Прогнозирование и профилактика вазомоторных нарушений в пременопаузальном возрасте Котикова Наталья Петровна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Пременопауза. современные представления о проблеме (обзор литературы)

1.1. Актуальность проблемы. Климактерический синдром в статистике гинекологической заболеваемости

1.2. Медико-социальные аспекты менопаузы 22

1.3. Современные возможности прогнозирования наступления менопаузы

ГЛАВА 2. Клиническая характеристика обследованных групп

Глава 3. Результаты лабораторных и функциональных исследований

3.1. Результаты лабораторных исследований 61

3.2. Результаты гормонального исследования 63

3.3. Результаты ультразвукового исследования

3.4. Определение скорости распространения пульсовой волны в каротидно-феморальном сегменте

3.5. Результаты рентгенологических исследований 68

3.5.1. Маммография 68

3.5.2. Двухэнергетическая рентгеновская денситометрия 69

3.6. Оценка качества жизни

3.7. Обоснование целесообразности и оценка эффективности профилактики климактерического синдрома

ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 86

Заключение 97

Выводы 97

Практические рекомендации 98

Список сокращений 100

Список литературы 101

• Медико-социальные аспекты менопаузы
• Результаты ультразвукового исследования
• Результаты рентгенологических исследований
• Обоснование целесообразности и оценка эффективности профилактики климактерического синдрома

Введение к работе

Актуальность темы исследования. В течение последних ста лет, в том числе за счет повышения качества медицинского обслуживания, увеличилась продолжительность жизни женского населения. В экономически развитых странах средняя продолжительность жизни женщин возросла с 50 до 81,7 лет, а численность женского населения старше 50 лет увеличилась втрое (Шабунова А. А., 2014; Барсуков В. Н. 2014; Kokot-Kierepa M. et al., 2012; Arounassalame B., 2013). Похожие тенденции отмечаются и в России, на фоне увеличения общей продолжительности жизни населения (Сухих Г.Т., Адамян Л.В., 2012). Неудивительно, что одновременно с этим растет контингент женщин пременопаузального и перименопаузального возраста. Так, в последние годы в России удельный вес женщин в переходном периоде составляет 41% (около 39 млн), а к 2030 г. доля населения в возрасте 65 лет и более возрастет до 18-19,4% (Гонтмахер Е.Ш., 2012).

В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что улучшение качества жизни женщин зрелого возраста остается актуальной медико-социальной проблемой современной гинекологии и занимает приоритетное положение в деятельности структур здравоохранения и социальной защиты. По мнению ряда авторов, перспективным направлением ее решения является своевременная диагностика и профилактика тяжелых проявлений климактерического синдрома (Савельева Г.М. и соавт., 2013; Степанян Л. В. и соавт., 2014; Романенко Н. М., 2015; von Studnitz F.S. et al., 2013; Fichera M. et al., 2013).

Степень разработанности темы. Важным аспектом, позволяющим своевременно выявить и скорректировать имеющиеся нарушения, является оценка уровней половых и гонадотропных гормонов до и в процессе менопаузального перехода. Исследования отечественных и зарубежных авторов

свидетельствуют о наличии значительных изменений уровней этих гормонов в зависимости от возраста женщины (Фаталиева К. З., 2011; Никонов С. А., 2012; Anderson R. A., 2012; Tehrani F.R. et al., 2013). Одной из основных методик оценки степени репродуктивного старения женского организма признано определение овариального резерва, предусматривающее измерение количества находящихся в яичниках фолликулов и зависящее от физиологических и патофизиологических факторов (Гасымова Д. М. и соавт., 2011; Камзаева Н. К., 2011; Назаренко Т.А., 2013). Для уточнения состояния процессов позднего репродуктивного старения и возможности определения предикторов менопаузы не вызывает сомнений актуальность определения таких показателей, как минеральная плотность костной ткани и скорость распространения пульсовой волны, определяемая в каротидно-феморальном сегменте (Скрипникова И. А. и соавт., 2015; Алиханова Н. А. и соавт., 2016; Журавель А. С. и соавт., 2015; Ratti C. et al., 2013).

Несмотря на доступность вышеперечисленных методов диагностики, в настоящее время не существует алгоритма прогнозирования тяжести климактерических нарушений, что диктует необходимость поиска надежных маркеров с целью определения дифференцированного подхода к ведению пациенток.

На наш взгляд, изучение показателей овариального резерва (ФСГ, АМГ, ингибина B) в совокупности с оценкой минеральной плотности костной ткани и характеристикой сосудистого русла может позволить выделить группы риска по развитию климактерического синдрома, определить лечебную тактику и значительно улучшить качество жизни женщин пременопаузального возраста.

В связи с вышесказанным были сформулированы цель и задачи исследования.

Цель исследования: улучшить здоровье и повысить качество жизни женщин пременопаузального возраста.

Задачи исследования:

1. Исследовать функциональное состояние яичников и овариальный резерв пациенток в пременопаузальном периоде с использованием эндокринных маркеров (ФСГ, ЛГ, АМГ и ингибина В) и эхографического исследования.

