Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современный взгляд на проблему прогнозирования гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте (обзор литературы) 16
Глава 2. Клиническая характеристика обследованных женщин 38
Глава 3. Патогенетическая роль биомолекулярных маркеров в идентификации гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте 55
3.1. Исследование полиморфизма гена ESR1 55
3.2. Исследование полиморфизма гена PRG 58
3.3. Анализ данных исследования микроРНК 61
3.4. Данные иммуноферментного количественного анализа опухолевой пируваткиназы М2 85
Глава 4. Научное обоснование ранней диагностики и прогнозирования гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте, оценка его эффективности 91
Глава 5. Обсуждение результатов 99
Заключение 109
Список сокращений и условных обозначений 113
Список литературы 115
- Современный взгляд на проблему прогнозирования гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте (обзор литературы)
- Исследование полиморфизма гена PRG
- Данные иммуноферментного количественного анализа опухолевой пируваткиназы М2
- Научное обоснование ранней диагностики и прогнозирования гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте, оценка его эффективности
Современный взгляд на проблему прогнозирования гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте (обзор литературы)
Гиперплазия эндометрия (ГЭ) всегда занимала лидирующие позиции в структуре гинекологической заболеваемости у женщин разных возрастных периодов и являлись одной из самых частых причин госпитализации в стационар, от 10% до 18% [24, 64].
Актуальность исследования гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте имеет решающее значение, в первую очередь из-за проблем, связанных с нарушением менструального цикла, аномальных маточных кровотечений, и как следствие, развитии анемии, а также, что не маловажно, из-за высокого риска ма-лигнизации. Среди женщин в возрасте до 45 лет с жалобами на различные нарушения репродуктивной функции железистая гиперплазия диагностируется у 6,1%, атипическая – у 6,6% [30]. Довольно часто гиперплазия эндометрия может сочетаться с миомой матки до 30–35% и аденомиозом до 15–25% случаев [13, 107]. У 40% женщин репродуктивного возраста проводится хирургическое лечение, это сказывается на их репродуктивной функции [5, 25, 83].
Гистерэктомии подвергаются женщины репродуктивного возраста с резистентностью к медикаментозной терапии и атипической формой ГЭ. Так, в США гистерэктомию проводят каждой третьей женщине до 49 лет, в Великобритании – каждой пятой. В России объём гистерэктомий составляет 25–38% среди всех гинекологических вмешательств [20]. Однако следует отметить что в репродуктивном возрасте метод хирургического лечения должен быть выбран с учетом реализации репродуктивной функции женщины, таким образом, могут быт использованы современные органосберегающие технологии (электрохирургическая и лазерная абляция эндометрия) [61].
По данным литературы рак эндометрия в перименопаузальном возрасте до 80% являются следствием озлокачествления гиперпластических процессов эндо 17 метрия, причем, пик заболеваемости приходится на поздний репродуктивный возраст [27]. При этом, частота и сроки озлокачествления достаточно вариабельны от 0,25 до 50%, и прослеживается четкая корреляционная зависимость от вида ГЭ [4, 27, 38, 106]. Вероятность озлокачествления определяется несколькими факторами, такими как морфологические особенности, длительность и рецидивы заболевания, возраст пациентки. По данным литературы отмечено, что ГЭ с атипией является предшественником развития рака эндометрия эндометриоидного типа, что составляет 80% всех злокачественных заболеваний эндометрия [1, 26, 28]. Имеются данные что РЭ обнаруживали у 10–50% пациенток с предоперационным диагнозом «атипическая гиперплазия эндометрия», такой разброс данных вероятно связан с различными факторами, такими как: возраст, наличие и локализация участков ати-пии, особенности строения эндометриальных желез и выраженность патологических изменений в эндометрии [40, 49]. АГЭ до 50% случаев прогрессирует в инва-зивный рак, инвазивный рак тела матки диагностировали в 20–30% случаев, при рецидивирующей форме АГЭ [27, 40, 48].
По данным анализа онкологической заболеваемости в России в последнее десятилетие отмечается увеличении рака эндометрия, с 2007 г. он был на 2-м месте среди всех злокачественных опухолей у женщин [31]. С 2012 г. по данным статистики заболеваемость раком тела матки выросла во всех возрастных группах, начиная с 25 лет. Распространенность рака тела матки 171,1 : 100000 населения по данным Росстата на 2016 год.
