Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления об этиологии и патогенезе преэклампсии: Обзор литературы 11
1.1 Этиология и патогенез преэклампсии 14
1.2 Роль ренин-ангиотензиновой системы в развитии преэклапсии 24
1.3 Роль генетических факторов в развитии преэклампсии 28
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 36
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика обследованных женщин и их новорожденных 46
ГЛАВА 4 Клинико-анамнестические и генетические предикторы Развития преэклампсии 57
ГЛАВА 5 Обсуждение результатов исследования 74
Выводы 82
Практические рекомендаци 84
Список литературы 85
- Роль ренин-ангиотензиновой системы в развитии преэклапсии
- Роль генетических факторов в развитии преэклампсии
- Клиническая характеристика обследованных женщин и их новорожденных
- Клинико-анамнестические и генетические предикторы Развития преэклампсии
Введение к работе
Актуальность исследования. Преэклампсия (ПЭ) – осложнение беременности, характеризующееся полиорганной недостаточностью с нарушением функций жизненно важных органов, является одной из главных причин заболеваемости и смертности матери и плода (П.Д.Свечников, 2000., Н.Ф.Кравченко,2004., Н.Л.Антонина, 2005., Sibai, B., Dekker, G., 2005., Э.К. Айламазян, 2007).
Несвоевременная диагностика, недооценка степени тяжести из-за преобладания стертого и атипичного течения, несоответствие клинической картины и тяжести патофизиологических изменений в организме матери и плода приводят к повышению частоты нераспознанных тяжелых форм ПЭ.
Несмотря на многочисленные исследования, вопросы этиологии и патогенеза ПЭ все еще далеки от окончательного разрешения. Вместе с тем, они свидетельствуют о полиэтиологичности данного заболевания, что позволяет рассматривать ПЭ не как самостоятельную болезнь а как синдром нарушений, который возникает в результате адаптационного ответа организма на самые разные воздействия, приводящие к кислородной недостаточности у плода (Н.Н. Петрищев, 2003., Е.М.Шифман,2003., В.С.Баранов, 2005., FoidartJ.M., SchaapsJ.P., ChantraineF., 2009) .
В этой связи особую актуальность приобретают исследования, направленные на изучение возможностей прогнозирования развития и тяжести течения ПЭ еще до наступления беременности или в самых ранних ее сроках, что представляет собой очень непростую задачу(KalkunteS., LaiZ., NorrisW.E. et al., 2009., XiaY.,2009).
Вместе с тем, не вызывает сомнений, что ПЭ является патологией
многофакторной природы, в основе развития которой лежит носительство
определенных генетических изменений (мутаций, однонуклеотидных замен),
обусловливающих недостаточность процессов адаптации материнского
организма к новым условиям, возникающим при беременности и
обусловливающим такие патологические состояния, как гемодинамические
нарушения маточно-плацентарного кровообращения, тромбофилии,
оксидативный стресс (BoehlenF., 2006., FoidartJ.M., SchaapsJ.P., ChantraineF., 2009).
Вклад генетических факторов в развитие ПЭ составляет более 50%, при этом вклад материнских генов превышает генетическую компоненту плода (Баранов В.С., 2009).
В течение последних лет большое количество исследований посвящено
влиянию генов ренин-ангиотензиновой-альдостероновой системы (РААС),
белки которых играют ведущую роль в процессах имплантации и инвазии
трофобласта. Во время беременности отмечается локальный синтез
компонентов РААС, в том числе ангиотензина II (Ang II), в тканях децидуи и
ворсинах хориона. Низкая концентрация Ang II в маточно-плацентарной
области способствует расширению спиральных артерий и является
необходимым условием для децидуализации, перестройки спиральных
артерий и становления маточно-плацентарного кровотока (Jackson, E.K.,
2001., Naber, C.K.2004., Атаджанов, Т.В., 2008. Komukai, K., Mochizuki, S.,
2010., Komukai, K., Mochizuki, S., and Yoshimura, M., 2009).
Функционирование этих субстанций кодируется различными генами, изучение которых является актуальным и перспективным.
