Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Преждевременные роды в современном мире. прогнозирование и профилактика (обзор литературы) .11
1.1. Преждевременные роды – социальная и медицинская проблема 11
1.2. Факторы риска преждевременных родов 14
1.3. Прогнозирование преждевременных родов 20
1.4. Профилактика преждевременных родов 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 34
2.1. Дизайн исследования 34
2.2. Методы исследования 38
Глава 3. Клиническая характеристика обследованных пациенток 44
3.1. Клиническая характеристика пациенток со спонтанными преждевременными родами 44
3.2. Клиническая характеристика беременных с угрожающими преждевременными родами 54
Глава 4. Ретроспективный анализ факторов риска у пациенток с различными вариантами преждевременных родов (результаты собственных исследований) 64
Глава 5. Результаты собственных исследований (проспективный этап) 84
5.1. Состояние влагалищного биоценоза у пациенток со спонтанными и угрожающими преждевременными родами .84
5.2. Состояние локального иммунного статуса у пациенток со спонтанными и угрожающими преждевременными родами 95
5.3. Сравнительный анализ содержания неоптерина, кортизола и релаксина-2 у обследованных пациенток 108
Глава 6. Обсуждение результатов. прогнозирование и профилактика спонтанных преждевременных родов .116
6.1. Обсуждение полученных результатов 116
6.2. Прогностические модели развития спонтанных преждевременных родов 142
6.3. Алгоритм профилактики спонтанных преждевременных родов .148
Выводы .152
Практические рекомендации .154
Список условных сокращений 156
Список литературы 157
- Факторы риска преждевременных родов
- Ретроспективный анализ факторов риска у пациенток с различными вариантами преждевременных родов (результаты собственных исследований)
- Сравнительный анализ содержания неоптерина, кортизола и релаксина-2 у обследованных пациенток
- Прогностические модели развития спонтанных преждевременных родов
Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема преждевременных родов (ПР) является одной из наиболее актуальных тем в современном акушерстве, требующая многостороннего изучения и комплексного подхода к ее решению. Несмотря на прогресс в оказании медицинской помощи, частота ПР за последние годы не имеет тенденции к снижению, а в некоторых странах даже отмечается рост этого показателя (Сухих Г.Т., 2014;GeorgiouH.M., 2015). По данным ВОЗ (2016) показатели ПР варьируют от 5 до 18% в разных странах мира. Актуальность данной проблемы определяется не только медицинской, но и ее социальной значимостью, так как высокая частота осложнений беременности и самих ПР обусловливает значительную неонатальную заболеваемость и смертность новорожденных. На долю недоношенных детей приходится 60 – 70% случаев ранней неонатальной смертности, 50% неврологических заболеваний, мертворождение среди недоношенных встречается в 8 – 13 раз чаще по сравнению с доношенными детьми (Серов В.Н., 2014).
Несмотря на большое количество работ, посвященных поиску маркеров развития ПР, имеются определенные затруднения в их прогнозировании ввиду отсутствия единого механизма реализации ПР (ShahJ., 2016; Lucaroni F., 2017). Это объясняется тем, что ПР представляют собой клинический синдром, характеризующийся полиэтиологичностью, хроническим течением процесса, участием плода в патогенезе и вовлеченностью генетических факторов и факторов окружающей среды (Romero R., 2014; Georgiou H.M., 2015).
В имеющейся литературе нет единой классификации ПР в зависимости от инициирующего фактора. В связи с этим для лучшего понимания этиопатогенеза и разработки метода прогнозирования ПР мы считаем целесообразным изучить спонтанные ПР по следующим вариантам развития:
1. ПР, начавшиеся с преждевременного разрыва плодных оболочек (ПРПО) при отсутствии регулярной родовой деятельности (ПР с ПРПО);
-
ПР с регулярной родовой деятельностью при целом плодном пузыре (истинные ПР);
-
ПР у пациенток с истмико-цервикальной недостаточностью (ИЦН) во время данной беременности (ПР с ИЦН).
В настоящее время все известные факторы (социально-гигиенические, клинико-анамнестические, осложнения данной беременности) позволяют выделить среди беременных группу высокого риска по развитию ПР (клинический протокол «Преждевременные роды», 2013). Однако до сих пор неизвестно, что служит инициатором развития спонтанной родовой деятельности при ПР. Непонятным также остается момент прогнозирования ПРПО при сохраненной шейке матки и недоношенной беременности. Так, по мнению Cappelletti M. (2016), ведущая роль в развитии ПР принадлежит инфекционно-воспалительному фактору, в то время как исследования Morgan T.K. (2016) свидетельствуют о главенствующей роли плодово-плацентарного фактора. Таким образом, несмотря на определенные успехи, достигнутые в изучении данной проблемы, по-прежнему актуальным остается поиск новых прогностических критериев развития спонтанных ПР.