Гиперплазия эндометрия – это нефизиологическая пролиферация эндометри-альных желез с различными изменениями фенотипических свойств клеток и увеличением железисто-стромального соотношения более 1 [27, 78, 108]. Долгое время оставался дискуссионным вопрос классификации ГЭ. ВОЗ в 2014 году была предложена бинарная классификация ГЭ, введен термин «эндометриальная интраэпи-телиальная неоплазия» (Endometrial Intraepithelial Neoplasia, EIN), которую следует рассматривать как предрак [27]. Классификация составлена с учетом научных достижений последних десятилетий, а именно появились многочисленные работы, направленные на поиск особенностей патогенеза ГЭ. Например, зависимость от микросателлитной нестабильностью генома, влекущая за собой инактивацию генов системы репарции неспаренных нуклеотидов, что повышает вероятность возникновения трансформирующих мутаций [94]. Воздействие несбалансированного эст-рогенного влияния на гиперпластические процессы эндометрия подтверждено давно [11, 18, 43, 61]. До конца судить о механизме патогенеза ГЭ невозможно. Мнения разных авторов на эту проблему разделились. Доказано, что необходимым условием запуска процессов пролиферации в ткани эндометрия служит увеличение содержания эстрогенов, в частности эстрадиола [13, 28]. Имеется достаточно данных в литературе о том, что основной причиной является гиперэстрогения, как абсолютная, так и относительная, нарушение баланса гидроксиметаболитов эстрогенов [30, 38, 54, 95]. Есть авторы утверждающие, что в развитии данного процесса важное значение имеет состояние абсолютной гиперэстрогении [18, 61], другие считают - превалирует состояние относительной гиперэстрогении [111]. Некоторые авторы описывают развитие гиперпластических процессов эндометрия при нормальном двухфазном менструальном цикле, при отсутствии каких-либо гормональных нарушений [30]. При этом, установлено, что влияние определенных факторов риска повышает вероятность развития, рецидивирования и озлокачествления ГЭ [10, 15, 23, 54].
«Факторы риска ГЭ и РЭ:
- раннее менархе (до 12 лет) и поздняя менопауза (после 50 лет) увеличивают риск ГЭ и РЭ в 2-2,5 раза,
- избыточная масса тела и ожирение (увеличивают риск в 2-10 раз в зависимости от степени ожирения),
- СПКЯ (увеличивает риск в 3-4 раза),
- хроническая ановуляция и бесплодие (увеличивают риск в 2-10 раз),
- эстроген-продуцирующие опухоли яичников (гранулезоклеточные опухоли и др.), на фоне которых ГЭ отмечают в 47-93%,
- сахарный диабет 2-го типа увеличивает риск ГЭ в 2-5 раз,
- МГТ эстрогенами увеличивает риск развития ГЭ и РЭ в 4-15 раз, – прием тамоксифена при РМЖ – селективный модулятор эстрогеновых рецепторов: риск увеличивается в 2–7,5 раза» [6, 23].
Известно, что действие факторов риска может реализовываться путем различных механизмов, основным из которых является избыточное влияние эстрогенов как за счет дефицита прогестерона, так и избыточного гонадного и внегонад-ного синтеза эстрогенов [17, 33]. Уровень эстрогенов может опосредованно действовать на экспрессию генов, нарушая регуляцию клеточных сигналов, и тем самым способствовать формированию гиперпластических процессов эндометрия [65]. В развитии ГЭ важное значение имеют такие факторы, как изменения рецепторного фенотипа эндометрия (увеличение эстрогеновых рецепторов), повышение уровня циклооксигеназы-2 и простагландинов, нарушения экспрессии факторов роста, обладающих митогенным и ангиогенным влиянием. Наряду с половыми стероидами они оказывают влияние на процессы пролиферации и апоптоза, приводя к их дисбалансу, в котором наиболее значимую роль играет ингибирование запрограммированной гибели клеток эндометрия. Решающее значение имеет не только уровень эстрогенов, но и чувствительность рецепторов [8, 15, 21, 32, 52]. Данные литературы о чувствительности рецепторов в гиперплазированном эндометрии неоднозначны [20, 25], хотя несомненно, большинство работ посвящено тому, что уровень содержания рецепторов к половым гормонам определяет гистологическую картину изменения эндометрия [9, 10, 40, 48].
Перечень основных методов обнаружения гиперплазии эндометрия в рутинной практике заключается в ультразвуковом, гистероскопическом гистологическом исследованиях [22, 23, 61, 75]. Таким образом, возникла необходимость разработки и внедрения более информативных методов ранней диагностики и прогнозирования развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста.
