Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении бесплодия (обзор литературы) 37
1.1. Проблема бесплодия, этиология и патогенез истинного идиопатического бесплодия и его «масок» 37
1.2. Контраверсии диагностической тактики при идиопатическом бесплодии 41
1.3. Современные возможности оценки состояния эндометрия 46
1.4. Иммунные нарушения как кофакторы бесплодия неустановленного генеза 49
1.5. Роль микробного фактора в генезе идиопатического бесплодия 50
1.6. Мужской фактор как составляющая идиопатического бесплодия 52
1.7. Роль стрессового фактора в генезе идиопатического бесплодия 56
1.8. Методы оценки адаптационных нарушений в организме инфертильных женщин 58
1.9. Современные подходы к лечению идиопатического бесплодия 60
ГЛАВА II. Клиническая характеристика обследованных супружеских пар 72
2.1. Динамика основных показателей гинекологической заболеваемости в Краснодарском крае 72
2.2. Результаты собственных исследований
2.2.1. Клиническая характеристика обследованных женщин 73
2.2.2. Клиническая характеристика мужчин в парах с женским и мужским бесплодием 93
ГЛАВА III. Результаты лабораторных методов исследования 99
3.1. Микробиологическое исследование генитального тракта бесплодных женщин 99
3.2. Результаты исследований иммунологического профиля пациенток с бесплодием 110
3.3. Результаты инструментальных методов исследования состояния эндометрия 121
3.3.1. Этап сонографической диагностики 121
3.3.2. Этап гистероскопической диагностики 123
3.3.3. Этап морфологической диагностики 128
3.3.4. Обобщение сонографических данных после анализа гистероскопических и морфологических исследований 135
3.3.5. Допплерометрия сосудов матки во II фазе менструального цикла у женщин с бесплодием 137
3.3.6. Гистологическое исследование эндометрия пациенток с бесплодием на 21–22 день менструального цикла 140
3.3.7. Иммуногистохимическое исследование эндометрия пациенток с бесплодием 146
3.4. Результаты обследования гормонального фона бесплодных женщин по тестам функциональной диагностики 151
3.5. Результаты эхогистеросальпингоскопии у женщин с бесплодием 155
3.6. Этап лапароскопической диагностики 155
3.7. Результаты клинико-лабораторных методов исследований мужчин с бесплодием
3.7.1. Результаты исследования спермы бесплодных мужчин и характеристика групп по результатам патоспермии 168
3.7.2. Результаты микробиологического исследования генитального тракта бесплодных мужчин 171
3.7.3. Гормональное исследование мужчин с азооспермией 175
3.7.4. Результаты цитогенетического исследования бесплодных мужчин 176
ГЛАВА IV. Результаты исследований пациенток v группы с женским неуточненным (идиопатическим) бесплодием до и после психотерапевтического лечения 181
4.1. Результаты исследования психологического статуса женщин с идиопатическим бесплодием до и после психотерапии 181
4.2. Результаты исследований регуляторно-адаптивного статуса женщин с идиопатическим бесплодием до и после психотерапии
4.2.1. Динамика регуляторно-адаптивного статуса женщин с идиопатическим бесплодием до и после эффективного лечения в фолликулиновую фазу менструального цикла 183
4.2.2. Динамика регуляторно-адаптивного статуса женщин с идиопатическим бесплодием до и после эффективного лечения в лютеиновую фазу менструального цикла 186
4.2.3. Динамика регуляторно-адаптивного статуса женщин с идиопатическим бесплодием до и после лечения, вследствие которого результат приближен к норме, в фолликулиновую фазу менструального цикла 189
4.2.4. Динамика регуляторно-адаптивного статуса женщин с идиопатическим бесплодием до и после лечения, вследствие которого результат приближен к норме, в лютеиновую фазу менструального цикла 193
4.2.5. Динамика регуляторно-адаптивного статуса женщин с идиопатическим бесплодием до и после неэффективного лечения в фолликулиновую фазу менструального цикла 197
4.2.6. Динамика регуляторно-адаптивного статуса женщин с идиопатическим бесплодием до и после неэффективного лечения в лютеиновую фазу менструального цикла 199
4.3. Результаты исследований вариабельности ритма сердца женщин с идиопатическим бесплодием до и после психотерапии 202
4.3.1. Параметры вариабельности ритма сердца женщин с идиопатическим бесплодием до и после эффективного лечения в фолликулиновую фазу менструального цикла 202
4.3.2. Параметры вариабельности ритма сердца у женщин с идиопатическим бесплодием до и после эффективного лечения в лютеиновую фазу менструального цикла 204
4.3.3. Вариабельность ритма сердца у женщин с идиопатическим бесплодием до и после лечения, вследствие которого результат приближен к норме в фолликулиновую фазу менструального цикла 206
4.3.4. Вариабельность ритма сердца женщин с идиопатическим бесплодием до и после лечения, вследствие которого результат приближен к норме, в лютеиновую фазу менструального цикла 208
4.3.5. Параметры вариабельности ритма сердца у женщин с идиопатическим бесплодием до и после неэффективного лечения в фолликулиновую фазу менструального цикла 210
4.3.6. Параметры вариабельности ритма сердца у женщин с идиопатическим бесплодием до и после неэффективного лечения в лютеиновую фазу менструального цикла 211
4.4. Эффективность психотерапии женщин с идиопатическим бесплодием по результатам анкетирования 214
4.4.1. Оценка динамики уровня личностной и реактивной тревожности по шкалам Ч.Д. Спилбергера–Ю.Л. Ханина 214
4.4.2. Оценка эффективности психотерапии женщин с идиопатическим бесплодием по агрессии, оцениваемой по шкале опросника «Баса-Дарки» 215
4.4.3. Оценка эффективности психотерапии женщин с идиопатическим бесплодием по депрессивному состоянию, оцениваемому по шкале Зунге (в адаптации Т.И. Балашовой) 218
4.4.4. Оценка эффективности психотерапии женщин с идиопатическим бесплодием по нервно-психическому напряжению и астении по шкале Т.А. Немчина 220
4.4.5. Оценка эффективности психотерапии женщин с идиопатическим бесплодием по личностному дифференциалу (по шкале Е.Ф. Бажина, А.М. Эткинда) 224
4.4.6. Оценка эффективности психотерапии женщин с идиопатическим бесплодием по «тест-опроснику удовлетворенности браком» В.В. Столина, Т.Л. Романовой, Г.П. Бутенко 226
ГЛАВА V. Эффективность реабилитационных мероприятий у женщин с бесплодием. реализация фертильности 233
5.1. Оценка состояния маточных труб после различного объема реабилитации по ЭГСС 233
5.2. Динамика характеристик менструального цикла до и после вмешательств на органах малого таза женщин с бесплодием в зависимости от варианта реабилитационного курса 234
5.3. Динамика частоты выявления нарушений маточного кровотока, сонографических маркеров «неполноценности» эндометрия и морфологическойверификации хронического эндометрита в зависимости от объема реабилитационных мероприятий 240
5.4. Динамика восстановления нормоценоза у женщин с установленным гинекологическим диагнозом в зависимости от объема проводимой реабилитации 246
5.5. Динамика иммунологических показателей обследуемого контингента с бесплодием до и после различных вариантов реабилитационной терапии 248
5.6. Динамика выявления патологии маточных труб и спаечного процесса в малом тазу у женщин с бесплодием после различных вариантов реабилитационной терапии 258
5.7. Динамика иммуногистохимических параметров эндометрия контингента с бесплодием в зависимости от объема реабилитационных мероприятий 260
5.8. Исходы реабилитационной терапии при бесплодии. Частота наступления беременности 262
ГЛАВА VI. Обсуждение полученных результатов 273
Заключение 308
Выводы 315
Практические рекомендации 318
Список сокращений 321
Список литературы 325
- Иммунные нарушения как кофакторы бесплодия неустановленного генеза
- Клиническая характеристика обследованных женщин
- Гистологическое исследование эндометрия пациенток с бесплодием на 21–22 день менструального цикла
- Динамика регуляторно-адаптивного статуса женщин с идиопатическим бесплодием до и после неэффективного лечения в фолликулиновую фазу менструального цикла
Введение к работе
Актуальность темы исследования. В рамках демографического коллапса последних десятилетий проблема бесплодия приобретает глобальный характер и требует для своего решения задействования масштабных социальных ресурсов (Краснопольская К.В., Назаренко Т.А., 2013). Ввиду неоднозначности представлений об этиологии, патогенезе и лечебно-диагностических подходах при различных видах бесплодия за сухими цифрами российской статистики бесплодного брака в последние десятилетия сокрыта не только семейная драма 15,0–19,5% пар, но и активная работа специалистов по поиску, выбору и оценке эффективных технологий преодоления инфертильности (Кулаков В.И. и соавт., 2005; Радзинский В.Е., 2006).