Цель исследования: оптимизация ведения пациенток из групп риска по преждевременным родам путем разработки моделей прогнозирования и алгоритма профилактических мероприятий при различных вариантах спонтанных преждевременных родов.
Задачи исследования:
-
Провести ретроспективный анализ факторов риска у женщин с различными вариантами преждевременных родов в анамнезе;
-
Определить особенности состояния влагалищного биоценоза и локального иммунного статуса у пациенток с различными вариантами спонтанных преждевременных родов, а также у беременных с угрожающими преждевременными родами;
-
Провести сравнительный анализ содержания в сыворотке крови неоптерина, кортизола и релаксина-2 у пациенток с различными вариантами
спонтанных преждевременных родов, а также у беременных с угрожающими преждевременными родами;
4) Разработать прогностическую модель вероятности развития различных
вариантов спонтанных преждевременных родов у беременных с угрожающими
преждевременными родами;
5) Предложить алгоритм профилактических мероприятий спонтанных
преждевременных родов.
Научная новизна. Изучены ведущие факторы риска ПР в зависимости от варианта развития. Доказана главенствующая роль инфекционно-воспалительного фактора в генезе ПР с ПРПО, плодового триггера – при истинных ПР. Показан сложный механизм развития ПР при ИЦН. Впервые в России получены данные о состоянии локального иммунного статуса тест-системой «ИммуноКвантэкс» у пациенток с различными вариантами спонтанных ПР. Определено содержание неоптерина, кортизола и релаксина-2 у пациенток с различными типами спонтанных ПР и угрожающими ПР. Исходя из этого, предложена наиболее эффективная прогностическая модель развития спонтанных ПР по их вариантам развития.
Практическая значимость работы. Научно обоснована необходимость разделения спонтанных ПР на различные патогенетические варианты для формирования групп риска по развитию ПР. Доказана важность оценки состояния локального иммунного статуса с помощью тест-системы «ИммуноКвантэкс» у пациенток из групп риска по ПР. Для практического здравоохранения предложена прогностическая модель вероятности развития спонтанных ПР на основании комплексного определения неоптерина, кортизола и релаксина-2 пациенток с угрожающими ПР. Предложен алгоритм профилактических мероприятий для пациенток из групп риска по ПР.
Положения, выносимые на защиту:
1. Три варианта спонтанных ПР имеют различные патогенетические
механизмы развития. У рожениц с ПР и ПРПО ведущим фактором является преобладание местной воспалительной реакции, которая обусловлена не
повышением провоспалительных субстанций, а снижением уровня экспрессии противовоспалительных и модулирующих TLR4, GATA3, IL10 и IL18. Истинные ПР ассоциированы с плодовым фактором и характеризуются повышением концентрации кортизола, неоптерина и релаксина-2. Реализация ПР у беременных с ИЦН определяется состоянием влагалищного биотопа и развитием местной воспалительной реакции, что сопровождается родами по типу ПРПО или истинными ПР.
2. Комплексное исследование уровней сывороточного кортизола,
неоптерина и релаксина-2 у пациенток с угрожающими ПР позволяет спрогнозировать реализацию спонтанных ПР и их вариант. Развитие истинных ПР определяется с точностью 98,7% и ПР по типу ПРПО – с точностью 90%.
Применение полученных результатов. Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику работы ГБУЗ НО «Дзержинский перинатальный центр» г. Дзержинск, ГБУЗ НО «ГКБ № 40», ГБУЗ НО «Родильный дом №3» (г. Н. Новгород). Результаты, полученные в ходе исследования, используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии, акушерства и гинекологии ФПКВ ФГБОУ ВО «НижГМА» Минздрава России. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «IV Добротинские чтения», 30–31 марта, 1 апреля 2017 года, г. Н.Новгород; IX региональном научно-образовательном форуме «Мать и дитя 2016», 28–30 июня 2016 года, г. Сочи; 9-м Общероссийском семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» 10–13 сентября 2016 года, г. Сочи; 17-м мировом конгрессе «Human Reproduction» 15–18 марта 2017, г. Рим, Италия; 10-м Общероссийском семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» 9–12 сентября 2017 года, г. Сочи.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных научных работ, из них 6 – в рецензируемых научных журналах, определенных списком ВАК РФ и 2 – в материалах международных научно-практических конференций. Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр
акушерства и гинекологии, акушерства и гинекологии ФПКВ ФГБОУ ВО «НижГМА» Минздрава России в октябре 2017 года.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста. Состоит из шести глав, которые включают введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, клиническую характеристику обследованных беременных, две главы результатов собственных исследований, обсуждение полученных результатов исследования, выводы и практические рекомендации. Список литературы содержит 198 литературных источников, из них 94отечественных авторов и 104 иностранных исследователей. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 59 рисунками.