2. Изучить состояние сосудистой стенки у пациенток в пременопаузе на основании данных каротидно-феморального исследования скорости распространения пульсовой волны и оценить минеральную плотность костной ткани на основании денситометрии.

3. Оценить эффективность профилактического назначения менопаузальной гормональной терапии пациенткам пременопаузального возраста с высоким риском развития вазомоторных проявлений климактерического синдрома.

4. Разработать алгоритм обследования пациенток пременопаузального возраста для своевременного выявления ранних проявлений климактерического синдрома и профилактики вазомоторных нарушений.

Научная новизна. В результате настоящего исследования дополнены и расширены представления о патогенезе формирования климактерических нарушений. Предложены новые критерии оценки овариального резерва у женщин пременопаузального возраста.

Разработана научная идея, обогащающая концепцию профилактического назначения МГТ в пременопаузе. Предложена методика прогнозирования развития климактерических расстройств на основании комплексного исследования, включающего определение скорости распространения пульсовой волны в каротидно-феморальном сегменте и состояния минеральной плотности костной ткани. Использование предложенного алгоритма позволяет расширить возможности и обосновать необходимость персонифицированного назначения МГТ. Получены приоритетные данные об эффективности использования МГТ в

профилактике развития климактерического синдрома.

Теоретическая и практическая значимость. Применительно к проблематике диссертации результативно использован комплекс лабораторных и инструментальных методов исследования. Обоснована целесообразность комплексного обследования женщин пременопаузального возраста с включением эхографического исследования яичников, сфигмометрии и денситометрии, с учетом возможного раннего назначения МГТ. Дополнены существующие представления о сроках и особенностях проявлений КС. Разработан и внедрен в практику алгоритм обследования и ведения этой категории пациенток с целью своевременного выявления ранних проявлений КС и групп риска по развитию различных осложнений КС.

Показано, что назначение МГТ с профилактической и лечебной целью позволяет улучшить качество жизни женщин пременопаузального возраста. Предложенный алгоритм обследования пациенток пременопаузального возраста включает в себя вербальные и доступные скрининговые диагностические методы, позволяющие своевременно назначать МГТ.

Методология и методы исследования. Настоящая работа выполнена в 2011-2015 гг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета Медицинского института Российского университета дружбы народов (зав. кафедрой - засл. деятель науки РФ, член-корр. РАН, проф. В.Е. Радзинский) в филиале №2 ГБУЗ «Консультативно-диагностической поликлинике №121 ДЗМ» (гл. врач -С.Л. Сафарян).

В соответствии с поставленной целью и задачами исследования было обследовано 90 женщин в возрасте от 45 до 55 лет, их средний возраст составил 47,9+5,4 лет. Для оценки наличия и степени тяжести климактерических расстройств подсчитывали модифицированный менопаузальный индекс (ММИ). Критериями включения пациенток в исследование явились: возраст

женщин от 45 до 55 лет, отсутствие в анамнезе оперативных вмешательств на придатках матки. Критериями исключения пациенток из исследования служили: оперативные вмешательства на придатках матки, включая диатермокаутеризацию и биопсию яичников.

Все пациентки были разделены на группы в зависимости от показателей ММИ. Первую группу составили 48 пациенток с показателями ММИ 55,2±2,88 и вазомоторными проявлениями КС; вторую группу – 42 пациентки с показателями ММИ 26,0±2,64 и без вазомоторных проявлений КС. После обследования всем пациенткам, не имевшим противопоказаний для назначения менопаузальной гормональной терапии (МГТ), было назначено лечение препаратом 17-эстрадиол+дидрогестерон (1/10) в течение 2 лет. В случае наличия вазомоторных проявлений КС женщины получали 17-эстрадиол+дидрогестерон (1/10) с лечебной целью (31 пациентки), при отсутствии проявлений препарат назначали для профилактики развития климактерического синдрома средней и тяжелой степени (22 пациентки).

Критериями исключения пациенток из когорты получавших терапию служили абсолютные противопоказания к назначению МГТ или отказ от лечения (всего 37 женщин, среди которых оказались: 17 пациенток с вазомоторными проявлениями КС, включенные в III группу, и 20 пациенток без вазомоторных проявлений КС, включенные в IV группу).

Все женщины были сопоставимы по возрасту, социальному статусу, паритету, гинекологической и соматической заболеваемости. Организационно-методический подход к изучению особенностей климактерического синдрома у пациенток заключался в создании определенной программы, предусматривавшей: клинико-анамнестические; лабораторные: гормональные, биохимические, инструментальные исследования, оценку качества жизни пациенток (Рисунок 1).

Для выяснения особенностей гормональных соотношений в крови

проведили определение содержания ФСГ, ЛГ, АМГ и ингибина В. Измерение концентрации гормонов осуществляли двухстадийным твердофазным иммуноферментным методом с использованием прибора AxSYM (Abbott Laboratories, США). Ингибин В и антимюллеров гормон (АМГ) определяли методом иммуноферментного анализа на комплекте оборудования производства компании Tecan (Нидерланды). В качестве нормативных показателей использовали показатели содержания гормонов в сыворотке крови здоровых женщин репродуктивного возраста с регулярным ритмом менструаций и сохранной генеративной функцией.