При стабильной частоте традиционных вариантов бесплодия – эндокринного, трубно-перитонеального, маточного – в последнее десятилетие существенно возросла роль его сочетанных форм и мужского фактора (Краснопольская К.В., Назаренко Т.А., 2013). Однако причинно-следственные связи влияния на фертильность миомы матки, полипов эндометрия, хронического эндометрита и ряда других болезней раскрыты не до конца, нередко наличие того или иного заболевания, синдрома как весомой причины бесплодия оспаривается, и появляются не всегда уместные выводы о бесплодии неясного генеза. Именно поэтому остается дискутабельной проблема так называемого идиопатического бесплодия, поиска истинных причин бесплодного брака, оценки адекватности обследования, организации результативной лечебно-профилактической помощи бесплодным парам, направленной на исключение всех известных факторов инфертильности.
Степень научной разработанности темы. Согласно мнению специалистов,
адекватность диагностического обследования – полноту его объема и информативность
используемых методик – следует рассматривать как основополагающий резерв снижения
частоты бесплодия (Краснопольская К.В., Назаренко Т.А., 2013). Однако данное положение не
обходится без контраверсий: наряду с утверждением о недостаточной эффективности
стандартных методов оценки фертильности у 15,0–30,0% супружеских пар существует точка
зрения о том, что дополнительные исследования имеют большое количество
ложноположительных результатов и не могут быть рекомендованы для рутинного скрининга et al., 2014).
N., H., S. (2009) указывают на нецелесообразность рутинной гистероскопии при сомнениях в наличии внутриматочных структурных нарушений. Однако эффективность метода и хирургических манипуляций при субмукозной миоме матки, полипах эндометрия, маточной перегородке как составляющей преодоления бесплодия доказана в целом
4 ряде исследований (Радзинский В.Е., 2006; еt al., 2013; Jayakrishnan K. еt al., 2013; еt al., 2013; et al., 2014). Дискутируется целесообразность биопсии эндометрия с целью морфологической оценки его состояния, в том числе для выявления недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ), диагностируемой у почти 30% фертильных женщин, ввиду отсутствия достоверных критериев данного состояния (Coutifaris C. et al., 2004). Гиподиагностика причин бесплодия может быть обусловлена чрезмерной концентрацией лечебно-диагностических усилий только на одном из супругов (The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, 2008).
Невозможность уточнить причину инфертильности, несмотря на реализацию диагностического максимума, предопределяет идиопатическое бесплодие как категорию, существующую уже более полувека, с частотой в структуре бесплодного брака 15,0–30,0% (Кулаков В.И., 2005; Jasovi V., Jasovi-Siveska E., 2012; Leanza V. et al., 2014). Несмотря на метаморфозы представлений о причинах идиопатического бесплодия в историческом ракурсе, «белые пятна» этой темы и сегодня остаются предметом научной дискуссии (Nakagawa K., 2007; Siristatidis C., Bhattacharya S., 2007; Gelbaya T.A. et al., 2014).
Отсутствие четких представлений о наличии и характере тонких поломок в эндометрии, обусловливающих репродуктивную дисфункцию при бесплодии неясного генеза, равно как и об их корреляции с морфологическим состоянием слизистой матки, определяют невозможность качественного решения этой «проблемы внутри проблемы» (Taylor E., Gomel V., 2008; Aghajanova L. et al., 2009; et al., 2014). Несмотря на отдельные исследования эндометриальной рецептивности и маточной перфузии в фазу «имплантационного окна», анализ их изолированной причастности к развитию бесплодия не проводился (Бабиченко И.И. и соавт., 2007; Ylmaz N. et al., 2010; et al., 2013).
Высокая частота мужского бесплодия (30,0%) делает его весомым фактором в структуре бесплодного брака , , 2012; , , 2014). В соответствии с канонами доказательной медицины в настоящее время объективизированы показания к андрологическому обследованию, определению антиспермальных антител, с одновременным критическим подходом к изменениям норм количества, подвижности и форм сперматозоидов, что требует пересмотра представлений о субфертильных эякулятах (Devroey P. et al., 2009). Многие вопросы субфертильности и идиопатического бесплодия мужчин остаются открытыми (Hamada A. et al., 2013).
Несмотря на наличие критериев аномальной спермограммы, разработанных ВОЗ (2010),
интерпретация патоспермии как идиопатической (олигозооспермия, астенозооспермия,
тератозооспермия – до 45,3%) зачастую выступает следствием несовершенного
диагностического поиска (Hamada A.J. et al., 2013). С появлением молекулярно-генетического
5 тестирования открылась перспектива уточнения генеза псевдоидиопатического бесплодия, обусловленного тяжелыми нарушениями сперматогенеза — азооспермией или резко выраженной олигозооспермией, причины которых ранее оставались неизвестными (Курило Л.Ф. и cоавт., 2011; et al., 2011; et al., 2013), а также возможность реализации эффективных методик вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), нивелирующих передачу дефектных генов потомству , , 2012; , 2013).
Детализация неучтенных причин нарушения фертильности требует изучения причастности к развитию идиопатического бесплодия соматических заболеваний, хронических инфекций и дисбиозов генитального тракта , 2013). Представляет научно-практический интерес вовлеченность в патогенез различных форм бесплодия, в том числе идиопатического, иммунных нарушений et al., 2014).
С учетом накопленных данных о значении в возникновении и развитии бесплодия психосоциальных факторов на фоне биологической фертильности, актуален поиск способов коррекции самих причин и инициируемых ими негативных репродуктивных последствий (Кулакова Е.В., 2007; Гончаров Г.В., 2011; et al., 2010; , , 2011). Активное обсуждение представлений об идиопатическом бесплодии как стресс-индуцированном базируется на данных о психофизиологических особенностях личности и анализе механизмов срыва адаптационных реакций – нейровегетативных и иммунных et al., 2008; et al., 2010). Интегральная оценка функционального состояния женского организма возможна при изучении вариабельности сердечного ритма (ВСР) – анализе сдвигов нейрогуморального равновесия, степени участия симпатического и парасимпатического звеньев в регуляции ритмов сердечных сокращений (Баевский Р.М., Берсенева А.П., 2007; Агаджанян Н.А. и др., 2009). Степень дезадаптационных расстройств при бесплодии неясного генеза вычисляют при анализе регуляторно-адаптивного статуса (РАС) посредством метода сердечно-дыхательного синхронизма (СДС), в формировании которого участвует многоуровневая модель структур и механизмов нервной системы (Покровский В.М. и соавт., 1985, 2002, 2010).