Для идентификации генной сети, формирующей предрасположенность
к ПЭ, тестировались более 70 генов-кандидатов, ответственных за
функционирование системы свертывания крови и фибринолиза, липидного
обмена, эндотелия и ангиогенеза, иммунной и эндокринной систем и
детоксикации (YuH., ZhangY., LuiG.,2003., Naber, C.K., 2004., LuppiP.,
DeloiaJ.A., 2006). Однако результаты проведенных исследований являются
противоречивыми и не дают полного представления о структуре генетической
предрасположенности к данному осложнению беременности. Это
обстоятельство диктует необходимость продолжения исследований в этом
направлении, накоплении и систематизации полученных данных,
верификации значимости каждого выявленного генетического маркера на независимых выборках.
Цель исследования
Разработка метода индивидуального прогнозирования развития преэклампсии на основе клинико-генетических предикторов.
Задачи исследования
-
Создать и охарактеризовать исследуемую выборку беременных женщин с преэклампсией.
-
Выявить внешнесредовые предикторы преэклампсии на основе сравнительного анализа анамнеза обследованных пациенток.
-
Изучить распределение полиморфных вариантов генов AGTR1 (А1166С) и AGTR2 (С4599А) в исследуемой и контрольной выборках и определить генотипические особенности женщин с преэклампсией.
-
На основе многофакторного анализа клинико-анамнестических и генотипических данных разработать метод индивидуального прогнозирования развития преэклампсии.
Научная новизна
Впервые на основе сравнительного анализа анамнеза женщин с преэклампсией и женщин с физиологически протекающей беременностью определены внешнесредовые предикторы развития преэклампсии.
Впервые изучено распределение генов рецепторов ангиотензина II в выборке женщин с преэклампсией.
Впервые установлено, что носительство генотипа СС гена
AGTR2(С4599А) является генетическим маркером предрасположенности к преэклампсии.
Впервые на основе многофакторного анализа внешнесредовых и
генотипических предикторов разработан метод индивидуального
прогнозирования преэклампсии.
Практическая значимость
Генотипирование женщин на носительство полиморфного варианта гена AGTR2 (С4599А) и разработанный прогностический тест следует использовать для предгравидарного прогнозирования развития умеренной и тяжелой степени ПЭ и проведения своевременных профилактических мероприятий с целью улучшения перинатальных исходов.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Создана исследуемая выборка беременных женщин, у которых клинико-лабораторные характеристики течения беременности полностью соответствуют критериям диагностики преэклампсии.
-
Анамнестическими и генотипическими предикторами развития преэклампсии являются:
возраст старше 35 лет
отягощенный семейный анамнез
преждевременные роды
воспалительные заболевания органов малого таза
заболевания сердечно-сосудистой системы
метаболические нарушения.
носительство генотипа СС гена AGTR2(С4599А)
3. На основе многофакторного анализа анамнестических и генетических факторов разработан прогностический тест, позволяющий по совокупности 12 значимых предикторов определить индивидуальный прогноз развития ПЭ. Чувствительность решающего составляет 89,5%, специфичность - 84,6%, точность - 87,5%, что позволяет рекомендовать его использование на этапе планирования беременности или в самых ранних ее сроках.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии стоматологического факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ для студентов, интернов и клинических ординаторов.
Личный вклад автора
Автор принимал непосредственное участие в выборе направления
исследования, постановке задач, сборе биологического материала.
Диссертантом проведено клинико-анамнестическое и молекулярно-
генетическое исследовании, анализ медицинской документации, выполнена статистическая обработка обобщенного материала, сделаны научные выводы и изложены практические рекомендации.
Апробация диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены на 15-м Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (2014г. Москва), 8-м Международном конгрессе по репродуктивной медицине (2014г. Москва) и 11-м Международном конгрессе по репродуктивной медицине (2017г. Москва)
Апробация диссертации состоялась на совместной научно-
практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ (протокол № 25 от 23.11.16г.).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 3 работы в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Роль ренин-ангиотензиновой системы в развитии преэклапсии
Преэклампсия (ПЭ) представляет собой возникающий при беременности синдром полиорганной недостаточности, в основе которого лежит увеличение проницаемости сосудистой стенки и других мембран, что приводит к волемическим и гемодинамическим нарушениям [3,5,151].