В настоящее время единого мнения относительно нормативов значения АМГ для оценки функционального состояния яичников не существует. Авторы (Мишиева Н.Г., 2008; Назаренко Т.А., 2009; Cook C.L. et al., 2002) предлагают следующую градацию: значение АМГ 0,01-0,09 нг/мл – очень низкий уровень АМГ; значение АМГ 0,1-0,9 нг/мл – низкий уровень АМГ; значение АМГ 1,0-2,5 нг/мл – средний уровень АМГ; значение АМГ более 2,5 нг/мл – высокий уровень АМГ. Концентрацию в сыворотке крови ингибина В считали соответствующей показателям репродуктивного возраста при результатах от 10 до 273 (медиана – 75) Пг/мл. Гормональными критериями низкого уровня функциональной активности яичников считали: уровень ФСГ на 2-3 день цикла более 10 МЕ/л; уровень ингибина В < 40пг/мл; уровень АМГ <1,0 нг/мл (Абляева Э.Ш., 2015).

Основными критериями снижения овариального резерва принято считать повышение уровня ФСГ более 10 МЕ/л и снижения ингибина В менее 40 пг/мл, АМГ менее 1,0 нг/мл, объемом яичников менее 10 см3, число антральных фолликулов менее 10 в каждом яичнике.

азомоторные проявления КС есть (n=48)

Вазомоторных проявлений КС нет (n=42)

Клинико-анамнестический анализ (n=90)

Биохимический анализ крови (оценка липидного іектра крови)

,, ! Лабораторные .
s исследования

: (n=90) : '

Гемостазиограмма

і

Сфигмометрия]

Маммография

Рентгеновская денситометрия

.' -j

Инструментальные
методы диагностики
-.г; (n=90)

"Г⁴"»"

УЗИ органов малого таза

Гормональное

исследование

(n=90)

Антимюллеров гормон Ингибин В

^*

Оценка качества жизни (n=90)

Назначение МГТ (n=53)

Оценка качества жизни через 6, 12, 24 мес. (n=90)

Оценка полученных результатов (n=90)

Статистическая обработка

Рисунок 1 — Программа исследования Биохимические исследования включали в себя оценку липидного спектра

крови (ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, триглицериды) и аполипопротеинов; исследование гемостазиограммы (ПТИ, МНО, фибриноген, уровень Д-димеров, тромбиновое время, антитромбин III и АПТВ).

Инструментальные методы диагностики предусматривали: УЗИ органов малого таза с помощью аппарата «Aloka», тип SSD-1400 (Япония) – определяли объем яичников и подсчитывали количество антральных фолликулов; маммографию производили на маммографе SENOGRAPHE 2000D GENERAL ELECTRIC (GE HEALTHCARE) (USA); денситометрию выполняли на цифровом рентгеновском костном денситометре серии «PRODIGY» Lunar GE Medical System (Германия). Измеряли МПКТ области поясничного отдела позвоночника (L1-L4) и проксимального отдела левого бедра. Основным показателем, характеризующим свойства сосудистой стенки, считали ригидность, которая была изучена на основании анализа скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) в каротидно-феморальном сегменте. Исследование проводили на аппарате SphygmoCor AtCor Medical (Australia).

Оценку качества жизни пациенток проводили по методике оценки качества жизни Nottingham Health Profile (NHP) (Hunt S. M. et al., 1980).

Положения, выносимые на защиту:

1. Женщины пременопаузального возраста, формирующие группу риска по развитию вазомоторных проявлений КС, в сравнении с пациентками без вазомоторных нарушений характеризуются более ранним наступлением менархе (11,8±1,4 лет и 13,9±1,3 лет соответственно, р<0,05); более высокой частотой беременности (в 1,3 раза, р<0,05), и родов (в 1,5 раза, р<0,05); отягощенным соматическим анамнезом (в 1,2 раза, р<0,05). Функциональное состояние яичников в пременопаузе характеризуется: достоверным (р<0,05) снижением уровней АМГ (в 2,0 раза; 0,2±0,01нг/мл и 0,4±0,02 нг/мл соответственно), ингибина В (в 1,8 раза; 14,6±2,8 пг/мл и 26,3±3,2 пг/мл соответственно) и повышением ФСГ (в 2,2 раза; 49,5±3,8 мМЕ/мл и 22,6±2,5

мМЕ/мл соответственно) и ЛГ (в 1,9 раза; 30,2±2,6 мМЕ/мл и 15,6±2,2 мМЕ/мл соответственно) у пациенток с вазомоторными проявлениями КС по сравнению с пациентками без таковых, а также достоверным (р<0,05) снижением числа антральных фолликулов (в 2,1 раза; 2,3±1,1 и 4,9±1,5 соответственно) и объема яичников (в 1,7 раза; 4,0±1,5 см3 и 6,9±1,1 см3 соответственно).