Решение проблемы бесплодия, оптимизация диагностического поиска и
дифференциация его генеза невозможны в отрыве от решения вопросов организационного характера. Реализация рационального объема обследования каждой бесплодной супружеской пары требует устранения разобщенности между базами лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ), которая, как и отсутствие алгоритмированного обследования, сопряжена с неадекватными сроками диагностики и начала лечебно-реабилитационных мероприятий, запоздалым направлением на ВРТ (Сухих Г.Т., Назаренко Т.А., 2010). Выбор лечебно-
6
реабилитационных мероприятий при различных вариантах бесплодия требует конкретизации
также и в связи с тем, что при полноценном обследовании ряд больных с идиопатическим
бесплодием переходит в категорию «с исходно неуточненным генезом». Отсутствие
рандомизированных контролируемых исследований, посвященных диагностике и лечению
бесплодия в браке, объясняет эмпиричность многих назначений: от выжидательной тактики
[контролируемая стимуляция овуляции, внутриматочная инсеминация (ВМИ)] до
высокотехнологичных схем ВРТ , 2013; et al., 2009; , 2014). Дискутируется эффективность предпочтения инвазивным методам лечения идиопатического бесплодия психокоррекционных техник и лечебно-оздоровительных стратегий (Радзинский В.Е., 2006; et al., 2013; , , 2014).
Таким образом, решение проблемы бесплодия представляется возможным при акцентах
на уточнении его генеза за счет разграничения потоков обследуемых по базам ЛПУ в
зависимости от уровней оказания медицинской помощи (от I базового до
высокотехнологичного III) и соблюдения принципа преемственности в ведении супружеских пар. Все вышеизложенное определило выбор научной гипотезы и темы настоящего исследования.
Цель исследования: повысить эффективность преодоления женского бесплодия на основании разработки и внедрения системы дифференцированных мероприятий по выявлению и лечению различных форм бесплодия в браке.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:
-
Установить распространенность различных форм бесплодного брака на региональном уровне.
-
Расширить представления о патогенезе трудно выявляемых форм женского бесплодия в современных условиях.
-
Выявить особенности иммунного гомеостаза, нервно-психического, психофизиологического и вегетативного статусов женщин при идиопатическом бесплодии.
-
Обосновать системный подход к обследованию и лечению бесплодных супружеских пар.
-
Разработать и внедрить алгоритм дифференцированного обследования и лечебно-оздоровительных мероприятий супружеских пар, страдающих различными формами бесплодия.
-
Оценить эффективность предлагаемого системного подхода к восстановлению фертильности бесплодных супружеских пар.
Научная новизна. В результате исследования расширены представления об этиологии и патогенезе различных форм женского и мужского бесплодия. Получены приоритетные данные
7 о частоте инфертильности у мужчин и женщин, в том числе истинного идиопатического бесплодия. Определены «маски» и уточнены причины бесплодия неясного генеза.
Сформулирована концепция преодоления бесплодия на основе дифференцированного алгоритмированного подхода к обследованию супружеских пар. Дополнены существующие теоретические представления об особенностях репродуктивного здоровья супругов, состоящих в бесплодном браке, уточнена роль экстрагенитальных заболеваний в развитии бесплодия неясного генеза.
Впервые обосновано значение комплексной оценки состояния эндометрия с верификацией патогенетически различных типов хронического эндометрита (ХЭ) при бесплодии неуточненного генеза. Установлена роль нарушений маточной гемодинамики и/или рецепции в период имплантационного окна в качестве ранее не учитываемых причин бесплодия.
Доказана необходимость углубленного обследования мужчин с бесплодием неясного генеза, определена роль генетических нарушений в патогенезе не диагностированного и не леченного латентного воспалительного процесса урогенитального тракта.
Получены новые данные о характере нарушений иммунной регуляции функции репродуктивной системы при бесплодии различного генеза, в том числе при истинном идиопатическом бесплодии.
Дополнены теоретические представления о психофизиологических особенностях состояния женщин при идиопатическом бесплодии, уточнены патогенетические механизмы нейроиммунных нарушений регуляции менструального цикла. Впервые на основании длительной регистрации кардиоинтервалов методами вариационной пульсометрии и спектрального анализа изучены особенности вариабельности сердечного ритма и уточнены варианты регуляторно-адаптивного статуса.
Теоретическая и практическая значимость исследования. Установлено, что оптимизация диагностического поиска причин бесплодия базируется на четком распределении объема обследования в зависимости от уровней ЛПУ (I-III). Доказана целесообразность перехода к высокотехнологичной помощи на базе ЛПУ III уровня при неустановленной причине бесплодия и обязательного включения в алгоритм обследования эндоскопических методов (лапароскопия, гистероскопия) и методик оценки морфофункционального состояния эндометрия (гистологическое и иммуногистохимическое исследования, изолированная оценка маточной перфузии в фазу имплантационного окна).
Разработаны практические рекомендации по использованию комплекса методов исследования, позволяющего выявить истинные причины бесплодия, в том числе неясного генеза. Показано, что цитогенетическое и медико-генетическое тестирование дает возможность
8 уточнить генез тяжелых форм патоспермии и выбрать наиболее оптимальный вариант коррекции мужского идиопатического бесплодия. Установлена прогностическая значимость скрининга иммунных нарушений бесплодных пар, предложена интегральная оценка психоэмоциональных и нейрогуморальных нарушений у больных идиопатическим бесплодием на основании изучения особенностей вариабельности сердечного ритма, нервно-психического и регуляторно-адаптивного статуса. С учетом многофакторности снижения фертильного потенциала научно обоснована психотерапевтическая коррекция как составная часть комплексного метода оздоровления женщин с идиопатическим бесплодием, особенно при верификации нарушений нервно-психического статуса.
Научно обоснована, разработана и апробирована на региональном уровне система дифференцированных лечебно-оздоровительных мероприятий по ведению бесплодных супружеских пар. Предложена система мер по восстановлению репродуктивного здоровья и естественной реализации фертильного потенциала в группах с идиопатическим бесплодием: психотерапевтическая коррекция, оздоровление при экстрагенитальных заболеваниях, коррекция дисбиотических состояний урогенитального тракта, лечение хронических воспалительных заболеваний органов малого таза и повреждений рецепторного аппарата эндометрия. Усовершенствован алгоритм лечебно-реабилитационных мероприятий при бесплодии, в том числе после реконструктивно-пластических оперативных вмешательств на придатках матки и органах малого таза.
Показано, что разработанный алгоритм оптимальной персонифицированной тактики обследования и дифференцированной коррекции выявленных нарушений репродуктивного здоровья способствует реализации естественной фертильности у 70,4% супружеских пар (при мужском бесплодии – у 29,0%) и позволяет сократить направления на экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) до 34,8% (71,0% – при мужском бесплодии).
Методология и методы исследования. Базой исследования был выбран Краснодарский край. Программа исследования предусматривала анализ данных официальной статистики по региону (форма №12 «Сведения о числе заболеваний, зарегистрированных у пациентов, проживающих в районе обслуживания медицинской организации», форма №14 «Сведения о деятельности подразделений медицинской организации, оказывающих медицинскую помощь в стационарных условиях»), а также ретроспективный и проспективный анализ историй болезни пациентов с бесплодием, при сплошной выборке.
В основу диссертационного исследования положен проведенный анализ комплексного обследования и лечения 983 супружеских пар с бесплодием, обратившихся за медицинской помощью в Базовую акушерско-гинекологическую клинику ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России (Клиника) – ЛПУ III уровня, в период 2008-2014 гг.
Критериями включения в исследование служили: женское бесплодие неуточненное (N97.9); женское бесплодие, связанное с мужскими факторами (N97.4); возраст супругов до 43 лет; информированное согласие пациентов на участие в исследовании. Критериями исключения были определены психические болезни; острые и подострые воспалительные гинекологические и экстрагенитальные заболевания; эндокринные и системные заболевания в стадии декомпенсации; злокачественные новообразования; антифосфолипидный синдром; сниженный овариальный резерв; женское бесплодие, связанное с отсутствием овуляции (N97.0); абсолютное мужское бесплодие.
После комплексного проспективного обследования были сформированы:
I группа (n=117) – с женским бесплодием трубного происхождения (N97.1). В нее
включали пациенток с диагностированным перитубарным спаечным процессом, с
непроходимостью одной или обеих маточных труб, при регулярном овуляторном
менструальном цикле. Супруг фертилен.