Ультразвук имеет чувствительность 96% и специфичность 85% для раннего выявления заболеваний эндометрия [23]. Однако, вероятность развития карциномы при тонком эндометрии составляет 3% [126]. Гистероскопия как предварительный этап перед РДВ имеет важное значение, так как позволяет выявить очаговые изменения эндометрия [23, 61]. Таким образом, «золотым стандартом» диагностики гиперплазии эндометрия является гистероскопия с РДВ и последующей морфологической характеристикой соскоба из цервикального канала и полости матки [23, 40, 61], это является не прогностическим методом, а подтверждающим.
По данным литературы известно, что персистирующая инфекция органов малого таза, повышает риск развития рака эндометрия в 20 раз, если имеется сочетан-ная гиперплазия эндометрия – в 15 раз [40]. Инфекция половых органов, протекающая длительно, вызывает нарушение чувствительности рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани эндометрия. Однако, имеется и другой аспект, требующий рассмотрения, это то что ГЭ является результатом нарушения местных процессов пролиферации и апоптоза, регулируемых как клеточными, так и внеклеточными механизмами на молекулярном уровне [27, 31, 34].
Исследования последних десятилетий в области молекулярной биологии и генетики, были направлены на изучение особенностей механизмов, регулирующих пролиферацию, дифференцировку, апоптоз [31]. Среди все механизмов, регулирующих эти процессы, отдельное внимание уделяется эпигенетическому контролю экспрессии генов [15, 60, 76, 111]. Таким образом, вполне вероятно, что концентрация гормонов, нарушение рецепторного аппарата, изменение уровней факторов роста и развитие гиперплазии эндометрия, это вторичные изменения.
Исследование полиморфизма гена PRG
Исследование полиморфизма Val660Leu генов. Методом полимеразной цепной реакции исследованы частоты полиморфизмов PRG Val660Leu. В Таблице 15 представлен сравнительный анализ частоты аллелей гена PRG между группами обследованных
В Таблице 15 представлен сравнительный анализ частоты аллелей Val660Leu гена PRG между группами обследованных женщин, где гомозиготный «мутантный» ген представлен ТТ, и гетерозиготный его вариант GT. «Мутантный» генотип TT чаще встречался в группе обследованных женщин с ГЭ – 62,1% чем в контрольной группе. Высокая частота ТТ в группе у женщин с ЖГЭ 64,2% (р 0,05). При этом гетерозиготный генотип TG встречался у каждой четвертой женщины с гиперплазией эндометрия (р = 0,003). Метод расчета Хи-квадрат.
На основании Таблицы 15, можно сделать вывод о том, что по частоте встречаемости полиморфизма гена PRG по Val660Leu у женщин репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами в эндометрии выявлены статистически значимые различия с группой контроля, что наглядно показано на Рисунке 20. При этом, следует отметить, что гетерозиготный вариант полиморфизма в контрольной группе составил 39,2% (р 0,05), что превышает данный показатель для женщин репродуктивного возраста с ГЭ, а гомозиготный вариант 35,7% (р 0,05), внутри группы контроля нет статистически значимых различий между данными.
Исследование полиморфизма 331G/A гена PRG. В промоторной области был идентифицирован единственный нуклеотидный полиморфизм + 331G/A, который создает уникальный сайт начала транскрипции для увеличения синтеза изоформы PR-B. Потеря скоординированной экспрессии в отношении между белками PR-A / PR-B в клетке может привести к аберрантной гормональной реакции.
Из Таблицы 16 видно, что частота встречаемости гомозиготного «мутантного» гена АА у обследованных женщин выявлено не было, частота гетерозиготного типа у каждой второй женщины (р = 0,126), статистической достоверной разницы между группами нет. При этом, среди женщин с ГЭ частота гетерозиготного варианта полиморфизма гена 331G/A встречается чаще в группе ЖГЭ и составляет 47,2%, а также в группе АГЭ – 29,4% (p 0,05), статистически достоверные различия между группами.
Таким образом, полиморфизм Val660Leu гена PRG встречается у обследованных женщин с ГЭ до 59,8%, в сравнении с контролем (р 0,05). Полиморфизм частоты аллелей + 331G/A гена PRG не имеет статистической значимости, так как у обследованных женщин встречался только в гетерозиготном варианте (р 0,05).
Полиморфизм PvuII (CC) гена ESR1 встречался у каждой третьей женщины с АГЭ, полиморфизм XbaI (GG) встречался более чем у каждой пятой женщины с АГЭ.