Факторы риска преждевременных родов
ПР в этиопатогенетическом отношении – клинический синдром, характеризующийся полиэтиологичностью, хроническим течением процесса, участием плода в патогенезе, разнообразием клинической симптоматики и вовлеченностью генетических факторов и факторов окружающей среды [61; 172; 174]. По данным литературы, к ведущим факторам ПР относят инфекцию, ишемию, перерастяжение матки, заболевания шейки, эндокринные нарушения, реакцию отторжения трансплантата [2; 61; 7; 102; 121; 170].
Среди факторов риска по развитию ПР традиционно выделяют две группы: анамнестические и факторы, относящиеся к данной беременности [167]. Лидирующее место среди анамнестических факторов занимает наличие ПР в анамнезе. Так, еще в 1999 году B.M. Mercer et al. в своем исследовании доказали, что риск повторных ПР увеличивается в 2,5 раза у женщин с имевшимися ПР в анамнезе [152]. Известно, что ПР достоверно чаще встречаются среди женщин, перенесших два и более медицинских аборта, один и более поздних выкидышей, а также у женщин с указанием в анамнезе на конизацию или ампутацию шейки матки, что является фоном развития анатомической ИЦН [42; 58; 194].
К факторам риска по развитию ПР, связанных с данной беременностью относят: низкий социально-экономический уровень жизни, уровень образования матери, возраст моложе 18 или старше 35 лет, статус беременной – «одинокая» [70; 182]. Однако до конца остается неизученным, каким образом эти демографические характеристики связаны с преждевременным деторождением. Имеются сведения, что глубоко недоношенные дети рождаются в 2 раза чаще у женщин, проживающих в депривированных районах. Также известно, что такие факторы, как мать-одиночка и низкий уровень образования у женщины на 25 и 50% соответственно увеличивают риск рождения недоношенного ребенка [68]. Особенности питания, причем как дефицит массы тела (ИМТ 18,5кг/м2), так и ожирение (ИМТ 30кг/м2) также относят к факторам риска по развитию ПР [11; 19; 113]. Ряд авторов считает, что у женщин с низким ИМТ снижен общий объем циркулирующей крови, в результате чего нарушается кровоток в системе «мать-плацента-плод», что может спровоцировать спонтанные ПР [132]. Вероятно также, что у таких женщин снижен иммунитет из-за недостатка витаминов и микроэлементов, поступающих с питанием, что делает их менее устойчивыми к воспалительным заболеваниям [57]. В тоже время имеются данные, что у женщин, страдающих ожирением, риск развития ПР выше по сравнению с женщинами c нормальными массо-ростовыми показателями. Объясняется это тем, что жировая ткань является источником биологически-активных веществ, гормонов, провоспалительных цитокинов, что в свою очередь приводит к снижению функции иммунной системы и нарушению гормонального гомеостаза беременной женщины [1; 150].
Одним из управляемых факторов риска по развитию ПР является курение. В настоящее время нет сомнений в связи пассивного и активного курения и нарушения репродуктивного здоровья женщины. Курение приводит к гормональному дисбалансу, а именно увеличение уровня фолликулостимулирующего гормона и снижение концентрации эстрогенов и прогестерона в крови. Также в ряде научных работ доказано отрицательное воздействие курения на нормальный ход инвазии цитотрофобласта при формировании плаценты, что способствует выкидышам, ПР, а также рождению маловесных детей [63; 138; 159]. Также в исследованиях разных авторов обсуждается влияние злоупотребления алкоголем и наркотиками на развитие ПР, однако контролируемых исследований в этой области не проводилось [57].
Ряд авторов к ведущим факторам риска развития ПР относят перерастяжение матки, что может быть вызвано многоплодной беременностью, многоводием, крупными размерами плода [109; 172]. Предполагается, что увеличение внутриматочного давления способствует повышенной секреции сократительных белков и окситоциновых рецепторов, что в свою очередь через каскад реакций активирует сократительную активность матки. Однако до конца этот механизм полностью не изучен. Но тем не менее, доказано, что беременность двойней увеличивает риск ПР в 8 – 10 раз по сравнению с одноплодной беременностью [103].
Все более новых данных появляется о генетической предрасположенности к ПР. Учитывая, что почти в половине случаев спонтанных ПР не удается выяснить видимую причину их возникновения, в настоящее время идет активный поиск генетических факторов риска ПР [89; 179].
Имеются данные о связи экстрагенитальной патологии и ПР. Чаще всего это декомпенсированные формы соматических заболеваний, которые требуют досрочного родоразрешения, именно они составляют большую часть индуцированных ПР. Наиболее часто описанные экстрагенитальные заболевания, связанные с ПР – хроническая артериальная гипертензия, сахарный диабет, заболевания почек и мочевыделительной системы, хроническая железодефицитная анемия [62].