2. Оценку скорости распространения пульсовой волны в каротидно-феморальном сегменте, а также исследование минеральной плотности костной ткани для прогнозирования отдаленных осложнений КС следует считать обязательными дополнительными исследованиями у женщин в пременопаузальном возрасте.

3. Алгоритм раннего выявления проявлений КС у женщин пременопаузального возраста позволяет формировать группы риска по развитию тяжелых нарушений, повысить эффективность лечебно-профилактических мероприятий за счет своевременно проводимой МГТ, улучшить качество жизни (р<0,05) и сохранить здоровье женщин пременопаузального возраста.

Степень достоверности и апробация результатов. Все полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики с использованием комплекта программ Statistica Plus 2005 for Windows. Вычисляли среднее арифметическое (М), среднее квадратичное отклонение, ошибку средней арифметической (m). Достоверность различия результатов в группах оценивали с применением t-критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05.

Для оценки прогностической значимости уровней АМГ, ингибина В и ФСГ по соответствующим формулам производили расчет показателей чувствительности и специфичности (Реброва О. Ю., 2003).

Данная работа проведена в рамках основного направления научной работы кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии МИ РУДН

«Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях» (№ гос. регистрации 01.9.70. 007346, шифр темы 317712).

Материалы исследования представлены и обсуждены на заседании совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета медицинского института РУДН. Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены на: IV Общероссийском научно-образовательном семинаре «Репродуктивный потенциал России: Казанские чтения» (Казань, 2014); IX Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2016).

По теме диссертации опубликованы 3 печатные работы в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Апробация проведена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета медицинского института ФГАО ВО РУДН 10 февраля 2016 года, протокол № 12.

Участие автора в сборе первичного материала – 100%, обобщении, анализе и внедрении в практику результатов работы – 100%. Все представленные в работе научные положения получены автором лично.

Диссертация изложена на 124 страницах компьютерного текста. Содержит введение, обзор литературы, четыре главы, которые включают результаты собственных исследований, обсуждение результатов, заключение, содержащего выводы и практические рекомендации, список литературы. Диссертация иллюстрирована 9 рисунками, 35 таблицами. Список литературы включает 173 источника, из них 101 – отечественных и 72 – зарубежных авторов.

Медико-социальные аспекты менопаузы

Состояние метаболизма липопротеидов крови оценивали по основным общепринятым показателям, характеризующим обмен липидов в организме: липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) (норма 1,63-3,34 мМ/л), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) (норма 0,10-1,29 мМ/л), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) (норма 0,90-2,00 мМ/л), триглицериды (ТГ) (норма 0,15-1,7 мМ/л).

Уровень белковых составляющих липопротеинов - аполипопротеинов, специфически связывающихся с соответствующими липидами при формировании липопротеиновой частицы, оценивали по показателям аполипопротеин А1 (норма 0,79-1,87 г/л) и аполипопротеин В (норма 0,46-1,76 г/л) и отношением А1/В (норма 1,1-10,0). Аполопопротеин А-1 входит в состав липопротеинов высокой плотности (ЛВП), активирует фермент лецитин-холестерин ацилтрансферазу, который катализирует эстерификацию холестерина и повышает транспорт липидов липопротеинами. Аполипопротеин В является основным белковым компонентом ЛНП. Комбинированное определение аполипопротеинов А-1 и В и расчет соотношения В/А-1 отражает нарушение липидного обмена и риск развития атеросклероза, ишемической болезни сердца. Высокий уровень аполипопротеина А-1 (ЛВП) и низкий - аполипопротеина В (ЛНП коррелирует с низким риском развития этих заболеваний).

Показатели липидного спектра крови исследовали ферментным способом на анализаторе «Labsystems FP-900» (Финляндия), ЛПВП определяли в супернатанте после осаждения липопротеинов других классов хлоридом магния. Уровень ЛПНП рассчитывали по методу Fredevald а (1982): ЛПНП=(ОХ-ТГ)/2,2-ЛПВП.

Измерение изучаемых показателей проводили стандартным фотометрическим методом с использованием реактивов фирмы Thermoelectron (Финляндия) на приборе Konelab 30 (Финляндия).

У всех пациенток проводили исследование следующих показателей коагуляционных свойств крови: протромбиновый индекс (ПТИ) (норма 70-120%), международное нормализованное отношение (МНО) (норма 0,89-1,40 ед.), уровень Д-димера (норма 0,17-0,50 мг/л), фибриноген (норма 200-400 мг/дл), тромбиновое время (норма 14-21 сек.), антитромбин III (норма 80-120%) и АПТВ (активированное парциальное тромбиновое время) (норма 28-40 с).

Взятие крови производили с минимальной венозной окклюзией в силиконированный вакутейнер с 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1, центрифугировали 5 минут при 1500 g.

Определение АПТВ и ПТИ проводили на турбодиметрическом коагулодиметре GGL 2110. Определение уровня фибриногена проводили весовым методом. Измерение изучаемых показателей проводили клоттинговым методом на приборе Sta compact (фирма Roch Diagnostics, Германия). Данные исследования проводили на базе лаборатории КДЦ №1.

