиеся вопросов экологии и состояния здоровья населения Брянской области.
В исследование были включены 140 женщин и их дочери (п=140), которые проживали на
территориях, подвергшихся последствиям аварии на Чернобыльской АЭС, с различным
уровнем радиоактивного загрязнения на момент выполнения исследования. Обследованные
женщины-матери были стратифицированы в зависимости от возраста на момент техногенной
катастрофы и степени радионуклидного загрязнения территории проживания. Первую
группу составили 55 женщин, подвергшихся действию радионуклидов после аварии на ЧАЭС
в возрасте до 17 лет и проживающих на территории с радиоактивным загрязнением почвы цезием - 137 от 555 до 1665 кБк/ м2, а также 55 их дочерей в возрасте до 17 лет. Во вторую группу вошли 55 женщин, подвергшихся воздействию радионуклидов после аварии на ЧАЭС в возрасте 17 лет и старше, проживающих на территории с уровнем загрязнения почвы цезием-137 более 1665 кБк/м2, а также 55 их дочерей в возрасте до 17 лет. В качестве контроля были использованы данные обследования 30 женщин (группа сравнения) и 30 их дочерей в возрасте до 17 лет (группа контроля), проживающих на радиационно чистых территориях (г. Домодедово, Московская область). Контрольные группы были статистически сопоставимы c исследуемыми по возрастным показателям.
Критериями включения послужили: репродуктивный возраст, проживание в момент аварии на ЧАЭС в регионе, подвергшемся действию ионизирующего излучения, проживание на момент выполнения исследования на территории с различным уровнем загрязнения почвы цезием, наличие потомства женского пола, согласие на участие в исследовании. Критериями исключения явились: пери- и постменопаузальный возраст матери, наличие злокачественных заболеваний репродуктивной системы, отсутствие согласия на участие в исследовании, несоблюдение рекомендаций врача.
В ходе клинической антропометрии у девочек измеряли рост и массу тела, определяли гармоничность физического развития по таблицам центильного типа. Количество и характер отложения подкожной жировой клетчатки оценивали путем подсчета индекса массы тела (Quetelet A., 1870). Степень выраженности вторичных половых признаков определяли по методике Таннера (Tanner J.M., 1969).
Клиническое обследование пациенток терапевтом, педиатром, эндокринологом и акушером-гинекологом проводили по общепринятому алгоритму. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза и щитовидной железы (ЩЖ) выполняли всем женщинам, девушкам и девочкам исследуемой группы и группы сравнения на аппарате Toshiba (Япония) с использованием линейного и внутриполостного ультразвукового датчика в обе фазы менструального цикла (МЦ) и конвексного ультразвукового датчика. Исследование проводили в отделении УЗИ - диагностики Обособленного структурного подразделения «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО «Российский Национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ (зав. отделением — к.м.н. Осипова Э.К.), (ОСП-НИКИ педиатрии). При комплексной оценке результатов клинической антропометрии, УЗИ (объем ЩЖ и структура ЩЖ), лабораторных исследований применяли центильные шкалы.
Исследование гормонального профиля выполняли методом иммуноферментного анализа (ИФА) на автоматическом анализаторе «Chem Well-2910» и «Cobos ELL», (США) с помощью тест-систем производства ЗАО «АлкорБИО» (РФ). Для оценки функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем оценивали уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина (ПРЛ), эстрадиола (Е), тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (Т4), свободного трийодтиронина (Т3) в сыворотке крови. Определение концентрации гормонов проводили на 5–8-й день МЦ с учетом нормативов в различные возрастные периоды в клинико-диагностической лаборатории ОСП-НИКИ педиатрии (зав. лабораторией — Иванина Е.К.).
Для исследования параметров оксидативного стресса использовали метод
иммуноцитофлуометрии, оценивали степень активности основных ферментов, катализирующих аэробный и анаэробный обмен клетки, — сукцинатдегидрогеназы (СДГ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в лимфоцитах периферической крови (Тозлиян Е.В., 2009).
Диагнозы формулировали согласно Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10 пересмотра). Положения, выносимые на защиту:
1. Дочери женщин, подвергшихся в детстве действию ионизирующего излучения,
рожденные и проживающие на территориях радиоактивного загрязнения, составляют группу
высокого риска нарушений репродуктивного здоровья. Формирование последних протекает по
патогенетическому сценарию, сходному с формированием нарушений репродуктивного
здоровья их матерей, продолжающих проживать в регионе техногенной катастрофы.
Целенаправленная диспансеризация и активное оздоровление этих девочек является
неиспользованным резервом повышения их репродуктивного потенциала.