Инфекционный фактор рассматривается некоторыми авторами в качестве ведущего по развитию риска ПР. По данным литературы более 40% ПР обусловлено наличием инфекционного процесса [35; 87; 94; 95]. Также существуют доказательства в пользу того, что хронические воспалительные и сложные иммунологические нарушения, возникающие при отсутствии четко определенного инфекционного триггера, способствуют развитию ПР [106]. Наиболее значимыми являются внутриматочная и цервико-вагинальная инфекции, инфекции мочевыводящих путей, в том числе бессимптомная бакурия, а также пародонтит [18; 20; 142].
Центральная роль в индукции ПР отводится внутриматочной инфекции, при этом большинство исследований касается именно бактериальной этиологии инфекционного процесса [39; 106; 144]. Ряд авторов утверждает, что внутриматочная инфекция запускает ПР путем активации системы неспецифического иммунитета [44; 45; 127]. Распознавание микроорганизмов происходит при участии специфических рецепторов (TLRs – рецепторов), которые способствуют активации провоспалительных хемокинов и цитокинов, таких как IL8, IL1, TNF. Эндотоксины микроорганизмов и провоспалительные цитокины в свою очередь стимулируют выработку простагландинов и других воспалительных медиаторов, ответственных за повышение сократительной способности матки. Повышенная активность протеолитических ферментов приводит к изменению структуры плодных оболочек и их преждевременному разрыву. При этом внутриматочная инфекция может ограничиваться децидуальной оболочкой, а может достигать амниотической полости и плода [127; 184]. К тому же установлено, что у женщин с преждевременно развившейся родовой деятельностью, которым было выполнено кесарево сечение до момента разрыва плодных оболочек, в 80% случаев обнаружены бактерии и признаки воспаления в околоплодных водах [172]. Это свидетельствует о причастности внутриматочной инфекции к спонтанным ПР.
Инфекция урогенитального тракта относится к установленным факторам риска развития ПР, а в ряде случаев и к непосредственным причинам развития тяжелой инфекционной заболеваемости женских половых органов, плода и новорожденного [40; 90; 140; 185; 189; 194]. В отношении инфекции мочевыводящих путей, в частности бессимптомной бактериурии, имеются достоверные данные о их связи с такими гестационными осложнениями как невынашивание, включая ПР, внутриутробная задержка развития плода, анемия, инфекционные послеродовые осложнения [4; 6; 98; 186].
Что касаемо влияния состояния вагинального микробиоценоза на исход беременности, то существуют исследования, показывающие, что у женщин, имеющих дисбиоз влагалища в первом триместре, повышается риск ПР до 35 недель беременности на 75% [120]. Многими авторами установлена связь дисбиотических нарушений во влагалище и ПРПО при недоношенной беременности [29; 37; 82; 153]. Объясняется это тем, что многие микроорганизмы, колонизирующие влагалище, при недостаточном количестве лактобактерий вырабатывают различные протеазы, которые разрушают коллаген, составляющий основу соединительной ткани и определяющий эластичность плодных оболочек [8; 37]. По данным литературы в составе микрофлоры влагалища у беременных с ПРПО выделяют трихомонады, уреаплазмы, цитомегаловирус, вирус простого герпеса [84; 157]. Согласно О.В. Сорокиной и соавторам (2012) основными инфекционными агентами при ПРПО являются: Streptococci группы В, E. coli, Fusobacteria, Peptostreptococci, Bacterioides, Ureaplasma urealyticum [82].
Многие авторы рассматривают цервицит как фактор риска спонтанных ПР [17; 33; 98; 153]. Mesic Dogic et al. (2017) провели ретроспективное исследование для определения связи между цервикальной инфекцией и ПР. Оказалось, что у 70% пациенток с реализовавшимися ПР была выявлена цервико-вагинальная инфекция. При этом восходящий путь инфицирования играл ключевую роль в патогенезе ПРПО при недоношенной беременности у исследованных пациенток [153].
Перинатальные исходы от вирусных инфекций во время беременности широко варьируют от отсутствия каких-либо негативных последствий до самопроизвольного прерывания беременности, включая ПР, и тяжелых вирусных поражений плода [131; 135; 144]. Имеются убедительные эпидемиологические данные, что беременные женщины подвергаются повышенному риску тяжелых заболеваний и смертности от вирусных инфекций, особенно во время эпидемий гриппа [115; 146]. Интересное исследование провели М. Silasi et al, показав, как вирусная инфекция во время беременности, приводит к акцентуации иммунного ответа на низкие дозы бактериальных продуктов, что приводит к ПР [180].
Ретроспективный анализ факторов риска у пациенток с различными вариантами преждевременных родов (результаты собственных исследований)
На ретроспективном этапе исследования нами была проведена экспертная оценка 100 историй спонтанных преждевременных родов (основная группа), произошедших в течение 2014 – 2015 годов в ГБУЗ НО «Дзержинский перинатальный центр» и ГБУЗ НО «Родильный дом №3» (г. Нижний Новгород). Контрольную группу составили 28 историй своевременных физиологических родов. Выбор историй проводился сплошным слепым методом.