Для выяснения особенностей гормональных соотношений в крови нами было проведено определение содержания гонадотропных гормонов, АМГ и ингибина Б. Забор крови для определения гормонов у всех обследуемых производили в утренние часы натощак.

Определение содержания гормонов в сыворотке крови проводили в клинико-диагностической лаборатории КДЦ №1. Измерение концентрации гормонов осуществляли двухстадийным твердофазным иммуноферментным методом с использованием прибора AxSYM (Abbott Laboratories, США). Результаты содержания гормонов выражались в международной системе СИ: Е2 – пмоль/л, ЛГ и ФСГ – мМЕ/мл.

Ингибин В и АМГ определяли методом иммуноферментного анализа на комплекте оборудования производства компании Tecan (Нидерланды), использовали реактивы производства компании DSL, Becman Coulter Company. Принцип – твердофазный конкурентный иммуноферментный анализ. На первом этапе калибраторы, контроли и пробы инкубировали в микропланшете с иммобилизованными анти-АМГ и анти-ингибин В-субъединица антителами. После инкубации и отмывки в каждую лунку добавляли конъюгат, содержащий белковые фрагменты АМГ, связанный с биотином, и проводили вторую инкубацию. После инкубации и удаления не связавшегося конъюгата путем отмывки в каждую лунку добавляли стрептовидин, ковалентно связанный с пероксидазой хрена. После третьей инкубации и отмывки в каждую лунку добавляли тетраметилбензидин (субстрат для пероксидазы) для проявления продуктов реакции. Ферментативная реакция останавливалась путем добавления стоп-реагента (0,2М H2SO4). Степень ферментативной реакции определяется путем измерения микропланшета в основном (450 нм) и дифференциальном (650 нм) светофильтрах. Полученная оптическая плотность прямо пропорциональна концентрации АМГ и ингибина В в пробе и высчитывается на основании стандартной кривой, полученной после измерения проб с известной концентрацией АМГ и ингибина В.

Несмотря на тот факт, что концентрация АМГ в крови практически не зависит от дня менструального цикла, исследование проводили утром натощак на 3-й день цикла. По мере возможности накануне исключались физические нагрузки, прием лекарственных препаратов, алкоголя.

Современные методы позволяют определить уровень АМГ от 0,01 нг/мл. В настоящее время единого мнения относительно нормативов значения АМГ не существует. Авторы [51] предлагают следующую градацию: значение АМГ 0,01-0,09 нг/мл – очень низкий уровень АМГ; значение АМГ 0,1-0,9 нг/мл – низкий уровень АМГ; значение АМГ 1,0-2,5 нг/мл – средний уровень АМГ; значение АМГ более 2,5 нг/мл – высокий уровень АМГ.

Результаты ультразвукового исследования

Тем не менее, по мнению исследователей, изменение уровней ингибина В у пациенток в пременопаузе является ожидаемым, коррелирующим с возрастом и отражающим функцию яичников. Однако обращает на себя внимание выявленная Freeman E. W. обратная зависимость между уровнем ингибина B и индексом массы тела у пациенток в пременопаузальном возрасте [149]. Следует, однако, с осторожностью относиться к результатам гормональной оценки овариального резерва у пациенток с ожирением, а также с нерегулярным менструальным циклом и в случаях, когда они не соответствуют возрасту.

Сравнительная оценка Shin S. Y. возрастных изменений уровней АМГ, ингибина B, инсулиноподобного фактора роста и фолликулостимулирующего гормона у пациенток 20-59 лет позволила считать серологический уровень AMГ приоритетным в определении времени наступления менопаузы [106]. Эти данные полностью подтверждаются исследованиями Broer S. L., по мнению которого для определения относительно точного диапазона наступления менопаузы достаточно определения уровня АМГ и оценки результата в зависимости от возраста пациентки [115]. Tehrani F. R. с целью определения времени наступления менопаузы проводил изменение АМГ каждые три года, существенное изменения уровня гормона отмечалось примерно за 6 лет до наступления менопаузы [153], что не противоречит исследованиям других авторов, полагающих, что возраст овариального старения различен, и именно изменение уровня АМГ может помочь наиболее эффективно оценить постепенное снижение количества антральных фолликулов. Даже однократное измерение уровня этого гормона, по мнению Tehrani F. R., позволяет с точностью до 88% прогнозировать время наступление менопаузы в течение следующих 6 лет для женщин в возрасте 40-50 лет [153]. Проведенный Yang Y. S. ультразвуковой анализ числа антральных фолликулов, измерение уровней АМГ, ФСГ, ЛГ и эстрадиола в сыворотке крови пациенток пременопаузального возраста (40-55 лет) позволил сделать следующие выводы: уровень AMГ наиболее сильно коррелировал с числом антральных фолликулов, максимально высокую диагностическую точность имело определение АМГ и ФСГ [125]. Что касается УЗИ овариального объема, то оно не может заменить определение АМГ, однако и не может быть исключено из комплексного обследования пациенток в пременопаузе.