2. В основе патогенеза нарушений репродуктивного здоровья девочек изучаемой когорты
лежит нейроэндокринный дисбаланс, обусловленный длительным воздействием малых доз
радиации на щитовидную железу и центральную нервную систему. Его проявлениями (p<0,05)
являются повышение уровня гонадотропинов и пролактина, гипотиреоз, гиперэстрогения
и гиперандрогения. Это определяет особенности (p<0,05) морфо-функционального становления
репродуктивной системы [отклонения (20,0%) и дисгармоничность (48,1%) физического
развития, задержка полового развития (30,6%)] и структуры гинекологических заболеваний,
среди которых преобладают расстройства менструации (95,4%), воспалительные заболевания
женских половых органов (56,3%) и опухолевидные образования яичников (30,0%). У 30,9%
девочек становление функции репродуктивной системы происходит на фоне гипотиреоза.
3. Предикторами (p<0,001) развития гипотиреоза у девочек, рожденных матерями,
подвергшихся в детстве действию ионизирующего излучения, являются наличие гипотиреоза
у матери (ОШ = 14,48) и высокий уровень загрязнения почвы по цезию-137 на территории
проживания (ОШ = 3,89). Предикторами формирования СПКЯ служат курение матери (ОШ =
2,89, p=0,049), возраст матери старше 17 лет на момент радиационного воздействия (ОШ = 2,49,
р=0,025) и гиперандрогения у матери (ОШ = 1,34, р=0,003).
4. Внедрение предложенного алгоритма лечебно-профилактических и оздоровительных
мероприятий, направленных на профилактику формирования нарушений репродуктивного
здоровья у дочерей женщин, подвергшихся в детстве действию ионизирующего излучения,
способствует снижению через год наблюдения (p<0,05) частоты гипотиреоза на 58,9%,
ожирения - на 37,6%, дисменореи - на 41,0%, вульвовагинита - на 46,8%, сальпингоофорита –
на 65,0%, олигоменореи - на 70,6%, опухолевидных образований яичников - на 39,3%.
Степень достоверности и апробация результатов работы. Достоверность результатов подтверждена статистической обработкой полученных данных с помощью вариационного, корреляционного, регрессионного, дисперсионного анализа. Накопление, корректировку, систематизацию исходной информации и визуализацию полученных результатов производили в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2010. Статистический анализ выполняли с использованием программы IBM SPSS Statistics 23. В соответствии с поставленными задачами исследования рассчитывали частотные таблицы (одномерные и многоуровневые) и показатели описательной статистики. При сравнении показателей статистической достоверности различий средних величин использовали t-критерий Стьюдента. Достоверными считали различия при уровне значимости p <0,05. Статистическую значимость различий показателя оценивали путем расчета критерия F Фишера. Для оценки качества подбора линейной функции рассчитывали квадрат линейного коэффициента корреляции R2, называемый коэффициентом аппроксимации. Коэффициент корреляции и его достоверность рассчитывали по Браве-Пирсону, где 0,3-0,5 – -умеренная, 0,5-0,7 – значительная и 0,7-0,9 – сильно выраженная связь. В качестве
количественной меры эффекта при сравнении частоты случаев наблюдения определенного события в исследуемых группах использовали показатель отношения шансов (ОШ), определяемый как отношение вероятности наступления события в группе, подвергнутой воздействию фактора риска, к вероятности наступления события в другой группе. С целью проецирования полученных значений ОШ на генеральную совокупность рассчитывали границы 95% доверительного интервала (ДИ). Построение прогностической модели для расчета риска возникновения определенных заболеваний выполняли с помощью метода бинарной логистической регрессии (Гланц С.А., 1999).
Настоящая работа проведена в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета Медицинского института РУДН «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях» (номер гос. регистрации 01.9.70 007346, шифр темы 317712).
Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены на: VII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2008); VI съезде по радиационным исследованиям (Москва, 2010); XI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010); V Международном конгрессе Всемирной ассоциации репродуктивной медицины (Москва, 2010); X конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии (Москва, 2011); Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы» (Москва, 2011); V Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Геленджик, 2011); V Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая помощь — в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2013).
Апробация проведена на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии и репродуктивной медицины факультета повышения квалификации медицинских работников (ФПКМР) МИ РУДН и акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета МИ РУДН 28 февраля 2018 года, протокол №12.