В зависимости от типа ПР основная группа была подразделена на 3 подгруппы:
- первую подгруппу составили 53 истории ПР, в дебюте которых произошел ПРПО при отсутствии регулярной родовой деятельности (ПР с ПРПО);
- во вторую подгруппу вошли 33 истории родов женщин с истинными ПР (начавшиеся с развития регулярной родовой деятельности при целом плодном пузыре);
- третья подгруппа была представлена 14 историями родов женщин со спонтанными ПР, беременность которых протекала на фоне ИЦН (ПР с ИЦН).
Ретроспективный анализ включал оценку паспортных, анамнестических, клинических данных, сведения об особенностях течения предыдущих и настоящей беременности, подробную характеристику родового процесса. Тщательным образом изучались факторы риска по развитию ПР в каждой из исследуемых групп.
Первая подгруппа историй спонтанных ПР, начавшихся с ПРПО (ПР с ПРПО)
Возраст родильниц 1 подгруппы колебался от 20 до 42 лет и составил в среднем 29,2 ± 4,9 лет. При оценке массо-ростовых показателей выяснилось, что средний рост женщин оказался равным 164,5 ± 5,7 см, а среднее значение ИМТ – 24,7 ± 4,0 кг/м2.
Анализ социального статуса показал, что большая часть пациенток данной подгруппы (почти 3/4) имели среднее и незаконченное среднее образование, и только 28,3% беременных обладали высшим образованием. По характеру выполняемой работы 60,4% женщин были на должности служащих, в то время как 22,6% родильниц не имели места работы. Анализ социального положения и уровня образования представлен на рисунке 4.
При анализе фертильного анамнеза (рисунок 5) обращал на себя внимание тот факт, что 17% пациенток уже имели в анамнезе ПР, более 1/4 женщинам (28,3%) проводилось два и более медицинских аборта, а 5,7% беременных уже перенесли поздний самопроизвольный выкидыш (один и более раз). При этом выяснилось, что 1/4 родильниц с ПР по типу ПРПО были первобеременными, а каждой второй пациентке предстояли первые роды.
В структуре гинекологических заболеваний (рисунок 6) преобладали нарушение менструальной функции по типу олигоменореи (17,0%), ВЗОМТ (13,2%), миома матки (9,4%). У 7,5% женщин был рубец на матке после операции кесарево сечения. Средний возраст начала половой жизни у пациенток данной подгруппы составил 16,5 ± 1,6 лет.
Анализ экстрагенитальных заболеваний пациенток с ПР по типу ПРПО представлен на рисунке 7. Обращало на себя внимание, что более 65% родильниц имели в анамнезе хронические соматические заболевания, причем наиболее часто встречались нарушение жирового обмена по типу избыточного веса и ожирения I–II степени (28,3%), и нейро-циркуляторная дистония по смешанному типу (26,4%).
Нами были подробно изучены особенности течения настоящей беременности у пациенток с ПР по типу ПРПО. Выяснено, что одним из основных факторов риска в этой подгруппе оказался инфекционно воспалительный фактор. Так, более половины пациенток (58,5%) имели указание на перенесенное острое или обострение хронического инфекционного заболевания во время гестации. В структуре инфекционных заболеваний преобладали острая вирусная инфекция (респираторная, герпетическая) – 38,7% случаев, цервико-вагинальная инфекция – 35,5% и инфекции мочевыводящих путей (обострение хронического пиелонефрита, цистита, бессимптомная бакурия) – 25,8% (рисунок 8).
Артериальная гипертензия Нейроциркуляторная дистония МАРС Варикозна болезнь Хронический бронхит Хронический тонзиллит Хронический гастрит Хронический панкреатит Заболевания щитовидной железы Избыточный вес, ожирение I-II ст Хронический пиелонефрит Мочекаменная болезнь Хронический гепатит В,С ВИЧ-инфекция
Кроме инфекционных осложнений в данной подгруппе гестационный процесс осложнялся угрозой прерывания беременности, что требовало госпитализации в стационар (41,5%). Данный диагноз ставился на основании жалоб пациенток, данных влагалищного исследования. В 15,1% случаев беременность 1 подгруппы осложнялась развитием хронической плацентарной недостаточности, включая СЗРП, а также анемией различной степени тяжести, которая встречалась в 39,6% случаев. Данные по особенностям течения беременности у пациенток с ПР по типу ПРПО представлены на рисунке 9.
По срокам реализации ПР по типу ПРПО (рисунок 10) в 49,1% случаев наблюдались поздние ПР (34 недели – 36 недель и 6 дней); 28,3% ПР произошло на сроке 31 неделя– 33 недели и 6 дней; в 17% случаев зафиксированы ранние ПР (28 недель – 30 недель и 6 дней) и в 5,6% – очень ранние ПР (22 недели – 27 недель и 6 дней). Следует отметить, что у 79,2% пациенток преждевременное излитие вод произошло при «незрелых» родовых путях.