Полиморфизм Val660Leu гена PRG при всех ГЭ в 2 раза выше, чем в группе контроля. Полиморфизм 331G/A гена PRG в гетерозиготном варианте встречался более чем у каждой третьей женщины с ГЭ, при этом, в группе контроля встречался у каждой второй женщины.
Данные иммуноферментного количественного анализа опухолевой пируваткиназы М2
В данном разделе представлены результаты статистического сравнения средних значений (Ед/мл) опухолевой пируваткиназ М2 в плазме крови и ткани эндометрия у обследованных женщин. Сравнение проводилось с использованием критерия Краскелла - Уоллиса.
На основании Таблицы 37 можно сделать вывод о том, что статистически значимые различия между группами наблюдаются по всем показателям (р 0,0001). Отмечено, что уровень пируваткиназы М2, достоверно выше в ткани эндометрия, чем в плазме крови. При этом при сравнении среди женщин с ГЭ высокий уровень пируваткиназы М2 в ткани эндометрия в группе АГЭ и ЖГЭ 8,65±2,87 и 6,23±1,62 соответственно. Высокий уровень пируваткиназы М2 в плазме крови отмечается также в группах АГЭ и ЖГЭ 0,73±0,38 и 0,67±0,25, соответственно. Уровень экспрессии пируваткиназы М2 при атипической гиперплазии в ткани эндометрия превышает уровень экспрессии в группе контроля в 1,7 раз, в плазме крови 1,6 раз, (р 0,05). При ЖГЭ уровень экспрессии пируваткиназы М2 выше в ткани эндометрия в 1,2 раза и в плазме крови в 1,5 раз, (р 0,05) Сравнительный анализ уровня пируваткиназы М2 в ткани эндометрия и плазме крови наглядно представлен на Рисунке 42.
В результате проведенного ROC-анализа диагностической ценности ПЦР для пируваткиназы М2 в плазме крови, была получена характеристическая ROC-кривая
Из Рисунка 42 видно, что количество опухолевой пируваткиназы М2 выше в ткани эндометрия, чем в плазме крови (р = 0,0001). При этом, у женщин с ГЭ в плазме крови пируваткиназа М2 до 0,73 Ед/мл, что выше, чем в контрольной группе. В ткани эндометрия показатели пируваткиназы в несколько раз выше, чем в плазме крови (р = 0,0003). Однако, тенденция сохраняется, у женщин с ГЭ показатели выше, чем в группе контроля. При этом при сравнении групп женщин с ГЭ, высокая концентрация опухолевой пируваткиназы М2 в группе с АГЭ как в плазме крови, так и в ткани эндометрия (р = 0,0001).
Данные ROC-кривых уровня экспрессии пируваткиназы М2 в плазме крови показывают чувствительность и специфичность предложенной модели для женщин с АГЭ 70,6% и 69,6% соответственно. Характеристика ROC-кривых уровня экспрессии пируваткиназы М2 в плазме крови показывает чувствительность и специфичность предложенной модели для женщин с ЖГЭ 73,6% и 71,4% соответственно.
В результате проведенного ROC-анализа диагностической ценности ПЦР для пируваткиназы М2 в ткани эндометрия, была получена характеристическая ROC-кривая.
Данные ROC-кривых пируваткиназы М2 в ткани эндометрия показывают чувствительность и специфичность предложенной модели для женщин с АГЭ 64,7% и 89,3% соответственно. Характеристика ROC-кривых уровня экспрессии пируваткиназы М2 в плазме крови показывает чувствительность и специфичность предложенной модели для женщин с ЖГЭ 94,3% и 48,2% соответственно. При этом следует отметить что чувствительность и специфичность ROC-кривых пируватки-назы М2 в ткани эндометрия выше чем в плазме крови.
Таким образом, сравнительный анализ полиморфизма PvuII С/Т гена ESR1 между группами обследованных женщин выявил, что у каждой третьей женщины в популяции имеется полиморфизм гена. Статистически значимые различия между группами (р = 0,045). В контрольной группе частота встречаемости «мутантного» гена СС не превышает 19,6%, однако следует отметить, что частота мутантного генотипа у женщин с АГЭ составила 29,4%, что в 1,5 раза выше, чем в популяции. Гетерозиготный тип полиморфизма встречается чаще в популяции, отмечено, что он повышен у всех женщин с ГЭ, у каждой второй пациентки - 48,3% (р 0,05). Полиморфизм XbaI гена ESR1 гомозигот по «мутантному» гену GG до 17,6%– при АГЭ, при сравнении с ЖГЭ – 9,4%, выявлены статистически значимые различия. Вместе с тем, при сравнении женщин с ГЭ и контрольной группой статистически значимых различий не выявлено (р = 0,07). Гетерозиготный вариант по данному гену, встречался чаще при ЖГЭ – 45,3%, в группе контроля до 35,7% (р 0,05).