В ходе сбора материала автор лично участвовала в обследовании и наблюдении пациенток, самостоятельно выполняла УЗИ органов малого таза, обобщила и проанализировала собранный материал. Представленные в работе научные результаты получены автором лично. Эффективно применила методы статистической обработки и анализа полученных результатов исследований, сформулировала выводы и разработала практические рекомендации, опубликовала основные положения диссертации. По материалам диссертации в РФ и за рубежом опубликовано 18 работ, из них 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, списка сокращений, списка литературы (121 источника, из которых 102 отечественных и 19 зарубежных), 7 приложений. В качестве иллюстраций в диссертации представлены 14 рисунков и 54 таблицы.
Особенности изменений прооксидантных процессов у девочек, рожденных женщинами, подвергшимися в детстве воздействию ионизирующего излучения
На протяжении последних десятилетий в литературе дискутируется вопрос о последствиях облучения родителей для их потомства. Есть многочисленные свидетельства о существенных отклонениях в состоянии здоровья этих детей в сравнении с детьми, рожденных от родителей без радиационного риска [20, 27, 97]. Считается, что ионизационный риск различных поражений у этих детей сохраняется до 16-18 летнего возраста, что нашло свое отражение во многих наблюдениях [6, 27]. В тоже время, женщины, проживающие в радиационно-загрязненных регионах и подвергшиеся облучение в детском и подростковом периоде, в настоящее время являются матерями дочерей, которые подверглись облучению в течение всего периода беременности и продолжают подвергаться действию радиационного фактора в постнатальный период.
Установлено, что при воздействии ионизирующего излучения низкой интенсивности особенное значение приобретают процессы, связанные с образованием активных метаболитов кислорода, которые при высоких концентрациях могут модифицировать макромолекулы и приводить к деструктивным изменениям в клетке вплоть до ее гибели. Наиболее эффективным фактором защиты от окислительной деструкции важных субклеточных структур (таких как ядро, митохондрии, плазматические мембраны) при радиационном поражении служит система антиоксидантной защиты [75]. С раннего возраста у детей, рожденных от облученных родителей, (в том числе – ликвидаторов аварии на ЧАЭС), обнаружена активация процессов перекисного окисления липидов на фоне угнетения ферментативного звена антиоксидантной защиты. По мере взросления, примерно в школьном возрасте увеличивается напряжение функционирования системы антиоксидантной защиты, о чем свидетельствует повышение уровня токсичных радикалов и особенно активности антиоксидантных ферментов. В целом, налицо нарушение равновесия системы антиоксидантной защиты и процессов перекисного окисления липидов. Это отражает два ключевых момента: напряжение механизмов адаптивно-компенсаторных реакций и проявлений развивающегося патологического процесса. [65].
В присутствии фактора риска - влияния ионизирующего облучения родителей на организм ребенка, защитным системам организма для адекватного ответа на меняющиеся природные условия окружающей среды могло бы помочь полноценное питание, круглогодичный дефицит витаминов и микроэлементов, а также экологически чистые продукты питания [67]. Так, Кашкалда Д.А, Борисенко Г.О. [33] считают, что у юношей, в отличие от девушек, чаще возникают угнетение процессов перекисного окисления липидов, индуцируемого железом, усиление активности глутатионпероксидазы в эритроцитах и угнетение супероксиддисмутазы в сыворотке крови. Напротив, другие исследователи считают, что именно у большинства девушек чаще регистрировали повышенную активность супероксиддисмутазы как в сыворотке, так и в эритроцитах крови, однако у них значительно реже отмечают нормальные значения активности супероксиддисмутазы [33]. Выявленные изменения свидетельствуют о регуляторном дисбалансе ключевых антиоксидантных ферментов у сыновей и дочерей, рожденных у облученных родителей.
Особую актуальность приобретают исследования цитохимических маркеров оксидативного стресса в лимфоцитах крови у девочек, матери которых подверглись в детстве ионизирующему излучению, таких как СДГ и ЛДГ. Более того, в доступной литературе мы не нашли работ, которые бы ответили на главный вопрос ключевой дискуссии: оксидативный стресс и репродуктивное здоровье современной молодежи.
Анализируя данные литературы, мы еще раз убедились в том, что при принятии решений об уровне и масштабе воздействия радиации на человеческий организм важно учитывать все многоаспектные данные. Так в настоящее время, Брянская область может быть расценена как территория с экстремальными социально-экономическими и эколого-географическими условиями проживания, что особенно неблагоприятно для формирования здоровья подростков как наиболее социально и биологически уязвимой части населения, в том числе для морфофункционального становления репродуктивной системы. Актуальность настоящего исследования обусловлена тем, что до него серьезных многоплановых исследований репродуктивного здоровья девушек- подростков на данной территории не проводили. Комплексное обследование функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и ЩЖ позволяет проводить своевременное выявление и коррекцию нарушений. Это необходимо для обеспечения правильного развития репродуктивной системы девушек из регионов радионуклидного загрязнения.