Анализ течения родов показал, что 83% пациенток с ПР по типу ПРПО родоразрешены per vias naturales. Длительность родов у первородящих пациенток данной подгруппы составила в среднем 8 часов 42 минуты ± 22 минуты, у повторнородящих – 5 часов 50 минут ± 23 минуты.
17% беременных было произведено оперативное родоразрешение, причем 2/3 женщинам операция кесарево сечения выполнена в плановом порядке. Показаниями для планового родоразрешения послужили несостоятельность послеоперационного рубца на матке и хроническая декомпенсированная плацентарная недостаточность. 3 пациентки из 9 (33,3%) родоразрешены экстренно по поводу преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, присоединившегося хориоамнионита и преждевременного излития околоплодных вод при поперечном положении плода.
2 подгруппа историй спонтанных истинных ПР, начавшихся с развития регулярной родовой деятельности при целом плодном пузыре (истинные ПР)
Возраст родильниц, вошедших во 2 подгруппу, колебался от 18 до 40 лет и составил в среднем 27,8 ± 5,3 лет. Анализ массо-ростовых характеристик показал, что средний рост женщин с истинными ПР оказался равным 164,8 ± 6,7 см, а среднее значение ИМТ – 25,1 ± 3,3 кг/м2. Таким образом, по своим возрастным и массо-ростовым характеристикам представительницы данной подгруппы не отличались от беременных с ПР по типу ПРПО (1 подгруппа).
При оценке социального статуса выяснилось, что более 2/3 женщин (69,7%) 2 подгруппы (истинные ПР) имели среднее и незаконченное среднее образование. Обращает на себя внимание тот факт, что почти половина родильниц с истинными ПР (48,5%) не имели места работы и 39,4% были служащими. Данные по социальному положению и уровню образования беременных 2 подгруппы представлены на рисунке 11.
При оценке семейного положения выяснилось, что 21,2% женщин были одинокими и только 42,4% родильниц с истинными ПР состояли в зарегистрированном браке.
Сравнительный анализ содержания неоптерина, кортизола и релаксина-2 у обследованных пациенток
Для уточнения гуморальных аспектов развития спонтанных ПР, а также определения роли плодового фактора в инициации ПР нами было исследовано содержание неоптерина, кортизола и релаксина-2 в сыворотке крови обследуемых женщин.
Содержание неоптерина у пациенток с различными типами спонтанных преждевременных родов и с угрожающими преждевременными родами
Уровень неоптерина у рожениц с различными вариантами спонтанных ПР (первая основная группа) оказалось равным 7,7 (4,9 – 9,7) нмоль/л. При анализе данного показателя по подгруппам выяснилось, что у рожениц, чьи ПР начались с ПРПО (1А подгруппа) он составил 6,1 (3,7 – 8,0) нмоль/л; в подгруппе истинных ПР (1В подгруппа) – 9,4 (7,5 – 11,1) нмоль/л, а у пациенток с ПР по типу ИЦН (1С подгруппа) – 7,9 (6,9– 9,7) нмоль/л. Содержание сывороточного неоптерина у женщин со своевременными физиологическими родами (6,0 (4,0 – 7,9) нмоль/л) оказалось достоверно ниже в сравнении с основной группой спонтанных ПР (p = 0,034), (рисунок 44).
Стоит отметить, что существенных различий в концентрации неоптерина у пациенток группы контроля и 1А подгруппы (ПР с ПРПО) нами не зарегистрировано (p = 0,74). В то же время имелись значимые отличия в данном показателе между женщинами контрольной группы с представительницами 1В и 1С подгрупп. Так, у рожениц с истинными ПР (1В подгруппа) и с ПР по типу ПР (1С подгруппа) были выявлены достоверно боле высокие значения сывороточного неоптерина (p = 0,0004 и p = 0,022 соответственно).
Между различными типами спонтанных ПР нами тоже определены различия. Так, уровень неоптерина в подгруппе с истинными ПР (1В подгруппа) значительно превышал аналогичный показатель в подгруппе ПР, начавшихся с ПРПО (1А подгруппа), (p = 0,0001), но при этом не имел принципиальных различий с подгруппой 1С (ПР с ИЦН), (p = 0,18). В свою очередь значение неоптерина в 1А подгруппе (ПР с ПРПО) было достоверно ниже по сравнению с 1С подгруппой (ПР с ИЦН), (p = 0,01). Данные по содержанию неоптерина у пациенток с различными типами ПР и группе контроля 1 представлены на рисунке 45.