В мире частота ПЭ составляет 2-8% от всех беременностей (ежегодно погибают 14% женщин). В России ПЭ встречается примерно у 11-16% беременных и занимает 3-е место среди причин материнской смертности [2,3] Ученные разных специальностей (кардиологи, акушеры, гинекологи, генетики) много десятилетий уделяют большое внимание проблеме ПЭ, однако, несмотря на полученные результаты, до сих пор нет точных сведений о причинах возникновения и патогенезе заболевания, не разработаны достоверные лабораторные методы диагностики, вследствие чего нет действенных мер профилактики и лечения [8]. К факторам риска развития данного осложнения беременности с материнской стороны относятся: возраст старше 40 лет, предыдущие беременности с ПЭ, первые роды, множественная беременность, многоплодная беременность, беременности от разных отцов, антифосфолипидный синдром, хроническая артериальная гипертензия (АГ), аутоиммунные заболевания, сахарный диабет, заболевания почек, дислипидемия и ожирение [70,109,124].
Существует множество наблюдений, свидетельствующих о роли наследственных факторов в этиологии и патогенезе ПЭ [8]. Еще в 1960 году были опубликованы данные по систематическому исследованию ПЭ, осложненной гипертензией, в парах “мать-дочь”. Выявлено, что 28% дочерей, родившихся от матерей с ПЭ, также имели ПЭ при беременности. Повышенная частота ПЭ зарегистрирована у дочерей, сестер и даже внучек тех женщин, у которых ранее наблюдалась ПЭ. Таким образом, ПЭ является типичным мультифакториальным заболеванием, в патогенезе которого важная роль принадлежит как генетическому компоненту, так и различным неблагоприятным экзогенным факторам, провоцирующим данное заболевание [152, 162].
Классическая триада симптомов при ПЭ (повышение уровня АД, отеки и протеинурия) является итогом действия ряда патогенетических факторов, тесно связанных между собой. Отеки возникают в результате снижения онкотического давления, увеличения проницаемости капилляров, что приводит к выходу жидкости из сосудистого русла в интерстициальное пространство, а артериальная гипертензия – вследствие спазма сосудов и гипердинамической систолической функции сердца. Для ПЭ свойственна лабильность артериального давления. Оценивая артериальную гипертензию при ПЭ учитываются не абсолютные величины, а изменения АД в динамике. У беременных с ПЭ часто наблюдается асимметрия АД. Разница цифр на руках может составлять от 15 до 50 мм.рт.ст. Чем больше степень асимметрии, тем тяжелее протекает ПЭ. Развитие протеинурии происходит в результате поражения почечных клубочков с повышением проницаемости базальной мембраны их капилляров. Во время беременности протеинурия может возникать при отсутствии артериальной гипертензии, отеков и предшествующего инфекционного или системного заболевания почек [26, 42].
Согласно классификации МКБ-Х и Федеральных клинических рекомендаций, утвержденных МЗ России клинически целесообразно различать умеренную и тяжелую ПЭ. Умеренная ПЭ характеризуется артериальной гипертензией, возникшей в сроке беременности 20 недель, при которой САД140 мм.рт.ст. или ДАС90 мм.рт.ст. и протеинурия 0,3г/л в суточной пробе мочи. Тяжелая ПЭ характеризуется гипертензией с цифрами САД160 мм.рт.ст, ДАС110 мм.рт.ст, протеинурия 5,0г/л в суточной пробе мочи или 3,0г/л в двух порциях мочи, взятых с интервалом в 6 часов, олигурия 500 мл за 24 часа, церебральные или зрительные симптомы(головная боль, мелькание мушек и т.д.), нарушение функции печени(повышение АЛТ, АСТ), тромбоцитопения ( 100х106/л), ЗРП. Последствия ПЭ снижают качество жизни женщины репродуктивного возраста, а так же являются причиной достаточно высокой частоты нарушений физического, психосоматического развития недоношенных детей [44]. Таким образом, представленные сведения отражают социальную и медицинскую значимость этой проблемы.