Влияние различных доз радиации на репродуктивную функцию женщины может проявиться через длительный период времени после аварии на ЧАЭС, как непосредственно вследствие действия ионизирующего излучения на герминативные клетки, так и опосредованно в результате нарушения регуляторных функций со стороны других органов и систем. Становление репродуктивной системы в период детства и полового созревания во многом определяет фертильность женщины в детородном возрасте. В то же время нарушение становления менструальной функции может оказывать влияние на формирование соматического здоровья женщины. Многокомпонентное воздействие неблагоприятных факторов, сформировавшихся на территории, пострадавшей от последствий аварии на ЧАЭС, отрицательно влияет на процессы становления и функции репродуктивной системы, способствует увеличению частоты гинекологической заболеваемости.
До настоящего времени роль гормональных, репарационных и метаболических повреждений у облученных детей в патогенезе заболеваний репродуктивной и эндокринной системы не установлена. По-прежнему актуален вопрос о причинах сохранения здоровья у одних и возникновения радиационно-индуцированных заболеваний у других. Ответ на него особенно важен для прогноза здоровья населения «Чернобыльского» региона. Поэтому столь актуальной является работа, посвященная тематике изучения и улучшения репродуктивного здоровья девочек и девушек, проживающих в условиях ионизирующего излучения, что особенно актуально в настоящее время, когда столь пристальное внимание со стороны Государства уделяется демографическим процессам в стране, росту рождаемости и уменьшению младенческой смертности.
Распространенность экстрагенитальных заболеваний у девочек и девушек-подростков и их матерей, подвергшихся в детстве воздействию ионизирующей радиации
В ходе настоящего исследования было установлено, что для женщин, подвергшихся в детстве воздействию ионизирующей радиации и продолжающих проживать на территориях с различным уровнем загрязнения, характерна высокая распространенность экстрагенитальных заболеваний 96,4%, в группе сравнения -73,3% (р 0,05), соответственно. Изучение структуры экстрагенитальных болезней женщин изучаемой когорты в сравнении с группой контроля продемонстрировало, что среди них лидируют заболевания щитовидной железы 40,9% против 10,0% и ожирение 29,1% против 13,3% (р 0,05), соответственно. Важным разделом проведенного исследования стала оценка частоты соматических заболеваний у женщин-матерей в сравниваемых группах. Полученные данные представлены в таблице 15.
Проведенный анализ показал, что обследованные группы имели статистически достоверные различия частоты заболеваний ЩЖ (p 0,001), сердечно-сосудистой системы (p=0,043), органов дыхания (p=0,033), а также ожирения (p=0,047). Во всех перечисленных случаях максимальные значения показателей соответствовали женщинам, проживающим в регионах с более высоким уровнем радионуклидного загрязнения.
В случае заболеваний ЩЖ отмечены статистически достоверные различия заболеваемости в первой и второй группах (54,5 и 27,3% соответственно, p=0,004). При этом уровень значимости различий частоты заболеваний ЩЖ среди женщин, проживающих на территориях с меньшим уровнем радиоактивного загрязнения и в группе сравнения был близок к критическому (p=0,063), в связи с чем может быть сделан вывод о повышении частоты заболеваний ЩЖ вследствие повышенного воздействия радиации.
Различия частоты заболеваний органов дыхания были также статистически достоверны при сопоставлении первой и второй групп (p=0,01), при этом различия первой группы и группы сравнения были недостоверными (p=0,336), что свидетельствовало об увеличении показателя при проживании на территориях с повышенным уровнем ионизирующего излучения.
Частота заболеваний сердечно-сосудистой системы и ожирения отличалась отсутствием статистически достоверных различий как между первой и второй группами (p=0,178 и p=0,093 соответственно), так и между первой группой и группой сравнения (p=0,145 и p=0,339, соответственно). Данная тенденция свидетельствовала об увеличении частоты заболеваний сердечно-сосудистой системы(следствие расстройства вегетативной нервной системы) и ожирения при воздействии радиации.
При сравнении значений объема ЩЖ между обследованными группами с помощью критерия Краскела–Уоллиса были получены статистически достоверные различия (p=0,003). Также отмечены статистически достоверные различия при сравнении первой и второй групп с группой контроля (p=0,021 и p=0,002, соответственно). Первая и вторая группы различались по данному показателю недостоверно (p=0,091).