Анализ уровня неоптерина в группе беременных с угрожающими ПР (вторая основная группа) и контрольной группой (пациентки с физиологической беременностью) также выявил существенные отличия. Так, максимальный уровень неоптерина зафиксирован в подгруппе 2А (реализовавшиеся ПР) – 7,4 (5,1 - 8,4) нмоль/л, что существенно выше по сравнению с подгруппой 2В (родившие своевременно) – 5,6 (4,0 - 6,6) нмоль/л (p = 0,001) и группой контроля – 5,7 (3,8 - 6,7) нмоль/л (p = 0,0003). Содержание неоптерина между подгруппой 2В и группой контроля достоверно не отличалось (p = 0,65). Данные по концентрации неоптерина в периферической крови пациенток с угрожающими ПР (вторая основная группа) и контрольной группе 2 представлены на рисунке 46.
Содержание кортизола у пациенток с различными типами спонтанных преждевременных родов и с угрожающими преждевременными родами
Концентрация сывороточного кортизола у рожениц со спонтанными ПР (первая основная группа) оказалась равной 557,3 (512,7 – 584,4) нмоль/л, что существенно не отличалось от группы контроля 1 (своевременные физиологические роды) – 545,7 (421,2 – 596,2) нмоль/л (p = 0,41).
При анализе данного показателя внутри основной группы выяснилось, что у рожениц с ПР по типу ПРПО (1А подгруппа) уровень кортизола составил 335,2 (162,3 – 520,5) нмоль/л, в 1В подгруппе (истинные ПР) – 694,9 (539,5 – 1014,3) нмоль/л, а в подгруппе с ПР по типу ИЦН (1С подгруппа) – 728,6 (512,7 – 973,7) нмоль/л (рисунок 47).
Стоит отметить, что нами были выявлены статистические отличия при сравнении каждого из вариантов ПР с группой контроля. Так, установленное нами содержание материнского кортизола у рожениц со своевременными родами (группа контроля 1) оказалось достоверно выше, чем у пациенток 1А подгруппы (ПР с ПРПО), (p = 0,004); но при этом существенно ниже по сравнению с подгруппами 1В (истинные ПР) и 1С (ПР с ИЦН) – p = 0,001 и p = 0,006 соответственно.
Нами установлено, что концентрация кортизола в крови рожениц с истинными ПР (1В подгруппа) значительно выше, чем в подгруппе ПР с ПРПО (1А подгруппа) – p 0,001, но при этом она не отличалась от подгруппы 1С (ПР с ИЦН), p = 0,56.
Полученные нами значения уровня кортизола в сыворотке крови беременных с угрожающими ПР (вторая основная группа) и женщин с физиологически протекающей беременностью представлены на рисунке 48.
Уровень материнского кортизола в подгруппе с реализовавшимися ПР (2А подгруппа) оказался максимальным – 661 (329,4-864,4) нмоль/л и существенно отличался от показателей подгруппы 2В (родившие своевременно) – 258,3 (188,6-335,8) нмоль/л (p 0,001) и группы контроля 2 – 231 (166-264,5) нмоль/л (p 0,001). В наших исследованиях не было получено принципиальных различий в концентрации кортизола в периферической крови пациенток с угрозой ПР, родивших впоследствии своевременно (2В подгруппа) и женщин с нормально протекающей беременностью (группа контроля 2), p = 0,1.
Содержание релаксина-2 у пациенток с различными типами спонтанных преждевременных родов и с угрожающими преждевременными родами
Концентрация сывороточного релаксина-2 у рожениц со спонтанными ПР (первая основная группа) оказалась равной 450 (375 – 500) пг/мл, что достоверно больше по сравнению с группой контроля 1 (своевременные физиологические роды) – 300 (225 – 400) пг/мл (p = 0,001), (рисунок 49).
Прогностические модели развития спонтанных преждевременных родов
На основании вышеизложенного нами выяснено, что различные типы спонтанных ПР имеют разные механизмы реализации. Так, в варианте ПР с ПРПО главенствующее значение имеет инфекционно-воспалительный фактор, где ведущим является дефицит регуляторных и противовоспалительных субстанций. В истинных ПР главную роль играет плодовый фактор, что запускает процесс отторжения плодово-плацентарного комплекса и определяет готовность организма женщины к родам. ПР, протекающие по типу ИЦН, с нашей точки зрения, имеют наиболее сложный механизм. По-видимому, в развитии ИЦН принимают участие процессы, формирующие НДСТ. Однако, для инициации родового процесса при ИЦН необходим инфекционно-воспалительный фактор, который может приводить как к ПРПО, так и к повреждению плода и реакции отторжения плодово-плацентарного комплекса.
На основании полученных нами данных мы предлагаем использовать в качестве прогностических критериев развития спонтанных ПР увеличение концентрации Р-2, неоптерина и кортизола. Значимость каждого показателя при различных вариантах спонтанных ПР оценена с помощью ROC-анализа. Уровень пороговой отсечки выбирали исходя из требования максимальной суммарной специфичности и чувствительности теста. Поскольку в наших исследованиях роды у пациенток с ИЦН происходили либо по типу ПРПО, либо по варианту истинных ПР, нами были проанализированы ROC-кривые только для этих двух разновидностей спонтанных ПР.