Все вышесказанное свидетельствует о важной роли АМГ и ингибина В как индикаторов уменьшения репродуктивной функции женщины с возрастом.

По мнению большинства исследователей, одним из наиболее значимых регуляторов репродуктивной функции женщины является АМГ. Кроме высокой точности в определении овариального резерва, привлекательность АМГ заключается в том, что уровень этого гормона может быть измерен в любой день менструального цикла и даже при приеме КОК. Появившаяся в последние годы возможность измерять уровень гормона в крови позволила по-новому взглянуть на диагностику овариального резерва, преждевременного истощения яичников, СПКЯ, гранулезоклеточных опухолей яичников.

Однако в литературе практически не встречаются исследования российских авторов по прогнозированию наступления менопаузы, известны только единичные работы. Подгорнова Н. А. предлагает считать прогностическим критерием тяжести течения КС наличие признаков оксидативного стресса в период пременопаузы [62]. Исследование показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у пациенток пременопаузального возраста без клинических проявлений КС может являться, по мнению исследователей, прогностическим критерием наступления менопаузы в течение последующих 6 мес. при условии наличия у них признаков оксидативного стресса при первичном обследовании. Денисова В. В. разработала прогностическую карту из 13 вопросов для первичного этапа прогноза преждевременного наступления менопаузы, позволяющую, по мнению авторов, достаточно быстро провести экспресс-анализ [26].

Обращает на себя внимание тот факт, что в исследованиях отечественных авторов использование таких маркеров овариального резерва яичников, как АМГ и ингибин В, проводилось исключительно с целью оценки степени овариального резерва в циклах ВРТ и при СПКЯ. Данные по их информативности в прогнозировании климактерических расстройств единичны, разрозненны, не систематизированы.

Таким образом, разработка надежных критериев прогнозирования наступления менопаузы даст возможность врачу и пациентке своевременно проводить комплекс мероприятий, направленных на сохранение здоровья женщины, формировать группы риска, требующие повышенного внимания со стороны гинекологов. Создание модели использования маркеров овариального резерва в диагностике менопаузального перехода позволит с высокой долей вероятности спрогнозировать наступление климактерического синдрома, а также ввести определение АМГ и ингибина В в практику гинеколога.

Резюме. Учитывая рост продолжительности жизни женщин, возрастает актуальность изучения КС и влияния на него МГТ, являющейся основным методом лечения ранних пременопаузальных расстройств. Важность знания основ физиологических и патологических процессов, возникающих в климактерическом периоде, не вызывает сомнений, так как является основанием для разработки патогенетически обоснованных подходов в профилактике и лечении некоторых, характерных именно для этого периода жизни женщины состояний.

Однако в настоящее время как в отечественной, так и в зарубежной литературе не существует данных о скрининговых методах диагностики, позволяющих прогнозировать срок наступления менопаузы. Мониторинг гормональных и физиологических изменений, которые обнаруживаются задолго до клинических признаков, позволяет вовремя начать более тщательную диагностику и превентивную терапию. Дискутабельными остаются вопросы о выборе профилактических мероприятий, направленных на предотвращение появлений выраженных симптомов КС, сроках начала лечения женщин в пременопаузе. Таким образом, несмотря на значительное число работ, посвященных изучению КС, многие аспекты состояния организма женщины в пременопаузальном периоде остаются в центре внимания клиницистов, а дискуссии и конференции по-прежнему собирают полные залы участников из разных стран.

Результаты рентгенологических исследований

Учитывая тот факт, что уже в пременопаузе отмечается увеличение скорости резорбции костной ткани, что впоследствии приводит к развитию остеопороза, нами было проведено определение МПКТ методом двухэнергетической рентгеновской денситометрии (Таблица 28). Таблица 28 — Результаты денситометрии, (т-score) Группы N L1-L4 Шейка бедра I II С вазомоторными проявлениями КС 48 -0,16+0,09 -0,90+0,07 Без вазомоторных проявлений КС 42 0,44+0,08 0,35+0,09 Примечание: – различия достоверны (р 0,05) в сравнении со II группой Так как остеопоротические изменения развиваются неравномерно в различных отделах скелета, были проанализированы данные исследования поясничных позвонков (L1–L4), состоящих преимущественно из трабекулярной ткани, а также проанализированы данные исследования проксимального отдела бедра, представленного в основном кортикальной тканью. Как следует из представленных в Таблице 28 данных, у женщин обеих групп не было выявлено снижения МПКТ ниже нормативных значений, однако среди пациенток с вазомоторными проявлениями КС наблюдается более выраженная тенденция к снижению этого показателя. Средние значения Т-критерия в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедра пациенток этой группы были ниже, чем у женщин без вазомоторных проявлений КС в 2,7 и в 2,6 раза соответственно (р 0,05).

Для оценки субъективных показателей качества жизни обследованных пациенток была использована шкала Nottingham Health Profile (NHP), у которой из первой части был исключен раздел «болевые ощущения» (Таблица 29).