Роль генетических факторов в развитии преэклампсии
Все компоненты реакции - олигопраймеры, матричную ДНК, смесь дезоксинуклеотидтрифосфатов (дНТФ) и фермент Tag-полимеразу добавляли в специальный солевой буфер непосредственно перед помещением пробирки с реакционной смесью в термоциклер. Для получения достаточного количества копий искомого фрагмента ДНК амплификации проводили несколько циклов, каждый из которых включал3 этапа, протекающих в различных температурных режимах: 1этап -денатурация образовавшихся двунитевых структур при температуре 93-95 С в течении 30-40 сек. 2этап - гибридизация или отжиг ДНК с праймерами. На этапе гибридизации температуру реакционной смеси снижали до 50-65 С. Олигопраймеры находящиеся в растворе, гибридизировались денатурированной геномной ДНК, содержащей комплиментарные участки. 3 этап - синтез последовательностей, комплементарных матричной ДНК. Комплементарное достраивание цепей ДНК происходит от5 к 3-концу геномной ДНК-матрицы. При дальнейшем повышении температуры синтез ДНК прекращается, далее происходит денатурация с освобождением с геномной матрицы уже синтезированных фрагментов ДНК, который при последующих циклах амплификации становятся матрицами для синтеза ДНК. В среднем один полный цикл денатурация – гибридизация – синтез-денатурация длится 1-3мин. За 25-30 циклов число синтезированных копий ДНК достигает нескольких миллионов.
Анализ результатов ПЦР проводили методом электрофореза в агарозном или полиакриломидном геле. Амплификация проводилась в специальном программируемом термостате, который автоматически осуществляет смену температуры согласно числу циклов амплификации.
Рестрикция ампликонов Для идентификации аллелей С4599А и А1166С гена АGTR2 проводили рестрикцию продуктов амплификации с помощью эндонуклеаз (производства “Сибэнзим”) с использованием рестриктазы Alul. Продукт ПЦР 647п.о. После обработки рестриктазой Alul 1е.а. при температуре 37С, 4 часа или ночь (16ч), аллель “С” резали на фрагменты 334 и 313 п.о. аллель “А” на 222, 112 и 313 п.о. Для генотипирования продукты рестрикции разделены электрофорезом в 2% агарозе.
Для идентификации аллелей А1166С использовали рестриктазу BstDEI (изошизомер DdeI, производства “Сибэнзим”) 1е.а. 60 С, 4 часа или ночь (16ч), аллель “С “режется на фрагменты 430 и 110 п.о., аллель “А” не режется и сохраняет исходный размер 540 п.о. Проведение электрофореза и визуализация результатов ПЦР
Разделение продуктов амплификации и продуктов рестрикции ампликонов проводили в горизонтальном 3% агарозном геле. Для приготовления 100 мл 3% агарозного геля 3 гр. сухой агарозы суспендировали в 100 мл. 1х ТАЕ, кипятили до растворения агарозы, далее охлаждали до 50-60 С и заливали в камеру для горизонтального электрофореза. Ставили гребенки для формирования лунок, которые после застывания геля убирались. Камеру заливали буфером для электрофореза (1хТАЕ), на гель наносили по 10мкл образца с добавлением 2 мкл буфера содержащего 30% глицерина и красители бромфеноловый синий и ксиленцианол и проводили электрофорез при напряжении 7-10 В/см до разделения фрагментов ДНК (20-30мин).
По окончании электрофореза гели помещали на 5 мин. в кювету с бромистым этидием (0,5 мкг/мл) для окрашивания ДНК. Регистрация результатов электрофоретического разделения фрагментов ДНК происходила с помощью фотографирования окрашенного геля, помещенного на трансиллюминатор, через красный фильтр в проходящем ультрафиолетовом свете (длина волны 360 нм).
Для регистрации материала исследования была создана база данных в Excel, в которую были внесены сведения, которые получили с помощью анкетирования, а так же данные клинического, параклинического и молекулярно-генетического исследования в виде 22 первично тестируемых признаков.