В ходе исследования было установлено, что у девочек, рожденных матерями, подвергшимися воздействию ионизирующего излучения в детском и подростковом возрасте, проживающих в регионах радионуклидного загрязнения, отличает в сравнении со сверстницами, проживающих на «чистых» территориях высокая распространенность болезней нервной системы 19,1% против 13,3%(р 0,05), щитовидной железы 66,3% против 23,3% (р 0,05), мочевыделительной системы 25,5% против 13,3% (р 0,05) и ожирения 29,1% против 13,3%(р 0,05).
В рамках исследования также была изучена соматическая заболеваемость девочек сравниваемых групп в зависимости от перенесенной матерью дозы радиации (Таблица 16).
Девочки обследованных групп имели достоверные различия по частоте большинства заболеваний (p 0,05) в первой и второй группах по сравнению с группой сравнения. Описанная тенденция отмечалась для заболеваний МВС, нервной системы и ССС, а также заболеваний ЩЖ и ожирения.
В отношении болезней ЩЖ выявлены статистически достоверные различия распространенности между первой (27,3%) и второй (45,5%) группами (p=0,047), что может свидетельствовать о зависимости риска развития заболеваний ЩЖ от дозы радиации, полученной матерью. Частота других заболеваний не имела статистически достоверных различий при сравнении между обследованными первой и второй группами (p 0,05).
Учитывая возможную взаимосвязь нозологий вследствие общего этиопатогенеза или причинно-следственных отношений, мы применили двухэтапный кластерный анализ к обследованным группам с целью выделения клинических групп пациенток, имеющих определенное сходство по наличию изученных заболеваний. В качестве меры расстояния использовали показатель лог-правдоподобия, в качестве критерия кластеризации — Байесовский информационный критерий. В результате были получены два кластера, в первый вошли 93 девочки, во второй — 47 девочек. Среднее значение силуэтной меры связности и разделения составило 0,3, что соответствует среднему качеству кластеров. Сравнение кластеров по частоте различных заболеваний представлено в таблице 17.
Кластеризация позволила выявить взаимосвязь ожирения, заболеваний ЩЖ, нервной и ССС, статистически достоверно чаще встречавшихся у пациенток второго кластера. Одно из возможных объяснений данного факта — роль гормонов ЩЖ в патогенезе различных нарушений функций нервной системы и ССС, а также ожирения. Кроме того, установлена нейроэндокринная природа заболеваний ССС и ожирения (гипоталамической области).
Также исследуемые группы детей, родившихся у матерей, подвергшихся действию радиации, были сопоставлены по частоте гинекологических заболеваний (Таблица 18).
Проведенный анализ показал, что в случае воздействия ионизирующей радиации на организм матери у их дочерей отмечалась существенно повышенная частота гинекологических заболеваний 97,3%, в группе контроля - 56,7%, (р 0,05), среди них лидируют расстройства менструации 95,4%, воспалительные заболевания женских половых органов 56,3% и опухолевидные образования яичников 30,0%, тогда как в группе контроля – соответственно 46,7%, 20,0% и 10,0% (р 0,05). Различия распространенности указанных заболеваний среди девочек в зависимости от уровня загрязнения зоны проживания матерей дозы радиации, воздействовавшей на материнский организм, были статистически не достоверными (p 0,05). Воспалительные заболевания, возникшие, вероятно в связи с недостаточностью иммунитета (иммунная система одна из наиболее радиочувствительных), а также в связи с большей активностью под воздействием радиации процессов новообразования, в том числе возможно в дальнейшем злокачественного.
Результаты сонографического исследования щитовидной железы у женщин, подвергшихся действию ионизирующей радиации, и их дочерей, проживающих в регионах радионуклидного загрязнения
С целью изучения функционального состояния ЩЖ нами, прежде всего, было проведено сравнение ее объема и однородности структуры по данным УЗИ в зависимости от уровня загрязнения зоны проживания радионуклидами цезия-137 (Таблица 26).
Согласно полученным результатам, частота патологических УЗ-симптомов, таких как увеличение размеров ЩЖ и неоднородность ее структуры, имела статистически достоверные различия в сравниваемых группах (p=0,041 и p=0,003 соответственно). При сопоставлении данных первой и второй групп различия были недостоверными (p=0,561 и p=0,246 соответственно), что свидетельствует об отсутствии статистически достоверной зависимости изменений размеров и структуры ЩЖ среди детей, родившихся от женщин, перенесших радиационную аварию, проживающих на территориях с различным уровнем радиационного воздействия.