II группа (n=89) – с женским бесплодием маточного происхождения (N97.2). В эту
группу были включены женщины с субсерозной/субсерозно-интерстициальной миомой матки.
Супруг фертилен.
-
группа (n=76) – с другими формами женского бесплодия (N97.8) – больные с верифицированным диагнозом генитального эндометриоза (аденомиоз и наружный генитальный эндометриоз, включая малые формы). Супруг фертилен.
-
группа (n=293) – с другими формами женского бесплодия (N97.8) – пациентки с сочетанным бесплодием, за счет наличия нескольких факторов, причастных к развитию инфертильности — структурных изменений маточных труб, доброкачественных опухолей и опухолевидных образований яичников (ДООЯ). Супруг фертилен.
V группа (n=284) – с женским бесплодием неуточненным (идиопатическим) (N97.9), при
котором на фоне сохранения всех структур и функций репродуктивной системы супружеской
пары беременность не наступала в течение одного года и более регулярной половой жизни без
использования контрацепции.
VI группа (n=124) – с женским бесплодием, связанным с мужскими факторами (N97.4),
репродуктивно здоровые женщины в бесплодном браке.
Деление женщин с бесплодием на когорты — с первичным (Б I) и вторичным (Б II) — оказалось следующим. Количество женщин с Б I: в I группе – 45 (38,5%), во II – 61 (68,5%), в III — 50 (65,8%), в IV – 168 (57,3%), в V – 182 (64,1%), в VI группе –72 (58,1%) пациентки. Количество женщин с Б II: в I группе – 72 (61,5%), во II – 28 (31,5%), в III – 26 (34,2%), в IV – 125 (42,7%), в V – 102 (35,9%), в VI группе – 52 (41,9%) пациентки.
Ряд подсчетов осуществляли, выделяя совокупно когорту женщин с установленным
10 гинекологическим диагнозом (УГД), в которую вошли представительницы I, II, III и IV групп (n=575), из которых 324 пациентки были с Б I и 251 – с Б II. Психотерапевтическое консультирование проводили женщинам V группы, у которых в результате комплексного обследования были исключены гинекологические нарушения, связанные с инфертильностью (n=70).
Лечебно-оздоровительные мероприятия начинали после уточнения причины женского бесплодия, у 280 женщин оценивали эффективность по завершении I этапа реабилитации (применяли традиционную терапию); у остальных 631 пациенток – после всех этапов реабилитации (комплексное лечение). Суммарно эффект комплексной реабилитационной терапии в группе с УГД был оценен у 389 женщин, традиционной – у 186.
В объем общих лечебных мероприятий включали восстановление биоценоза гениталий, гормонального гомеостаза, устранение цервикальных факторов бесплодия.
I этап реабилитации (традиционная терапия) – курсовое патогенетическое лечение,
направленное на профилактику рецидива основного заболевания и развития спаечного процесса
после оперативных вмешательств, оптимизацию структурно-функциональной состоятельности
эндометрия у женщин. Комплексная (многоэтапная) реабилитация (КР), в отличие от
традиционной (I этап), предусматривала отсроченную реабилитацию после оперативных
вмешательств и курс лечения, направленный на улучшение обменных процессов в эндометрии
при его повреждении или при хроническом воспалительном заболевании матки. На II этапе
проводили иммуномодулирующее, рассасывающее, санаторно-курортное лечение.
Длительность терапии (от 3-х до 6 месяцев) определяли в зависимости от исходной структурно-функциональной несостоятельности эндометрия и объема сопутствующих нарушений.
Отправным документом изучения особенностей состояния репродуктивной системы и диагностики причин бесплодия в браке являлся стандартизированный протокол обследования бесплодной пары, разработанный группой экспертов ВОЗ для программы исследований по репродукции человека (проект № 84914) (Руководство ВОЗ по стандартизированному обследованию и диагностике бесплодия супружеских пар, 1997). Данные объективного осмотра, специального гинекологического исследования, клинико-лабораторных методов исследования, а также выкопировки из первичной медицинской документации заносили в унифицированную индивидуальную карту обследуемой пары.
Качество жизни женщин, социально-психологические факторы, влияющие на его содержание, изучали с помощью специальной анкеты (n=70). Для оценки психологического статуса женщин с идиопатическим бесплодием (n=70) до и после психотерапии использовали: шкалу оценки уровня реактивной (РТ) и личностной тревожности (ЛТ) по Ч.Д. Спилбергеру и Ю.Л. Ханину; методику дифференциальной диагностики депрессивных состояний Зунге в
11 адаптации Т.И. Балашовой; опросник диагностики состояния агрессии Баса-Дарки, опросник нервно-психического напряжения, астении, сниженного настроения Т.А. Немчина; методику личностного дифференциала Е.Ф. Бажина, А.М. Эткинда; тест-опросник удовлетворенности браком В.В. Столина, Т.Л. Романова, Г.П. Бутенко.
Интегративные методы количественной оценки функционального состояния организма были применены у 70 женщин. Для оценки ВСР использовали компьютерный электрокардиограф «ВНС-Микро» производства ООО «Нейрософт» (Россия, г. Иваново), в течение 5 минут регистрировали электрокардиограмму в трех стандартных отведениях с последующим анализом ВСР программным модулем «Поли-Спектр-Ритм». Дополнительно определяли ВСР по алгоритму обработки программы «Кардиомонитор» Бабунца И.В. с соавт. (2002).
Для оценки РАС по параметрам пробы сердечно-дыхательного синхронизма после наложения электрокардиографических электродов на конечности пациентки и укрепления дыхательного датчика в области ноздрей на приборе «ВНС-Микро» по созданной компьютерной программе «Система для определения сердечно-дыхательного синхронизма у человека» (Покровский В.М. с соавт., 2009) выбирали параметры профиля. По параметрам СДС определяли индекс РАС (ИРАС). ИРАС рассчитывали по формуле: ИРАС = ДС/ДлРмин. гр.х100*, а по нему оценивали регуляторно-адаптивные возможности организма следующим образом: высокие – > 100, хорошие – 50–99, удовлетворительные – 25–49, низкие – 10–24, неудовлетворительные – <9 (Покровский В.М., 2010).
Эхографическое исследование органов малого таза с цветовым допплеровским картированием (ЦДК) пациенткам всех групп (n=983) выполняли при помощи прибора «Aloka 4000» (Hitachi Aloka Medical, Япония) абдоминальным и трансвагинальным датчиками (3,5 и 6,0 МГц) на 5-7-й и на 21-24-й дни менструального цикла (МЦ). При ЦДК оценивали характер маточной перфузии (пульсационный индекс – PI, индекс резистентности – IR).
Как обязательный скрининговый метод была использована расширенная кольпоскопия (n=983) на кольпоскопе Olympus OCS-500 (Olympus, Япония) на 5-7 день МЦ).
Эхогистеросальпингоскопию (n=983) для оценки состояния полости матки и маточных
труб проводили на 5-7 день МЦ. Для верификации диагноза и оперативного лечения,
выступавшего в ряде случаев первым патогенетически обоснованным этапом терапии женского
бесплодия (n=983), осуществляли эндоскопическую диагностику (эндоскопическое
оборудование Karl Storz, Германия) – гистероскопию и лапароскопию с
хромосальпингоскопией (ХСС), по общепринятой методике на 7-11 день МЦ.
При визуализации структурных изменений слизистой матки проводили диагностическое выскабливание слизистой тела матки и последующее гистологическое исследование соскоба;
12 гистерорезектоскопические вмешательства — разделение внутриматочных синехий (n=29), внутриматочных перегородок (n=10), удаление субмукозных миоматозных узлов (n=16).