Проводился анализ материалов методами бинарной и многофакторной математической статистики. Групп наблюдения сравнивались друг с другом с помощью критерия Стьюдента, дающий ответ о достоверности различий сравниваемых групп в форме вероятности (р). Различия считали достоверными при значениях р 0,05
Для многофакторного анализа использовалась Байессовская процедура (пошаговый дискриминантный анализ)[12]. Вычислялись коэффициенты информативности Вапника- Червоненкиса [4].
Сравнение групп наблюдения друг с другом производили с помощью непараметрических критериев достоверности различий (Хи-квадрат, точный критерий Фишера)[16,27,45,56]. Доверительные интервалы вычислялись с помощью биномиального распределения по методу Бонферрони (Учет "многократных сравнений")[73,117,120].
Клиническая характеристика обследованных женщин и их новорожденных
Повышение артериального давления является одним из главных проявлений ПЭ. В нашем исследовании проведен анализ показателей АД у пациенток основной и контрольной группы до 12 недель беременности. Установлено, что показатели систолического, диастолического, пульсового АД у пациенток с ПЭ и без ПЭ различаются между собой(р 0,05).
Важным диагностическим признаком повышения периферического сосудистого сопротивления является увеличение среднего артериального давления (САД), которое рассчитывалось по формуле САД=(АД систолическое + 2АД диастолическое)/3.
В основной группе данный показатель был равен 85±5 мм.рт.ст., в контрольной 81,67±7 мм.рт.ст. (таблица №2).
Таблица № 2 Характеристика показателей АД в первом триместре у пациенток в основной и контрольной группе n= Показатели АД Основная группа n=49 Контрольная группа n=48 САД,мм.рт.ст. 115(110-120) 105(100-110) ДАД,мм.рт.ст. 70(70-80) 70(60-70) ПД,мм.рт.ст. 40(40-45) 40(30-40) АДср, мм.рт.ст. 85(83,33-93,33) 81,67(75,00-83,33) Анализ данных семейного анамнеза в отношении гипертонической болезни и ПЭ показал, что у 36(73,5%) женщин гипертонической болезнью страдали родственницы 1 степени родства по материнской линии, в контрольной группе семейный анамнез отягощен гипертонической болезнью у 13(27,1%), разница статистически значима при р 0,05 (таблица № 3). -статистически значимые различия между группами при p 0,05. Как видно в таблице № 4, наиболее частым осложнением настоящей беременности был токсикоз: в основной группе у 23 (46,9%) , в контрольной группе - у 25(52%) пациенток.
Угроза прерывания беременности, которая клинически характеризовалась тянущими болями внизу живота, кровянистыми выделениями из половых путей, тонусом матки, достоверно чаще наблюдалась у пациенток основной группы по сравнению с контрольной 11 (22,4%) пациенток основной группы и 7 (14,5%) пациенток контрольной группы. У пациенток основной группы по сравнению с контрольной группой достоверно чаще наблюдалась анемия – у 17(34,6%) и у 9(18,7%) пациенток, соответственно при р 0,5. Также у пациенток основной группы по сравнению с контрольной группой достоверно чаще имела место угроза преждевременных родов - у 8 (16,3%) и у 3 (6,2%) пациенток, соответственно при р 0,5. Достоверно чаще в основной группе по сравнению с контрольной группой наблюдалось маловодие – у 6 (12,2%) и 2(4,1%)пациенток, соответственно при р 0,5. Данные об исходах беременности у пациенток в сравниваемых группах представлены в таблице № 5. Таблица №5 Исходы беременности в обследованных группах n= Исход беременности Самопроизвольные роды Оперативные роды Своевременные Преждевременные Своевременные Преждевременные Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Основнаягруппаn=49 15 30,6 17 14,2 19 38,7 8 16,3 Контрольнаягруппаn=48 38 79,1 3 6,2 6 12,5 1 -статистически значимые различия между группами p 0,05. В основной группе родоразрешены в доношенном сроке 34 (69,3%) пациенток, из них у 19 (38,7%) проведена операция кесарево сечение. В контрольной группе своевременные самопроизвольные роды были у 38(79,1%) женщин, оперативное родоразрешение по причине слабости родовой деятельности и гипоксии плода было произведено 6 (12,5%) пациенткам. Частота преждевременных родов в основной группе наблюдалась у 51% пациенток, а в контрольной группе у 8,3%. Различия достоверны при (p 0,05).