При УЗИ ЩЖ у девочек и девушек классическую картину аутоиммунного тиреоидита (АИТ), в ходе настоящего исследования, визуализировали довольно редко (Рисунок 3).
Эхо - картина неизмененной ЩЖ с однородной мелкозернистой структурой и нормальной эхогенностью была сопоставимой с околоушной слюнной железой, характерной как для здоровой ЩЖ, так и для эндемического зоба (37,0%).
При АИТ визуализировали измененную паренхиму ЩЖ с наличием мелких разнокалиберных (в диаметре 2–4 мм) гипоэхогенных включений округлой формы с четкими контурами несосудистого генеза на фоне нормальной по структуре и эхоплотности окружающей ткани (29,1%).
Гиперэхогенные включения точечного и/или линейного (тяжистого) характера на фоне общего снижения эхоплотности и очагов с еще более сниженной эхоплотностью различной величины и формы без четких контуров визуализировали при классическом нетоксическом увеличении ЩЖ (34%).
Дополнительно мы рассмотрели влияние возраста матери на момент аварии ЧАЭС на частоту указанных симптомов (Таблица 27). Частота неоднородности структуры ЩЖ была статистически достоверно выше среди детей, рожденных от матерей, перенесших радиационную аварию в возрасте старше 17 лет (p=0,017). Частота увеличения размеров ЩЖ была сопоставимой в обеих группах (p=0,641).
Распространенность гипотиреоза была наивысшей среди детей, родившихся у женщин, проживающих в регионах с более высоким уровнем загрязнения, составляя 47,3%. В группе женщин, проживающих на территории с радиоактивным загрязнением почвы цезием-137 от 555 до 1665 кБк/м2 гипотиреоз установлен только у 14,5% детей, что было достоверно ниже показателя второй группы (p 0,001), но практически не отличалось от частоты данного заболевания в группе сравнения (p=0,739).
Частота ХАИТ также отличалась статистически достоверными различиями при сравнении обследованных групп (p=0,039). Однако показатели в первой и второй группах были сопоставимыми (p=0,319), в связи с чем, был сделан вывод о независимости частоты ХАИТ от уровня радиоактивного загрязнения.
Как показало проведенное исследование, частота таких патологических УЗ симптомов, как объем ЩЖ и неоднородность структуры, имела статистически достоверные различия в сравниваемых группах (p=0,012 и p 0,001 соответственно). При этом изменение объема ЩЖ достоверно чаще по сравнению с группой сравнения встречался как у женщин, проживающих на территориях с более высоким уровнем загрязнения (p=0,003), так и у женщин, проживающих на территориях с менее высоким уровнем загрязнения (p=0,035). При сравнении первой и второй групп по данному показателю они были сопоставимы (p=0,243), что может свидетельствовать о том, что изменение объема ЩЖ при воздействии радиации происходит как в более, так и менее радиационно загрязненных регионах. В отношении неоднородности структуры ЩЖ, которую достоверно чаще выявляли у женщин первой и второй групп, в отличии от группы сравнения (p 0,001 в обоих случаях) при равной частоте у обследованных, проживающих как в более, так и менее радиационно-загрязненных регионах (по 70,9%, p=1,0). Описанные тенденции отражены на рисунке 4.
Также были сопоставлены медианы объема ЩЖ у обследованных в зависимости от дозы радиационного воздействия. Полученные данные представлены на рисунке 5. Медиана объема ЩЖ была наивысшей во второй группе, составляя 19 см3 (ИКР 15–25 см3), в первой группе была несколько ниже — 17 см3 (ИКР 15–21 см3), наименьшие значения показателя отмечены в группе сравнения — 15 см3 (ИКР 13–18 см3).
При сравнении значений объема ЩЖ между обследованными группами с помощью критерия Краскела-Уоллиса были получены статистически достоверные различия (p=0,003). Также выявлены статистически достоверные различия при сравнении обследованных групп и группы сравнения (p=0,021 и p=0,002 соответственно). Первая и вторая группы не различались по данному показателю (p=0,091).
При оценке частоты нарушения функций ЩЖ мы учитывали два заболевания: гипотиреоз и ХАИТ. Тиреотоксикоз отмечен только у одной пациентки первой группы, в связи с чем частоту данного заболевания не анализировали. Сведения о частоте указанных заболеваний в обследованных группах представлены в таблице 29.
По результатам проведенного статистического анализа обращает на себя внимание достоверно (р 0,001) более высокая частота гипотиреоза у женщин, проживающих на территориях, подвергшихся воздействию радиации, по сравнению с группой сравнения.