Не выявлено достоверных различий в распределении частот генотипов XbaI, однако, обнаружены достоверно значимые различия при полиморфизме PvuII C/T гена ESR1 у женщин с гиперплазией эндометрия, следует отметить, что отмечается высокая частота встречаемости гетерозиготных вариантов во всех группах и относительно высокий уровень гомозиготных «мутатных» генов в группе АГЭ PvuII – 29,4%, и XbaI – 17,6%, в сравнении с группой контроля.
Полиморфизм Val660Leu гена PRG, «мутантный» генотип TT чаще встречался в группе обследованных женщин с ГЭ, чем в контрольной группе. Высокая частота ТТ в группах женщин с гиперпластическими процессами, чаще всего такой генотип встречался у женщин с ЖГЭ 64,2% (р 0,05). При этом гетерозиготный генотип TG встречался у каждой третьей женщины с гиперплазией эндометрия (р = 0,003). Нуклеотидный полиморфизм + 331G/A. Гомозиготного «мутантного» гена у обследованных женщин выявлено не было, частота гетерозиготного типа у каждой второй женщины (р = 0,126), статистической достоверной разницы между группами нет.
Анализ данных исследования микроРНК. В плазме крови наибольший уровень отмечен в группе АГЭ –1,57±0,48 в ткани эндометрия ур овень miR-210, 2,59±0,93. Уровень экспрессии miR-210 в ткани эндометрия почти в два раза выше, чем в плазме крови (р 0,05).
У женщин с ГЭ репродуктивного возраста отмечается высокий уровень экспрессии miR-18а в плазме крови и ткани эндометрия. Среди женщин с ГЭ наибольшая экспрессия отмечена в группе АГЭ, причем, в плазме крови уровень экспрессии выше, чем в ткани эндометрия 2,71±1,11 и 1,94±0,72 соответственно (р 0,05). miR-221 повышен в плазме крови в группе контроля и несколько ниже у обследованных женщин, при этом достоверных различий среди обследованных женщин с гиперплазией эндометрия нет (р 0,05), наибольший уровень экспрессии у женщин с ГЭ отмечен в плазме крови у женщин с ЖГЭ 2,43±0,41 и ткани эндометрия 2,01±0,39 (р 0,05). При сравнении женщин с ГЭ и контрольной группой выявлены статистически значимые различия в плазме крови и ткани эндометрия для группы контроля 2,68±0,53 и 2,36±0,51 соответственно.
Сравнительный анализ данных miR-222 в плазме крови и ткани эндометрия между группами женщин с гиперплазией эндометрия в репродуктивном возрасте показал, что уровень экспрессии выше в ткани эндометрия чем в плазме крови, при этом, среди женщин с ГЭ высокий уровень экспрессии в плазме крови и ткани эндометрия, был отмечен в группе АГЭ, и составил 1,94±0,68 и 2,08±0,42 соответственно (р 0,05). При сравнении с группой контроля выявлено, что между группами есть достоверная разница показателей, в группе контроля уровень экспрессии miR-222 в плазме крови составил 0,79±0,54 и в ткани эндометрия 1,25±0,46 (р 0,05).
По данным экспрессии опухолевой пирваткиназы М2 выявлено, что количество опухолевой пируваткиназы М2 выше в ткани эндометрия, чем в плазме крови (р = 0,0001). При этом, у женщин с ГЭ экспрессия сильнее в группе женщин с АГЭ в плазме крови 0,73±0,38 Ед/мл, и в ткани эндометрия 8,65±2,87 Ед/мл, что выше, чем в контрольной группе (р 0,05). Таким образом, на бимолекулярном уровне структурные изменения эндометрия могут быть связаны с опосредованным действием микроРНК, пируваткиназы М2 и полиморфизмом генов ESR1 и PRG.
Научное обоснование ранней диагностики и прогнозирования гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте, оценка его эффективности
В ходе исследования мы попытались найти взаимосвязь между уровнем экспрессии микроРНК, опухолевой пируваткиназы М2 и выбранных генов рецепторов и развитием ГЭ, включая клинико-анамнестическими характеристиками, предполагая, что изучение эпигенетических процессов способствует выявлению патологических пролиферативных процессов эндометрия на начальных этапах.