Каждому ответу первого раздела присвоены цифровые значения, являющиеся взвешенными величинами (наихудшие значения соответствуют 100 баллам). Как было описано в предыдущей главе, высшее или незаконченное высшее образование имели 64,6% опрошенных женщин I группы и 59,5% II группы, среднее или среднеспециальное образование 35,4 и 40,5% соответственно, в связи с чем ответы респонденток можно рассматривать как адекватные. Анализ данных Таблицы 29 позволил установить достоверное снижение субъективных показателей качества жизни у женщин с вазомоторными проявлениями КС по всем пяти разделам по сравнению с пациентками без вазомоторных проявлений КС. Наиболее неблагоприятные (более 20 баллов) показатели зарегистрированы в I группе по таким параметрам, как «энергичность» и «сон». По параметрам «эмоциональные реакции» и «физическая активность» в обеих группах показатели не превысили 11 баллов.

Обращает на себя внимание тот факт, что наиболее высокий показатель по шкале категории «социальная изоляция», которая отражает отношение пациенток с окружающими людьми и степень одиночества пациентки в обществе, у женщин I группы достоверно превышал результаты исследования пациенток II группы в 2,9 раза (p 0,05).

По шкале «физическая активность», отражающей ежедневную физическую деятельность человека, средний показатель пациенток без вазомоторных проявлений КС был достоверно ниже, чем у женщин с вазомоторными проявлениями КС (в 2,4 раза) (р 0,05).

Средний показатель в категории «эмоциональные реакции», отражающий восприятие пациентками своего настроения и отношение к окружающему миру, в I группе составил 9,0±1,8 баллов, что оказалось в 1,7 раза больше, чем во II группе, причем различия носили достоверный характер (р 0,05).

В категории «энергичность», отражающей степень выраженности астенизации исследуемых женщин, показатель в группе пациенток с вазомоторными проявлениями КС был достоверно (р 0,05) больше, чем во II группе (в 1,9 раза).

Что касается категории «сон», то этот показатель в I группе достоверно (в 2,2 раза) выше, чем у женщин без вазомоторных проявлений КС.

Очевидно, что в группах наблюдения качество жизни женщин находилось на различном уровне, что можно объяснить наличием у пациенток I группы таких проявлений КС, как приливы, что требовало внимательной оценки как физиологического состояния, так и эмоционально-психологического состояния пациенток.

Проведенный анализ выявил ряд закономерностей. Пациентки без вазомоторных проявлений КС достоверно чаще при обращении к врачу предъявляли жалобы на нижеперечисленные нарушения менструального цикла: мажущие кровянистые выделения до или после менструации (в 2,8 раза); нерегулярные менструации с укороченным межменструальным периодом (в 2,8 раза); нерегулярные менструации с последующими длительными мажущими выделениями (в 2,7 раза); нерегулярные менструации с последующими кровотечениями (в 1,9 раза) (р 0,05).

Более выраженные проявления КС – ММИ средней степени тяжести – в 2,6 раза чаще выявлялся у пациенток I группы (р 0,05). Доброкачественные заболевания молочных желез выявлены у пациенток обеих групп: кисты молочных желез (в 1,6 раза) и фиброзно-жировая инволюция молочных желез (в 2,3 раза) чаще у пациенток II группы, фиброаденомы (в 1,8 раза) чаще у пациенток I группы (р 0,05). Ультразвуковая диагностика органов малого таза позволила диагностировать достоверно более высокую частоту аденомиоза (в 1,9 раза) и гиперпластических процессов эндометрия (в 2,8 раза) среди пациенток II группы (р 0,05). При этом отсутствие структурных изменений в яичниках у пациенток без вазомоторных проявлений КС отмечалось в 2 раза чаще, а обеднение фолликулярного аппарата – в 2,2 раза реже (р 0,05).

Достоверных различий в изменениях биохимических параметров (липидный спектр, концентрация аполипопротеинов и коагулограмма) и состояния сосудистой стенки (СРПВ в каротидно-феморальном сегменте) в группах диагностировано не было. Однако СРПВ в каротидно-феморальном сегменте у пациенток обеих групп превысила нормативный уровень, характерный для женщин 41-50 лет (7,4 м/с): у пациенток с вазомоторными проявлениями КС составила 8,1±0,5 м/с, у пациенток без вазомоторных проявлений КС - 7,9±0,8 м/с. МПКТ у пациенток с вазомоторными проявлениями КС оказалась достоверно ниже, чем в группе женщин без вазомоторных проявлений КС (р 0,05). Основными критериями снижения овариального резерва принято считать повышение уровня ФСГ более 10 МЕ/л, снижение ингибина В менее 40 пг/мл, АМГ менее 1,0 нг/мл, объем яичников менее 10 см3, число антральных фолликулов менее 10 в каждом яичнике.

Обоснование целесообразности и оценка эффективности профилактики климактерического синдрома

Гормональные изменения в климактерии, как правило, сопровождаются комплексом психоэмоциональных, вазомоторных и эндокринно-обменных нарушений [1, 15, 42, 54, 136, 140].