Частота ХАИТ не имела статистически достоверных различий при сравнении групп между собой (p=0,177). Тем не менее, следует отметить некоторое увеличение частоты ХАИТ во второй группе (38,2%).
На наличие АИТ указывали следующие эхографические признаки: увеличение размеров долей ЩЖ и перешейка с преимущественным увеличением переднезаднего размера и ширины долей. При атрофическом варианте эхографической картины размеры железы уменьшались, отмечалось снижение эхогенности (неравномерное, различной степени выраженности). Диффузная неоднородность (от мелко - до грубозернистой) вследствие гипоэхогенных участков различного диаметра, иногда сливного характера, равномерно (или неравномерно) распределенных в ткани ЩЖ, выявлялась у 34,6% пациенток. У 19,1% пациенток с АИТ выявлено наличие узловых образований ЩЖ (Рисунок 6).
Научное обоснование алгоритма лечебно-профилактических мероприятий по улучшению репродуктивного здоровья дочерей женщин, подвергшихся действию радиации, оценка его эффективности
После аварии на ЧАЭС прошло уже более 30 лет, однако до сих пор в связи с масштабностью радиационной катастрофы сохраняются медицинские, психологические и социальные последствия для значительной части населения. На территории РФ радиационному загрязнению подверглось 14 субъектов, из которых в наибольшей степени пострадали Брянская, Калужская, Орловская и Тульская области [91].
На 31.12.2012 на загрязненных территориях РФ радионуклидами изотопа цезия-137(Cs 137) продолжают проживать 66 939 детей, из них в зоне отселения — 14 067 детей. В Брянской области, наиболее загрязненной радионуклидами территории, всего в зонах радиационного загрязнения проживает 58 601 ребенок, в зоне отселения — 13 757 детей [91].
Выявленные закономерности формирования репродуктивной системы обследованных групп, а также низкий уровень соматического здоровья (индекс здоровья 1,68) девочек в современных условиях позволили выделить основные направления, которые легли в основу разработки системы мероприятий по повышению уровня репродуктивного здоровья девочек, снижению материнской заболеваемости в регионах с радиоактивным загрязнением [0].
Поставленные нами задачи по улучшению репродуктивного здоровья девочек, проживающих на территориях с различным уровнем радиоактивного загрязнения и рожденных женщинами, подвергшимися радиационному воздействию в детском возрасте, позволили разработать предлагаемый комплекс лечебно-профилактических мер для их решения. Девочки находились в препубертатном и пубертатном возрасте — возрасте серьезных эндокринных перестроек организма. Воздействие полного спектра радионуклидов, в результате последствий Чернобыльской катастрофы, пришлись у них на ответственный период развития и становления организма.
Раннее выявление девочек с отклонениями от нормативов физического и полового развития, качественное комплексное обследование в условиях амбулаторно-поликлинического этапа или (по показаниям) детского отделения Центральной районной больницы г. Новозыбков Брянской области, диспансерное наблюдение совместно с врачами (педиатром, эндокринологом и гинекологом) девочек детского и подросткового возраста и проведение активных лечебно-оздоровительных мероприятий в течение всего периода наблюдения приводит к снижению частоты соматических и гинекологических заболеваний.
Девочки групп риска подлежали специализированной диспансеризации на базе детской поликлиники г. Новозыбков. В Детском научно-практическом центре противорадиационной защиты, который работает в тесном контакте с детской поликлиникой г. Новозыбков Брянской области, девочкам из регионов радионуклидного загрязнения проводили индивидуальный подбор терапии и активную профилактику заболеваний ЩЖ и репродуктивной системы в соответствии с результатами проведенного обследования и верифицированными диагнозами. Проводилось формирование регионального регистра девочек и девушек из групп высокого риска по формированию заболеваний репродуктивной системы.
Высокая частота гинекологических заболеваний и нарушений у девочек, а также их матерей в обследованных группах, предопределила необходимость совершенствования оказания им лечебно-профилактической помощи на региональном уровне. Для решения задачи раннего выявления групп риска нарушений репродуктивной системы в действующую практику здравоохранения Брянской области внедрена технология учета девочек, проживающих в регионах с различным уровнем радиационного загрязнения, сексуально активных подростков, а также программа скринингового УЗИ ЩЖ и органов малого таза, реализуемые в рамках профилактических осмотров организованных подростковых коллективов. На территории Брянской области сформирована служба гинекологии детского и подросткового возраста. На областном уровне оказывают помощь детские гинекологи и отделение гинекологии Областной детской больницы г. Брянска.