Определение гормонов (n=983) в сыворотке крови (ЛГ, ФСГ, тестостерона свободного, Е2, Прл, 17-ОH, ДЭА-сульфата, ТТГ, Т4 свободного – на 2-5 день МЦ; эстрадиола и прогестерона – на 20-22 день МЦ) осуществляли с помощью тест-систем (Roche Diagnostics, Швейцария).
Оценку клеточного звена иммунитета (n=326) проводили на основании изучения
абсолютного и процентного содержания лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+,
иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+, CD16+, CD20+, прямой реакции
иммунофлуоресценции с меченными ФИТЦ мышиными моноклональными антигенами. Для иммунотипирования клеток применяли панель моноклональных антител (ООО «Сорбент», Москва).
Гуморальный иммунитет (n=326) оценивали по содержанию в плазме уровней иммуноглобулинов IgG, IgМ, IgА методом радикальной иммунодиффузии по Манчини (г/л) с использованием анализатора Konelab 30 (Thermo Scientific, Финляндия). Для определения количества циркулирующих иммунных комплексов применяли тест по Хашкову (1978) в модификации Гриневича Ю.А. и Алферовой И.А. (1981) методом селективной преципитации в 4,16% ПЭГ 6000 (Serva, Германия). Бактерицидную активность лейкоцитов (БА) определяли в процентах, используя метод, разработанный в лаборатории клинической иммунологии Института иммунологии Минздрава РФ (Мазуров Д.В., 2000). Проводили оценку бактерицидной функции фагоцитов (НСТ-тест спонтанный – проба с нитросиним тетразолием и НСТ-тест индуцированный – в присутствии антигенного раздражителя).
Морфологическое исследование биоптатов эндометрия (n=983), соскобов (в ходе
выявленных при гистероскопии изменений, n=468), макропрепаратов, удаленных
интраоперационно, производили на базе кафедры патологической анатомии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России (зав. кафедрой – проф. Славинский А.А.).
При отсутствии структурных изменений в полости матки при гистероскопии (эндоскопическое оборудование Karl Storz, Германия) выполняли биопсию эндометрия на 7– 10 день МЦ (для исключения ХЭ) и на 20-22 день МЦ – для оценки его состоятельности в период окна имплантации.
Иммуногистохимическое исследование ткани эндометрия (n=326) осуществляли в секреторную фазу МЦ на 6-8 день после овуляции и забора ткани эндометрия с помощью пайпель-биопсии. Оценивали уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов – прогестероновых (ПР) и эстрогеновых (ЭР) в железах и клетках стромы эндометрия пероксидазно-антипероксидазным методом с демаскировкой антигенов в СВЧ-печи
13 (производитель антител фирма Dako, Дания). Содержание эндометриального белка АМГФ (п=326) в менструальной крови определяли на 2-3 день МЦ. Все образцы в отдельных пробирках замораживали при температуре -40С.
Инфекционный скрининг (п=983) включал: микроскопию вагинального мазка на микрофлору (окраска по Граму), посев вагинального отделяемого для выявления и оценки факультативно-анаэробной группы микроорганизмов и микроаэрофилов. Микробиологическое исследование отделяемого цервикального канала и биоптата эндометрия производили в аэробных, микроаэрофильных и анаэробных условиях культивирования с определением чувствительности к антибиотикам. Исследования проводили в клинико-диагностической лаборатории Клиники (зав. лабораторией - Егорова И.А.) и лаборатории ООО «Три-З-СитиЛаб» (директор - Аргатенко И.В.).
Обследование мужчин (п=124) включало: анализ клинико-анамнестических данных, спермиологическое исследование с микробиологическим скринингом (мазок из уретры на инфекции, передаваемых половым путем (ИППП), бактериологический анализ спермы), гормональное исследование крови (ФСГ, ЛГ, тестостерон) для определения типа и этиологии азооспермии, кариотипирование.
Молекулярно-генетическое исследование проводили методом ПЦР на программируемом термоциклере МС2 ("ДНК-технология", Россия) с использованием дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)-полимераз Теrmus aquaticus и Biotaq. Для поиска делеций локуса AZF (фактора азооспермии), AR (андрогенового рецептора), СFTR (трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза) применяли методику мультиплексной ПЦР, в основе которой лежит принцип одновременной амплификации нескольких фрагментов ДНК.
Положения, выносимые на защиту:
1. Недостаточная эффективность преодоления бесплодного брака определяется
длительным и неполным обследованием на I и II уровнях ЛПУ с ориентиром на
малоинформативные методы диагностики, отсутствием рационального оздоровления
супружеских пар и несвоевременным направлением на ЭКО, что влечет за собой поспешное
заключение об идиопатическом типе инфертильности и непреодолимом мужском факторе.
2. Патогенетической основой бесплодия неясного генеза у женщин следует считать
малые формы эндометриоза, дистальный и перитубарный спаечный процесс при анатомической
сохранности маточных труб, несостоятельность архитектоники и рецепции эндометрия в фазу
имплантационного окна, воспалительные и дисбиотические состояния нижнего отдела
генитального тракта, у мужчин - дестабилизацию микробного континуума половых органов,
ассоциированную с латентными формами урогенитальных инфекций, а также генетические
поломки как причины дефектного сперматогенеза.
3. Несбалансированность иммунного гомеостаза при идиопатическом бесплодии
определяется нефизиологичной инверсией иммунных показателей с дефицитом продукции
факторов резистентности (натуральных киллеров, лейкоцитов и бактерицидной активности) с
флюктуацией IgG и IgA, нейтрофилов и факторов фагоцитоза на протяжении менструального
цикла при недостаточном для успешной имплантации росте супрессоров (CD20+, CD8+); при
установленном генезе — избыточной активностью эффекторных систем защиты с пиковой их
активностью к середине лютеиновой фазы.
4. Нарушение механизмов регуляции фертильности при бесплодии неясного генеза
сопряжено с дезадаптацией, обусловленной нейроиммуногуморальными (снижение индекса
регуляторно-адаптивного статуса), вегетативными (снижение вариабельности сердечного ритма
при избыточной симпатической активности ВНС) и психофизиологическими сдвигами (типы
психических реакций и акцентуаций при высоком уровне тревожности, нервно-психического
напряжения и астении).
-
Резервом оптимизации качества ведения бесплодных супружеских пар является их углубленное обследование (микробиологическое, гистероскопическое, лапароскопическое, фазы имплантационного окна, дополнение стандартного объема цито- и молекулярно-генетическими методами при тяжелых формах патоспермии, психологическое консультирование), дифференцированное за счет преемственности между базами ЛПУ различных уровней (I-III).
-
Разработанный алгоритмированный подход к ведению бесплодных супружеских пар, основанный на дифференцированной коррекции причин различных видов бесплодия, включая идиопатическое, и реализации оптимальных лечебно-реабилитационных мероприятий для восстановления естественной фертильности позволяет сократить направления на ЭКО до 34,8% при женском бесплодии и 71% – при мужском.
Степень достоверности и апробация результатов. Для статистической обработки результатов исследования в качестве основного программного обеспечения использовали пакет прикладных программ STATISTICA for Windows, Release 9.0 компании StatSoft Inc., США (2010). С учетом нормальности распределения вариант внутри каждой группы до и после лечения полученные данные и расчетные величины обрабатывали параметрическими методами вариационной статистики (определение средней арифметической, вычисление среднего квадратичного отклонения, средней ошибки). Для определения достоверности результатов исследования использовали параметрические методы (критерий Стьюдента) при разности средних – р<0,05 (Т>2), критерии Пирсона (2), дисперсионный анализ, регрессионный анализ. Меру ассоциации маркеров с риском развития бесплодия в группе с бесплодием, изначально трактуемым как «идиопатическое», оценивали в значениях показателя отношения шансов (odds
15 ratio, OR). Показатель ОR выше 1,0 расценивали как положительный эффект воздействия риск-фактора. На основе дискриминантного анализа определяли показатели чувствительности и специфичности, прогностической ценности положительного и отрицательного результатов отдельных диагностических методов.