В Таблице 40 нами представлены факторы риска развития гиперпластического процесса, выбранные при соответствии следующим условиям: доверительный интервал 95%, р 0,05.
В результате использования бинарной логистической регрессии была получена «достоверная модель» (р 0,0001) в которую вошли следующие значимые показатели: уровень экспрессии микроРНК и опухолевой пируваткиназы М2, а также хронические воспалительные заболевания органов малого таза и аденомиоз.
Диагностическая эффективность (верные прогнозы для всей когорты исследуемых, %) – 91,2%, которая представлена на Рисунке 45.
Учитывая, что все показатели мы оценивали отдельно для плазмы крови и ткани эндометрия, то модель бинарной логистической регрессии для ткани эндометрия представлена в Таблице 42.
Для miR-221 чувствительность и специфичность для плазмы крови и ткани эндометрия составили до 98,1%, 94,6% и 100%, 95% соответственно. Для miR-222 чувствительность и специфичность для плазмы крови и ткани эндометрия составили до 100%, 90% и 100%, 90% соответственно. Таким образом, мы можем использовать в модели бинарной логистической регрессии для плазмы крови средние показатели микроРНК для плазмы крови, а в модели бинарной логистической регрессии для ткани эндометрия средние значения микроРНК для ткани эндометрия, данным представлены в Таблице 43.
На основе Microsoft Office Excel спрограммирована модель, с помощью которой можно рассчитать риск развития ГЭ для конкретной пациентки. Однако, учитывая высокую чувствительность и специфичность по данным экспрессии мик-роРНК, их средние значения могут быть стандартизированы для определения ГЭ в модели бинарной логистической регрессии для плазмы крови и для ткани эндометрия. Таким образом, для расчета модели необходимо определение уровня опухолевой пируваткиназы М2 для ткани эндометрия и для плазмы крови методом ИФА, а также данные анамнеза.
Определены границы вероятности развития ГЭ: низкая и высокая степень (при использовании 50% перцентилей). Таким образом нами были сформированы две группы женщин:
1) с низкой вероятностью озлокачествления ГЭ у женщин репродуктивного возраста при (0 p 0,49),
2) с высокой вероятностью озлокачествления ГЭ женщин репродуктивного возраста при (0,49 p 1).
Пример работы модели для показателей плазмы крови представлен на Рисунке 47. В модель вводятся стандартизированные показатели микроРНК для плазмы крови или ткани эндометрия, соответственно расчетной модели, а также результаты по данным ИФА пируваткиназы М2, данные анамнеза, модель производит статистический расчет и дает заключение о низком или высоком риске озло-качествления гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте.
Сравнительный анализ ROC кривых разработанной модели для плазмы крови и ткани эндометрия представлен на Рисунке 49.
Для плазмы крови: AuROC – 0,95, специфичность – 92,9%, чувствительность – 89,6%. Для ткани эндометрия: AuROC – 0,98, специфичность – 94,6%, чувствительность – 97,2. Таким образом, видно, что специфичность и чувствительность модели для ткани эндометрия выше, чем для плазмы крови.
Анализ результатов изучаемых критериев и расчет по разработанной программе дает возможность предположить потенциальный риск развития озлокачеств-ления ГЭ у женщин репродуктивного возраста. Таким образом, разработанная нами программа может использоваться практикующим доктором в качестве дополнительного элемента для выбора тактики ведения пациенток различными формами ГЭ.
Резюмируя вышеизложенные результаты проведенных исследований, можно сказать, что именно комбинация данных анамнеза и клиники, морфологических исследований, результатов ИФА, ПЦР, эпигенетических исследований позволяют выявлять наиболее ранние маркеры и проводить лечение фундаментально. Таким образом, нами был разработан алгоритм ранней диагностики и прогнозирования развития ГЭ в репродуктивном возрасте, на основе бинарной логистической регрессии (Рисунок 49). Следует отметить, что расчет необходим как для показателей плазмы крови, так и для ткани эндометрия, так как имеются показатели уровень экспрессси которых, выражен больше в плазме крови - miR-18a. При этом необходимо ориентироваться на данным модели в ткани эндометрия, так как ROC-анализ специфичность и чувствительность показателей ткани эндометрия выше, чем плазмы крови. Нами был разработан алгоритм расчета персонифицированного риска озло-качествления гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста, на основании двух математических моделей, учитывающей показатели независимых переменных, клинико-анамнестические данные.