На федеральном этапе в Детском научно-практическом центре противорадиационной защиты внедрена система комплексного обследования девочек и девушек-подростков и их матерей с гинекологическими и общесоматическими заболеваниями и комплекс реабилитационно оздоровительных мероприятий среди групп риска, проживающих в зоне радионуклидного загрязнения.
Среди групп риска проводилась оздоровительная работа по специальной программе, включающей улучшение социальных условий проживания и обеспечение адекватного питания, дополнительное введение в рацион пектинсодержащих пищевых добавок с учетом возрастных и индивидуальных особенностей.
На основании результатов исследования, которые свидетельствуют о высокой соматической заболеваемости девочек, выделены группы «повышенного внимания» с целью усовершенствования передачи подростков под наблюдение лечебно-профилактических учреждений для взрослого населения. Это группы детей с риском развития или прогрессирования хронических соматических заболеваний, склонностью к формированию заболеваний МВС, эндокринопатиями, включая нарушения становления репродуктивной системы.
Важно понимать, что из-за неизбежного потребления радиационно-загрязненных местных продуктов и через 30 лет после Чернобыльской катастрофы на многих территориях доза облучения населения превышает допустимую — 1миллизиверт в год (мЗв/год). В перспективе ситуация не будет резко улучшаться в результате естественного распада изотопа цезия-137 и стронция-90: средняя годовая эффективная доза будет снижаться, но средняя накопленная эффективная доза будет расти.
Основной рекомендуемый способ снижения уровня содержания радионуклидов в организме — употребление только «чистых», не содержащих радионуклидов, продуктов питания и воды, проживание на радиационно-чистых территориях. В рацион питания рекомендуется включать продукты, богатые витаминами группы В, [тиамин (В1), рибофлавин (В2), пиридоксин (В6), фолиевая кислота (В9)]. Учитывая результаты, полученные при исследовании активности ЛДГ и СДГ в лимфоцитах крови (наличие оксидативного стресса – у 100,0% обследованных), у всех девочек в комплекс терапевтических мероприятий включали препараты, обладающие доказанной антиоксидантной активностью (бета-каротин, токоферол) и (при доказанном дефиците) дотацию микроэлементов (калия, цинка, железа, кальция, селена).
У девочек с задержкой полового развития применяли немедикаментозные (коррекция пищевого поведения и образа жизни, ограничение стрессов) и медикаментозные методы лечения в соответствии с Приказом 572н. У детей, подвергшихся воздействию радиоизотопов йода и проживающих в условиях йодного дефицита, с целью сохранения положительного йодного баланса в организме и предупреждения манифестации тиреоидных заболеваний, включая аутоиммунные, проводили профилактику йодной недостаточности с постоянным использованием йодированной соли в питании.
При тиреоидной недостаточности по назначению детского эндокринолога применяли левотироксин натрия по 10–15 мкг/кг в сутки в непрерывном режиме утром натощак за 30 мин до еды. На фоне приема препарата проводили контроль уровня ТТГ и свободного Т4 в венозной крови не реже 1 раза в 3–6 мес. Поддерживали уровень Т4 в венозной крови в пределах средней трети возрастного норматива.
При выявлении гиперпролактинемии применяли агонисты дофамина (каберголин, бромокриптин,) и/или растительные блокаторы дофаминовых рецепторов 2-го типа (циклодинон). Дозу препаратов и длительность терапии подбирали в зависимости от уровня ПРЛ в венозной крови. Терапию гормонами, направленную на восполнение эстрогенного дефицита, начинали при костном возрасте не менее 11,5 года по нарастающей схеме.
Комплекс лечения девочек с дисменореей предусматривал соблюдение режима сна и бодрствования, регуляцию пищевого рациона с увеличением в предменструальный период богатых витаминами продуктов, ограничением продуктов на основе молока и кофе, лечебно-оздоровительную гимнастику, физиотерапевтические методы, нестероидные противовоспалительные препараты, дофаминомиметики растительного происхождения. Девочкам с тяжелой формой дисменореи применяли комбинированные оральные контрацептивы (КОК). У девочек и девушек с воспалительными процессами проводили стандартную терапию с учетом верификации возбудителя инфекционного процесса и использованием возможностей физиотерапии (при отсутствии противопоказаний). Девочкам с ановуляторными маточными кровотечениями применяли пероральные низкодозированные контрацептивы с прогестагенами (левоноргестрел(ЛНГ)150 мкг, дезогестрел 150 мкг, гестоден 75 мкг, хлормадинон 3000 мкг, ципротерона ацетат 2000 мкг, диеногест 200 мкг).