Настоящая работа проведена в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России (тема «Фундаментальные аспекты репродуктивного здоровья женщины», № гос. регистрации 01201271525) и кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета Медицинского института РУДН «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях» (номер гос. регистрации 01.9.70 007346, шифр темы 317712), в соответствии с основными направлениями «Концепции демографического развития Российской Федерации на период до 2025 года», приоритетных национальных проектов «Здоровье» и «Образование» РФ и инновационно-образовательной программы РУДН.
Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены на: ХХI Международном конгрессе с курсом эндоскопии и роботохирургии «Технологии ХХI века в гинекологии» (Москва, 2008), ХII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011), V Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2011), VI Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2012), XXVI Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2013), VIII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2014), региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы сохранения репродуктивного здоровья» (Краснодар, 2015).
Участие автора в сборе первичного материала – более 90%, обобщении, анализе и внедрении в практику результатов работы – 100%. Все представленные в работе научные положения получены автором лично. По материалам диссертации в России и за рубежом опубликовано 60 печатных работ, в том числе 23 – в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Отдельные материалы диссертации изложены в двух методических пособиях, монографии «Междисциплинарный анализ репродуктивного и соматического здоровья женской популяции» (2007). Получен патент на изобретение «Способ диагностики воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин», № 2485504 от 20.06.2013 г.
Иммунные нарушения как кофакторы бесплодия неустановленного генеза
Вспомогательные компоненты схемы лечения ХВЗОМТ – нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак ректальные суппозитории 100– 150 мг 1–2 раза в сутки) – использовали при температурной реакции или болевом синдроме. Профилактику спайкообразования проводили с помощью ректальных суппозиториев лонгидазы 3000 МЕ (через 48 ч в течение 10 дней на ночь), назначали антиоксиданты (токоферола ацетат — 400 ME в сутки 14 дней). Антимикотическую и десенсибилизирующую терапию назначали в дополнение к антибактериальному курсу. С целью нормализации микробиоценоза влагалища рекомендовали пробиотики (Нормофлорины курс 14–21 день по 20 мл 2 раза в сутки, Вагилак по капсуле 1-2 раза в сутки 10–20 дней, местно – Гинофлор Э 3– 6 дней, Вагинорм С 6 дней).
С целью ранней реабилитации после оперативных вмешательств в I группе с первых суток послеоперационного периода проводили физио-, гипербарическую оксигенацию. Реабилитационные мероприятия включали раннее восстановительное лечение с 1–2 сут после операции до 10–15 дней. Противовоспалительную, рассасывающую терапию начинали интраоперационно введением в брюшную полость раствора гипохлорита натрия. Проводили физиотерапевтическое воздействие: ультразвуковое в импульсном режиме, токами надтональной частоты, переменным магнитным полем в импульсном режиме, использовали магнито-лазеротерапию, внутривагинальную и накожную электро- и нейростимуляцию.
В III группе применяли комплексное, дифференцированное лечение по индивидуальной программе. После электрокоагуляции очагов эндометриоза назначали лечение депо-формами агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов (аГнРГ) (золадекс, бусерелин) в течение 6 мес (n=55), при малых формах НГЭ после коррекции всех сопутствующих основному заболеванию выявленных гинекологических нарушений рекомендовали планировать беременность (n=21).
Во II группе после миомэктомии назначали аГнРГ в течение 6 мес или комбинированные микро- и низкодозированные оральные контрацептивы – до года. Выявление НЛФ, ановуляторных нарушений после оперативных вмешательств определяло необходимость коррекции гормональных изменений (дидрогестерон 10 мг 2 раза в день с 16 по 25 день МЦ, контролируемая индукция овуляции кломифена цитратом в течение 2–3 циклов). Этап отсроченной реабилитации после оперативных вмешательств проводили через 1,5–2 мес (физиотерапевтические и эфферентные методы), санаторно-курортное лечение через 3 мес. Плазмаферез практиковали как эффективный метод лечения нарушений иммунного гомеостаза у женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями. Лечебный плазмаферез назначали с интервалом в 2–3 дня, курс терапии включал 3–5 процедур, за 1 сеанс удаляли 600—700 мл плазмы.
Санаторно-курортный этап лечения включал модифицированные варианты климатотерапии, пелоидотерапию (для больных с гипоэстрогенией и спаечным процессом в области малого таза и отсутствии противопоказаний), процедуры общей бальнеотерапии и питьевые режимы приема местной лечебной минеральной воды (дифференцированные в зависимости от гормонального статуса и особенностей характера курортных ресурсов).
Бальнеотерапию больных проводили преимущественно на курортах Краснодарского края. Пациенткам с гипоэстрогенией было рекомендовано применение иловых грязей Ханского озера и Ясенского месторождения (Бейсугский лиман) и слабосульфидных хлоридно-натриевых вод курорта Ейск, а также общей бальнео- (минеральные воды скважин № 1-Л-бис и № 2-Л) и пелоидотерапии с использованием грязи Тамбуканских болот на курорте Лабинск; при нормоэстрогении использовали минеральные воды (скважины № 32/2 и №4) курорта Горячий ключ; при гиперэстрогении использовали Ейские и Горячеключевские (скважина № 103/2) йодобромные воды, а также курортные факторы Апшеронского района и Хадыженска.
На 2 этапе реабилитации при гипопластическом типе ХЭ рекомендовали курс эстроген-гестагенной терапии (фемостон 2/10+дюфастон 10 мг во второй фазе индуцированного МЦ) или фитоэстрогены. При гиперпластическом типе прибегали к назначению гестагенов во вторую фазу МЦ (дюфастон 10 мг 2 раза в день).
Всем женщинам с ХЭ, изолированным нарушением маточного кровотока, нарушением рецептивности эндометрия назначали антиагреганты (курантил по 25 мг 3 раза в день или тромбо АСС 50 мг на ночь со дня окончания менструации до 25–26-го дня МЦ), антиоксиданты (токоферала ацетат, омега-3 в течение месяца). Длительность терапии определялась исходной структурно-функциональной несостоятельностью эндометрия и объемом сопутствующих нарушений, с учетом наличия отсроченного реабилитационного этапа – от 3-х до 6 мес. Эффективность лечения оценивали на основании контрольных исследований: микробиологического, сонографического с допплерометрией, иммунологического, морфологического, иммуногистохимического, определения в динамике содержания АМГФ в менструальной крови, рецептивности эндометрия. Критериями эффективности проведенной терапии выступали отрицательные результаты бактериологического исследования эндометрия – эрадикация возбудителя по заключениям пайпель-биопсии; гистологическое подтверждение излеченности ХЭ. После реконструктивно–пластических операций на маточных трубах (МТ) и коррекции аномалий развития матки с целью контроля над эффективностью лечения выполняли ЭГСС.
Клиническая характеристика обследованных женщин
Наиболее раннее коитархе (14-16 лет) имело место в Iгруппе с женским бесплодием трубного происхождения (33,3%) и во II (с женским бесплодием маточного происхождения) (34,8%), практически втрое в сравнении с группами VI и V (в среднем, 11,2%) (p 0,05). Несколько меньшее количество пациенток с подобным возрастом сексуального дебюта выявлено у женщин III (28,9%) (p 0,05) и IV групп (25,9%) (p 0,05). Возраст начала половой жизни в 17-18 лет отличал практически две трети женщин V группы (с женским бесплодием неуточненным) (59,5%) и IV группы (с другими формами женского бесплодия, пациентки сочетанным бесплодием, за счет наличия нескольких факторов, причастных к развитию инфертильности) (61,4%), тогда как в VI группе, с женским бесплодием, связанным с мужскими факторами– половину (47,6%) (p 0,05).