Прогностическая ценность определения уровня неоптерина, кортизола и релаксина-2 варианте истинных ПР представлена на рисунке 55.
При определении уровня неоптерина в реализации истинных ПР нами получена площадь под ROC-кривой (AUC) – 0,677 (0,562 – 0,778), (p = 0,065). При пороговом значении неоптерина 6,5 нмоль/л специфичность теста составила 71,8%, а чувствительность всего 50,8%. Таким образом, определение только одного неоптерина не является прогностическим критерием при истинных ПР.
Анализ ROC-кривой для релаксина-2 в варианте истинных ПР показал, что площадь AUC равна 0,736 (0,624 – 0829), (p = 0,045). При пороговом значении 520 пг/мл специфичность теста оказалась равной 84%, а чувствительность – 52,5%.
В отношении уровня кортизола в реализации истинных ПР нами обнаружено, что площадь под ROC-кривой (AUC) оказалась равной 0,921 (0,871 – 0,965), (p = 0,025). При пороговом значении 450 нмоль/л специфичность и чувствительность теста приняли достаточно высокие значения – 93,5% и 91% соответственно.
Полученные данные еще раз подтверждают роль плодового фактора в реализации данного варианта спонтанных ПР, при этом наибольшей прогностической ценностью в нашем исследовании обладают именно кортизол и релаксин-2. Исходя из этого, при использовании метода бинарной логистической регрессии нами была построена математическая модель, позволяющая вычислить значение канонической линейной дискриминантной функции (КЛДФ) для каждого клинического образца. Уравнение КЛДФ для истинных ПР имело вид (1):
Прогностическая ценность полученной модели также была оценена при помощи ROC-анализа (рисунок 56).
Площадь под ROC-кривой оказалось равной 0,981 (0,921 – 0,999), (p = 0,017). Точность полученного диагностического теста составила 98,7%. В точке 5% специфичность модели приняла значение 95,4%, чувствительность – 97,1%. При вероятности большей или равной 5% истинные ПР развиваются в ближайшие 10 дней.
Аналогичным образом нами была установлена прогностическая ценность определения уровня неоптерина, кортизола и релаксина-2 варианте ПР по типу ПРПО (рисунок 57). Анализ ROC-кривой неоптерина в реализации ПР с ПРПО показал, что площадь AUC оказалась равной 0,769 (0,642 – 0,868), (p = 0,071). На уровне порогового значения 6,5 нмоль/л специфичность теста составила 82%, а чувствительность – 63,5%.
При определении кортизола в варианте ПР с ПРПО выяснилось, что площадь под ROC-кривой (AUC) приняла значение 0,540 (0,406 – 0,670), (p = 0,101). При пороговом значении 450 нмоль/л специфичность теста составила 67,3%, в то время как чувствительность только 20,5%.
В отношении значения релаксина-2 в реализации ПР по типу ПРПО установлено, что площадь AUC составила 0,717 (0,586 – 0,826), (p = 0,061).
При пороговом значении 520 пг/мл специфичность теста равна 77,6%, а чувствительность – 58%.
Таким образом, нами выявлено, что ни один из исследованных гуморальных показателей в отдельности не обладает значимой прогностической ценностью в плане реализации ПР по типу ПРПО. Полученные данные по кортизолу свидетельствуют о минимальном влиянии плодового фактора в данном варианте спонтанных ПР. С помощью метода бинарной логистической регрессии нами получена математическая модель, позволяющая вычислить значение КЛДФ для ПР по типу ПРПО. Уравнение имело вид (3):
Y2 = - 8,59 + 0,64 neopt + 0,0075 relax, (3)
где Y2 – КЛДФ для преждевременных родов с ПРПО; neopt – неоптерин, нмоль/л; relax – релаксин-2, пг/мл.
Вероятность развития ПР с ПРПО рассчитывалась по формуле (4):
p2 = 1/(1 + e – Y2), (4)
где p2 – вероятность развития ПР с ПРПО; e – основание натурального логарифма (2,718); Y2 – КЛДФ (3).
Прогностическая ценность полученной модели также была оценена при помощи ROC-анализа (рисунок 58). Площадь под ROC-кривой оказалось равной 0,83 (0,711 – 0,915), (p = 0,04). Точность полученного диагностического теста оказалась равной 90%. В точке 18,2% специфичность модели составила 89,6%, чувствительность – 81,3%. При вероятности большей или равной 18,2% ПР развиваются по варианту ПРПО в ближайшие 10 дней.
Таким образом, только комплексное определение содержания в сыворотке крови кортизола, неоптерина и релаксина-2 у пациенток с угрожающими ПР являлось прогностически значимым и позволило нам определить вероятность реализации спонтанных ПР в ближайшие 10 дней.