По данным современных исследователей, изучавших клинические проявления климакса у женщин в возрасте 45–54 лет с продолжительностью заболевания в пределах 5 лет, расстройства психоэмоциональной сферы у данного контингента лиц выявляются в 72,04-78,4% случаев [42]. В нашем исследовании психоэмоциональные нарушения отмечались у 72,9% пациенток с вазомоторными проявлениями КС и у 59,5% пациенток без вазомоторных проявлений КС, что не противоречит результатам исследований авторов. Проявления КС у обследованных нами женщин выявлялись преимущественно легкой (91,1%) и средней (8,9%) степени тяжести, причем у пациенток с вазомоторными проявлениями КС – в большей степени за счет высокого количества баллов вазомоторной составляющей, которая была отмечена в 100% наблюдений.

Исследованиями Пешикова О. В. установлено, что у женщин с КС легкой степени максимальное количество баллов составило 27, со средним значением ММИ 21,86±4,09 [61]. В основном женщины предъявляли жалобы на вазомоторные, психоэмоциональные и метаболические проявления.

У всех пациентк с КС имеет место изменение гормонального статуса [93]. Показатели гормонального гомеостаза у обследованных нами пациенток с вазомоторными проявлениями КС характеризовались достоверно более высоким содержанием ФСГ (49,53,8 мМЕ/мл) и ЛГ (30,22,6 мМЕ/мл) и низкой концентрацией эстрадиола (276,137,3 пмоль/л) по сравнению с женщинами без вазомоторных проявлений, что полностью согласуется с проведенными ранее исследованиями.

Согласно исследованиям Пешикова О. В., уровень ФСГ у пациенток с КС составил 102,5±26,67, ЛГ – 41,1±10,63, а эстрадиола – 16,4±8,65, что также не противоречит нашим данным, причем уровень эстрадиола даже оказался значительно более низким [61]. При оценке Шамиловой Н. Н. гормонального статуса пациенток с преждевременной недостаточностью яичников было установлено, достоверное повышение уровней ФСГ и ЛГ (100,51±35,1 МЕ/л и 72,3±33,8 МЕ/л, соответственно) и Е2 (85,4±62,25 пмоль/л) у обследуемых больных в сравнении с показателями женщин с регулярным ритмом менструаций [97].

Состояние сосудистой стенки, ригидность и снижение эластичности которой отмечается при снижении концентрации циркулирующего эстрадиола, было изучено на основании анализа скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) в каротидно-феморальном сегменте, значение которой более 12 м/с является показателем существенных нарушений аортальной функции [102]. Учитывая тот факт, что для женщин 41-50 лет характерной принято считать скорость 7,4 м/с наши данные не выходят за пределы нормативных значений [56]. При этом показатели в группах различаются незначительно (8,10,5 м/с у пациенток с вазомоторными проявлениями КС и 7,90,8 м/с у пациенток без вазомоторных проявлений), что свидетельствует о несколько более выраженном патологическом уплотнении сосудов при развитии вазомоторных проявлений КС.

Проведенная нами диагностика МПКТ поясничных позвонков (L1–L4) и проксимального отдела бедра не выявила снижения показателя ниже нормативных значений, что позволило нам отметить, однако, более выраженную тенденцию к снижению среди женщин с вазомоторными проявлениями КС, что не противоречит результатам ранее проведенных исследований [101].

Для оценки овариального резерва в сыворотке крови у пациенток обеих групп определяли уровень ингибина В и АМГ.

Указанные параметры были выбраны нами для изучения состояния овариального резерва, так как последние исследования подтверждают информативность уровня АМГ и ингибина В в качестве маркеров фертильности; многие авторы предлагают включать эти показатели в комплекс стандартных диагностических процедур оценки функции яичников [115, 128, 145].

Согласно нашим данным, у пациенток с вазомоторными проявлениями КС уровень ингибина В был достоверно (в 1,8 раза) ниже, чем в группе без вазомоторных проявлений. Сравнительный анализ указывает также на достоверно более низкую (в 2 раза) концентрацию АМГ у пациенток с вазомоторными проявлениями КС. Причем если в группе пациенток без вазомоторных проявлений КС концентрация ингибина В была выше нижней границы нормы у 40,5%, а АМГ – у 11,9% обследованных, то у женщин с вазомоторными проявлениями КС ситуация оказалась значительно хуже – 20,8% и 4,2% соответственно. По данным исследований Шамиловой Н. Н., у пациентк с преждевременной недостаточностью яичников было отмечено снижение показателя уровня АМГ до 0,22±0,2 нг/мл [96].

Результаты исследований Yarde F. указывают на эффективность применимости АМГ в качестве маркера для определения фертильности женщин с повышенным базальным уровнем ФСГ [112].

По мнению Shaw С. М., концентрация в сыворотке крови АМГ коррелирует с возрастом пациенток, прогрессивно снижается к пременопаузе и в среднем составляет у женщин 39–41 лет 4,28 пмоль/л; в возрасте 41-43 снижается до 3,57 пмоль/л, достигая к 43-45 годам уровня 0,50 пмоль/л [161].