Количество женщин с подобным возрастом коитархе во IIи I группах (в среднем, 42,2%) оказалось в 1,4 раза меньше, чем в V группе (59,5%) (p 0,05). Сексуальный дебют в 18-23 года в наибольшей степени отличал здоровых фертильных женщин (31,4%), что достоверно больше в сравнении с остальными группами (p 0,05). Только каждая пятая женщина V и I групп (19,8% в среднем) входила в указанную возрастную категорию, что превосходило показатели остальных групп. Наименьшее количество женщин с возрастом начала половой жизни в интервале 18-23 года было выявлено при сочетанном бесплодии в IV группе (8,5%) (p 0,05). Сексуальный дебют в 18-23 года оказался свойственен каждой девятой женщине из Vгруппы (11,3%) (p 0,05), что превосходило показатели остальных женщин (в среднем, 4,7%), за исключением пациенток I группы (8,1%).
При обращении в клинику все пациентки состояли в браке, из них в зарегистрированном – 95,8% женщин с Б I и 100,0% –c Б II. В целом в группе женщин с бесплодием в первом браке состояло 75,2%, во втором – 20,7%, в третьем – 3,1%, в четвертом – 1,0%. У женщин c Б II удельный вес повторных браков был несколько выше (28,4%), чем при Б I (23,5%). Ни у одной из женщин с Б I перемена партнера (мужа) не привела к беременности.
При анализе частоты нарушений менструального цикла (НМЦ) установлено: у женщин VI и III групп частота меноррагий оказалась меньше в сравнении с остальными группами (5,6% и 6,6% соответственно): практически в два раза – в V группе с женским бесплодием неуточненным (11,3%) (p 0,05) (Таблица 11). Таблица 11 – Нарушения менструального цикла у обследуемого контингента, абс./%, M±m
Меноррагии преобладали у пациенток I и IV групп (в среднем, 27,3%), во II группе их частота оказалась наибольшей – 38,2% (p 0,05). Метроррагии обнаруживали у 9,2% женщин III группы и у 5,0% в среднем I, II и IV групп. Одновременное наличие меноррагий с дисменореей отличало 6,8% женщин I группы (с женским бесплодием трубного происхождения), практически в полтора раза чаще (11,2% в среднем) – II и IV групп. Олигоменорею чаще всего выявляли в IV группе (10,9%), у 7,7% - в I группе, 3,4% в среднем – в остальных группах с УГД. Дисменорея в наибольшей степени отличала женщин III группы (38,2%) и практически в три раза реже –II группы (12,4%) (p 0,05), полтора раза – V группы (25,0%). Среди женщин I группы дисменореей страдали 18,8%, IV – 17,1%. Наименьший ее показатель выявлен у женщин II группы (4,8%). Регулярный МЦ отмечен у 86,3% женщин II группы (p 0,05), 60,6% – V группы (p 0,05), 42,1% – III группы и трети – в остальных группах (в среднем, 31,6%).
Исследование контрацептивных установок женщин с бесплодием показало, что во II группе не предохранялась практически половина женщин (41,1%). Несколько меньшее количество женщин – треть V группы (34,5%) и практически 15,6% в среднем (I, III, IV группы) пренебрегали средствами предохранения от нежелательной беременности. Наиболее активно контрацепцию применяли женщины II группы (91,0%). Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) (с целью предохранения от нежелательной беременности и одновременно лечебной целью) использовали практически каждая девятая женщина из I и III группы, несколько меньшее количество – во II группе (8,9%). В остальных группах их потребляли меньше - в полтора-два раза в сравнении с указанными показателями, с минимумом в IV группе при сочетанном бесплодии (5,5%) (Таблица 12).
Барьерный метод контрацепции применяла практически каждая седьмая женщина VI и II групп (в среднем, 14,5%), каждая пятая – из V группы (18,7%). В группах I и IV к подобному методу предохранения от нежелательной беременности прибегали только в среднем 11,5% (p 0,05), в III группе – 7,9% женщин (p 0,05). Прерванный половой акт (ППА) оказался одним из наиболее излюбленных контрацептивных методов у женщин с бесплодием, несмотря на крайне низкую эффективность по меркам доказательной медицины. Наибольшее количество женщин, использовавших ППА, было выявлено в I группе (38,5%) (p 0,05). В группах III и II подобный метод предпочитала только треть (в среднем, 30,4%). Сопоставимое количество женщин, практикующих ППА, было выявлено в группах VI и V (26,6% и 26,1% соответственно). Женщины IV группы к ППА прибегали практически вдвое реже, чем II (16,0% и 29,2% соответственно). Внутриматочный контрацептив (ВМК) предпочитали преимущественно в IV группе: каждая пятая (20,5%) — с однократным эпизодом его использования (p 0,05) и каждая третья (30,0%) — с двух- и трехкратным сроками, что превосходило показатели остальных групп (p 0,05). В III и II группах ВМК пользовались практически одинаковое количество женщин – 34,2% и 38,1%, однако в первом случае чаще отмечали неоднократную постановку (25,0%), во втором – эпизодичную (20,2% и 17,9% соответственно). В остальных группах об однократном использовании ВМК сообщили в среднем 7,7% женщин. Факт двукратной и более постановки ВМК отмечен женщинами I и II групп (в среднем, 16,2%), что вдвое меньше, чем в V группе (7,4%). Неоднократное использование внутриматочной контрацепции реже прочих отмечено в группе VI (3,2%, p 0,05).
Гистологическое исследование эндометрия пациенток с бесплодием на 21–22 день менструального цикла
Детализация морфологических находок при раскладке по группам с бесплодием оказалась следующей (Таблица 37).
Частота ПЭ оказалась наибольшей во II группе (16,9%, р 0,05), несколько меньшей в I (15,4%, р 0,05) и IV (9,2%, р 0,05). ГППЭ были выявлены у четверти женщин во II группе (24,7%), что практически в 2 раза чаще, чем в остальных группах (в среднем, 10,5%). Субмукозную миому матки выявляли у 2,6% женщин в III группе и 4,8% в IV группе. Неполную перегородку матки обнаружили у 1,7% женщин в I группе, 1,1% во II и 2,4% в IV группе. Частота ХЭ в сочетании с ГППЭ оказалась наибольшей в III группе (5,3%), что практически в 6 раз превосходило показатель женщин в I и в IV группах (в среднем, 0,8%, р 0,05). ХЭ в совокупности с полипом эндометрия выявляли только у женщин IV группы (2,0%). Частота «чистой» формы аденомиоза составила 68,4%, его сочетание с полипом эндометрия и ГППЭ оказалось одинаковым (по 10,5%). Очаговый фиброз стромы (фрагменты ткани с фиброзом и единичными эндометриальными железами) оказался свойственен 6,8% женщинам I группы и 5,8% — IV. Гипопластический тип ХЭ наблюдали у каждой третьей (35,0%)
Примечание (p 0,05) – достоверность отличий от I группы, - от III группы, - от II группы, # - от всех групп женщины I группы, каждой пятой (21,3%, р 0,05) — II группы и каждой седьмой (14,0%, р 0,05) — IV группы. Гиперпластический тип ХЭ преобладал практически у четверти (23,9% в среднем) женщин II и IV групп, что практически вдвое больше, чем в I группе (14,5%, р 0,05), и только у 2,6% — III группы (р 0,05).
Отсутствие каких-либо гистологических находок и констатация неизмененной слизистой матки отмечена практически у четверти женщин (27,3%) IV группы, что втрое больше, чем во II группе (9,0%, р 0,05) и в 1,7 раза — чем в I группе (16,2%, р 0,05). Выделение морфологических признаков ХЭ с распределением по типам инфертильности показало ряд закономерностей (Таблица 38).
Диффузная лейкоцитарная реакция эндометрия была определена у 28,1% женщин II группы, четверти – I и IV групп (23,1% в среднем) (p 0,05) и только у 2,6% пациенток III группы.
Фибропластическую трансформацию стромы очагового характера наряду со склерозом стенок спиральных артерий наблюдали преимущественно в I группе (у четверти), в IV – вдвое реже (11,3%, p 0,05) и во II —у 15,7%.