Осложнения в послеродовом периоде отмеченные у пациенток представлены в таблице № 6. Таблица № 6 Осложнения послеродового периода в обследованных группах n= Осложнения Основная группа n=49 Контрольная группа n=48 абс. % абс. % Субинволюция матки 5 10,2 2 4Д Эндометрит 2 4 1 2 Анемия 20 40,8 9 18,7 Гипотоническое кровотечение 2 4 - Раневая инфекция - - 1 2 Лактостаз 6 12,2 7 14,5 -статистически значимые различия между группами p 0,05 Как следует из данных, представленных в таблице № 6, одним из наиболее частых послеродовых осложнений явилась анемия, которая наблюдалась у 20 (40,8%) родильниц в основной группе и 9(18,7%) в контрольной группе (p 0,05). Субинволюция матки была диагностирована у 5(10,2%) пациенток основной группы и 2(4,1%)контрольной группы, эндометрит наблюдался у 2(4%) и 1(2%) пациенток, соответственно(p 0,05). Лактостаз с одинаковой частотой наблюдался в обеих группах – у6(12,2%) и 7(14,5%) пациенток, соответственно. Как правило, лактостаз диагностировался на 3-4 сутки послеродового периода, носил физиологический характер и купировался в течении суток после сцеживания молока. Раневая инфекция с развитием инфильтратов в области швов на промежности отмечена у 1(2%) пациентки контрольной группы. Проведение допплерометрии способствовало более точной оценке особенностей плацентарного комплекса и включало следующие показатели: индекс резистентности, пульсационный индекс и систо- диастолическое отношение. Данное исследование показало, что в первом и втором триместрах беременности значительных различий в структуре плаценты у пациенток основной и контрольной групп не выявлено.
Анализ результатов допплерометрического исследования в маточных артериях у беременных с ПЭ и при физиологически протекающей беременности представлен в таблице № 7. Таблица 7 Результаты допплерометрии маточно-плацентарного кровотока в сравниваемых группах беременных n=97 (N±n) Группы обследованных пациенток СДО ИР ПИ Основная группа(n=49) 2,84±0,24 0,65 11 0,72±0,05 Контрольная группа(n=48) 1,88±0,08 0,45±0,19 0,58±0,06 -p 0,05-достоверно по сравнению с контрольной группой У беременных основной группы отмечалось нарушение гемодинамики в виде достоверного увеличения средней величины систоло- диастолического отношения в маточных артериях - 1,88±0,08 до 2,84±0,24(р 0,05), пульсационный индекс - с 0,58±0,06 до 0,72±0,05, а индекс резистентности - с 0,45±0,19 до 0,65±0,11(р 0,05).У здоровых беременных гемодинамика в маточных артериях, представленная систоло- диастолическим отношением, являлась нормальной. Таблица №8 Результат допплерометрии фето- плацентарного кровотока обследованных беременных n=97 (N±n)
Клинико-анамнестические и генетические предикторы Развития преэклампсии
Изучение роли генетических факторов в развитии многих заболеваний остается одной из ведущих проблем в генетике человека. Исходя из того, что ПЭ является многофакторным осложнением беременности, поиску молекулярных маркеров ассоциированных с развитием данного осложнения беременности посвящено большое количество исследований отечественных и зарубежных ученных, благодаря их достижениям патогенез, лечение и профилактика развития ПЭ рассматривается с принципиально новых позиций [ 124,148].
На сегодняшний день известно, что генная сеть ПЭ имеет целый ряд генов предрасположенности, многие варианты которых проявляются только при неблагоприятных условиях или при беременности [8,9].