Дистрофически-атрофическое повреждение базального слоя эндометрия доминировало практически у трети женщин (28,2%) I группы, что вдвое больше, чем в IV (13,0%, p 0,05) и в 1,7 раза – чем во II (16,8%). Дисхроноз пролиферации железистого эпителия был отмечен у трети женщин I группы (29,9%), в 2 раза реже — во II и IV группах (в среднем, 15,8%, p 0,05). Признаки продуктивных васкулитов в строме эндометрия чаще отмечали в I и II группах (в среднем, 9,1%), в 1,5 раза реже — при сочетанном бесплодии (5,8%). Очаговая гиперплазия базального слоя эндометрия с сопоставимой частотой встречалась у каждой пятой пациентки (в среднем, 19,4%) II и IV групп и только у каждой десятой – в I группе (10,3%). Минимальная частота подобной морфологической характеристики была отмечена в III группе (2,6%, p 0,05).
Распределение морфологических признаков ХЭ в зависимости от принадлежности к типам представлено в Таблице 39.
Диффузная инфильтрация базального слоя эндометрия лимфоидными клетками преобладала при гиперпластическом типе ХЭ у подавляющего большинства (74,3%) и вдвое реже — при гипопластическом (37,6%, p 0,05).
Очаговый вариант лимфоцитарной инфильтрации стромы и функционального слоя наблюдали практически у двух третей женщин (62,4%) с гипопластическим типом ХЭ и только у четверти (25,7%, p 0,05) – с гиперпластическим. Детализация морфологических признаков в зависимости от типа ХЭ 62,4 29 25,79242,9 7675,2007635,5 79 78,217 15,096 44,8 0 037 32,737 17,3 0089 78,889 41,6 Гипопластический тип (n=101) абс.%абс.%абс.% 38 88 37,6 87,1 Гиперпластический тип (n=113) 84 0 74,3 0 Всего (n=214) 122 88 57,0 41,1 Примечание (p 0,05) – достоверность отличий
Уплотнение волокнистой ткани вокруг сосудов и фиброзирование отдельных участков эндометрия наблюдали только при гипопластическом типе ХЭ — у 75,2% женщин. Дистрофические, вплоть до атрофических, повреждения отдельных участков базального и железистого слоев эндометрия отмечены только у женщин с гипопластическим типом эндометрия (87,0%).
Дисхроноз пролиферации железистого эпителия при гипопластическом типе ХЭ встречался в 5 раз чаще, чем при гиперпластическом (78,2% и 15,0%, соответственно, p 0,05). Продуктивные васкулиты и кровоизлияния в строму найдены только при гиперпластическом типе ХЭ, однако только у трети женщин (32,7%). Очаговая гиперплазия базального слоя и гладкомышечных клеток выступала предиктором гиперпластического типа ХЭ и наблюдалась у 78,8% женщин.
Обобщение сонографических данных после анализа гистероскопических и морфологических исследований Для выборки инфертильных женщин с УГД и гистероскопическими признаками хронического воспалительного процесса эндометрия ретроспективно (после гистологического подтверждения ХЭ) суммированы данные сонографического исследования (Риунок 12).
В пользу настораживающих относительно ХЭ сонографических маркеров свидетельствовало несоответствие структуры и толщины слизистой (или истончения) слизистой фазе МЦ (у 32,7% и 40,2% соответственно), расширение полости матки (у 12,6%), наличие гиперэхогенных включений в базальном слое (27,6%), гипоэхогенного ободка в субэндометриальном слое и варикозного расширения вен параметрия (37,8%). Наиболее часто распознаваемым признаком стала неоднородность эндометрия (43,9%). Внутриматочные синехии отмечены у 4,5% женщин. У трети пациенток (31,8%) с ХЭ ни одного из перечисленных признаков выявлено не было.
Динамика регуляторно-адаптивного статуса женщин с идиопатическим бесплодием до и после неэффективного лечения в фолликулиновую фазу менструального цикла
Снижение PNN50% на 90,3% соотносили с уменьшением ПС активности. Согласно данным вариационной пульсометрии, уровень Мо достоверно не изменялся, возрастание АМо на 8,4% и ИН - на 31,1% свидетельствовало о симпатикотонии.
По результатам спектрального анализа, снижение общей мощности спектра на 39,3% указывало на сокращение адаптационных возможностей. Уменьшение уровня HF% на 26,8% позволяло сделать заключение о снижении ПС влияния, LF% - на 12,5% - активности СО ВНС. Увеличение показателя VLF% на 8,8% соответствовало возрастанию гуморально-метаболической регуляции.
Таким образом, эффективность психотерапевтического лечения больных с ИБ реализовалась в сбалансированности влияния ПС и СО ВНС и возрастании адаптационных ресурсов женщин с бесплодием после лечения.
Параметры ВСР после лечения, вследствие которого результат был приближен к норме, указывали на возрастание адаптационных возможностей, однако в меньшей степени в сравнении с показателями в группе с эффективным лечением. Отмечена некоторая активация ПС звена ВНС одновременно с недостаточностью гуморально-метаболического ответа.
В отсутствие эффекта от психотерапевтического воздействия у больных с ИБ убеждались в исходной и неизменной после лечения симпатикотонии одновременно с подавлением активности ПС звена ВНС, преимущественно в ЛФ МЦ. Несмотря на некоторое возрастание гуморально-метаболической активности после лечения, у данных больных выявлено устойчивое и некомпенсируемое нарушение адаптационно-компенсаторных механизмов как на автономном, так и на центральном уровнях регуляции ВНС.
После психотерапевтического курса наблюдали достоверное снижение тревожности до низкого уровня – как ЛТ, так и РТ. Примечательно, что, несмотря на снижение показателей, их значения у женщин, результат которых был приближен к норме, несколько превышал таковые в группе с эффективным лечением. В группе с неэффективным лечением показатели ЛТ и РТ достоверно не изменялись и указывали на сохранность умеренного уровня тревожности. В лютеиновую фазу уровень ЛТ и РТ у женщин группы А наблюдали достоверное снижение тревожности, несмотря на то, что показатели оставались в интервале трактуемых как «умеренный уровень» (Таблица 70).
Таблица 70 — Динамика тревожности в баллах у женщин с идиопатическим бесплодием в лютеиновую фазу менструального цикла до и после психотерапии, M±m Группы n Личностная тревожность Реактивная тревожность Группа А до лечения 26 44,6+0,4 45,0+0,1 после лечения 40,9+0,3 41,0+0,3 Группа В до лечения 23 49,9+0,9 50,4+0,4 после лечения 44,5+0,5 46,7+0,3 Группа С до лечения 19 55,2+0,7 56,8+0,8 после лечения 54,6+0,9 54,2+0,8 Примечание (p 0,001) – достоверность отличий до и после лечения В группе В изначально высокий уровень тревожности после психотерапевтического лечения снижался, однако достоверное уменьшение показателя до градации «умеренного» имело место только в отношении ЛТ (p 0,001), тогда как РТ оставалась в рамках повышенного уровня. Показатели ЛТ и РТ как до, так и после психотерапевтического воздействия указывали на высокий уровень тревожности, без статистически значимых изменений.
Оценка эффективности психотерапии женщин с идиопатическим бесплодием по агрессии, оцениваемой по шкале опросника «Баса-Дарки»
Каждая личность должна обладать определенной степенью агрессивности. Под агрессивностью понимают реакцию личности на враждебную человеку окружающую действительность. Отсутствие ее приводит к пассивности, ведомости. Чрезмерное развитие ее начинает определять весь облик личности, которая может стать конфликтной [122]. Согласно шкале опросника «Баса-Дарки» норма агрессивности соответствует величине в 21±4 балла.
В ФФ МЦ у женщин группы А балльная оценка индекса агрессивности по шкале опросника «Баса-Дарки как до, так и после психотерапевтического воздействия соответствовала границам предела нормы (Таблица 71).