Последние годы большое количество исследований посвящались влиянию генов ренин- ангиотензиновой- альдостероновой системы (РААС), белки которых играют ведущую роль в процессах имплантации и инвазии трофобласта. В тканях децидуа и ворсинах хориона во время беременности возникает локальный синтез компонентов РААС, в том числе ангиотензина II (Ang II). Децидуализация, перестройка спиральных артерий и становление нормального маточно-плацентарного кровотока должно происходить при низкой концентрации Ang II в маточно-плацентарной области, способствующее расширению спиральных артерий [101,107,124]. На сегодняшний день, изучение генов отвечающих за функцию этих субстанций является актуальным и перспективным.
Целью настоящего исследования является определение связи полиморфизма гена Ang II с развитием ПЭ, а также разработка метода индивидуального прогнозирования ПЭ и доклинической диагностики этого осложнения с помощью многофакторного анализа. С этой целью нами было обследовано 49 женщин с ПЭ умеренной и тяжелой и 48 женщин с физиологически протекающей беременностью[24,127]. Изученные нами анамнестические данные свидетельствовали о том, что у пациенток с ПЭ в анамнезе 1,5 раза чаще наблюдаются сопутствующие экстрагенитальные заболевания. Превалировали заболевания сердечнососудистой системы в 1,4 раза чаще в основной группе, чем в контрольной. Немаловажную роль в характеристике здоровья организма играет персистенция очагов хронической инфекции. В нашем исследовании хронические воспалительные заболевания (тонзиллит, фарингит, бронхит) в 1,2 раза чаще, чем в контрольной группе. Часто преэклампсия развивается на фоне метаболического синдрома.
В структуре гинекологических заболеваний статистически достоверная разница касалась эндометрита, в основной группе он встречался у 26,5% женщин, а в контрольной у 4,1% пациенток. Так же обращала на себя внимание достоверная разница по СПКЯ, в основной группе -14,2%, в контрольной-2%. Пороки развития половых органов в основной группе встречались у 2 (4%) пациенток, а в контрольной ни у одной.
При анализе осложнений и исходов предыдущих беременностей статистически достоверная разница касалась плацентарной недостаточности, в основной группе данное осложнение диагностировалось у 12,2% женщин, в контрольной группе у 4,1% . Преждевременные роды в основной группе составили 8,1%, в контрольной-2%.
При исследовании течение данной беременности выявлено, что у пациенток основной группы угроза преждевременных родов была зафиксирована в 1,7 раз чаще, чем у женщин группы сравнения. Гестационный пиелонефрит в основной группе диагностирован у 8,1% пациенток с ПЭ, а в контрольной группе только у 2% пациенток. Маловодие 2,5 раза чаще встречалось среди беременных с преэклампсией, по сравнению с женщинами с физиологически протекающей беременностью, что может быть связано со снижением иммунной реактивности и присоединением инфекции. В контрольной группе те или иные осложнения течения данной беременности встречались в 1,5 реже, по сравнению с основной группой. По результатам исследования биохимических показателей сыворотки крови в основной группе было выявлено достоверное повышение концентрации аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), гамма- глутамилтранспептидазы (ГГТ) в 2 раза по сравнению с контрольной, так же в группе с преэклампсией отмечено снижение общего белка в 1,5 раза (р 0,05). Результаты исследования лактатдегидрогеназы (ЛДГ) у пациенток с преэклампсией достоверно превышали показатели контрольной группы, что отражает с одной стороны, повреждение гепатоцитов, с другой – тяжесть гемолиза.
Одним из ведущих патогенетических механизмов развития плацентарной недостаточности является нарушение маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока, что указывает на недостаточность инвазии трофобласта в миометрий матери, и формировании плацентарного эндотелиоза и ишемии плаценты. При преэклампсии нарушение плацентарного кровотока отмечается у больше половины беременных.
Результат исследования маточно-плацентарного кровотока показали, что при ПЭ умеренной и тяжелой степени фиксируется достоверное повышение среднего показателя систолодиастолического отношения в 1,5 раза, пульсационный индекс увеличился в 1,3 раза и индекс резистентности в 1,5 раза по сравнению с нормальными показателями кровотока.
При исследовании кровотока в артерии пуповины у беременных основной группы отмечалось увеличение пульсационного индекса в 1,3 раза и достоверное увеличение индекса резистентности в 2 раза.