Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Репродуктивные риски у беременных после эксцизии шейки матки в анамнезе (обзор литературы)
1.1. Современное состояние проблемы цервикального скрининга 12
1.2. Эксцизионное лечение CIN и репродуктивная функция 16
1.3. Преждевременные роды у беременных после эксцизии шейки матки в анамнезе 21
1.4. Мероприятия по профилактике преждевременных родов 34
Глава II. Материалы и методы исследования
2.1. Общая характеристика обследованных пациенток и дизайн исследования 40
2.2. Специальные методы исследования 42
Ультразвуковое исследование шейки матки (цервикометрия у беременных)
pH-метрия влагалища
Микроскопия влажного (нативного) мазка из влагалища
Иммунохроматографический метод определения IGFBP-1 (инсулиноподобного фактор роста-связывающего фосфорилированного белка 1) в цервикальном секрете
2.3. Статистические методы исследования 47
Глава III. Прогнозирование и профилактика преждевременных родов у беременных с эксцизией шейки матки (результаты собственных исследований)
3.1. Общая характеристика женщин подвергнутых электрохирургической эксцизии шейки матки и исходы беременностей 51
3.2. Результаты цервикометрии у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе 54
3.3. Клиническое значение рН-метрии влагалища 55
3.4. Лактобациллярная степень влагалища и риск преждевременных родов .57
3.5. Клиническое значение теста на фосфорилированный протеин-1 связывающий инсулиноподобный фактор роста (ФПСИФР-1) 58
3.6. Клиническая эффективность акушерского пессария 62
3.7. Исходы беременности и особенности родов у данного контингента 69
Глава IV. Обсуждение результатов исследования 72
Заключение .90
Выводы 91
Практические рекомендации 93
Приложения .94
- Эксцизионное лечение CIN и репродуктивная функция
- Мероприятия по профилактике преждевременных родов
- Клиническое значение теста на фосфорилированный протеин-1 связывающий инсулиноподобный фактор роста (ФПСИФР-1)
- Исходы беременности и особенности родов у данного контингента
Введение к работе
Актуальность исследования. Частота преждевременных родов (ПР) в мире
в последние годы составляет около 11%, и не имеет тенденции к снижению
(сайт ВОЗ). Принято выделять факторы риска, которые делятся на
анамнестические и относящиеся к настоящей беременности. Однако, из-за
большого их количества прогнозирование преждевременных родов крайне
затруднено. Одним из факторов риска ПР считают наличие в анамнезе
эксцизионного лечения шейки матки (петлевая эксцизия, конизация).
Учитывая, что средний возраст пациенток с предраком шейки матки смещается
в активный детородный период, таких женщин в популяции становится все
больше. Раньше считалось, что основной причиной повышения риска ПР после
конизации является уменьшение механической поддержки плодного яйца из за
укорочения шейки матки. Сейчас роль основного механизма отдаётся
снижению барьерной функции цервикальной слизи. Инфицирование нижнего
полюса плодного пузыря провоцирует гипертонус миометрия и
преждевременный разрыв оболочек. Другим фактором риска ПР является нарушение микробиоценоза влагалища во время беременности. Несмотря на то, что накоплены данные о связи между нарушением микробиоты влагалища: бактериальным вагинозом (БВ), аэробным вагинитом и риском ПР, на сегодня доказательств эффективности лечения БВ у бессимптомных беременных общей популяции для снижения ПР нет (Thinkhamrop, J., et al.Cochrane.Database, 2015). Если эксцизию в анамнезе рассматривать как фактор риска, то ведение беременности у данного контингента женщин заслуживает особого внимания именно с точки зрения своевременного прогнозирования, профилактики и ранней диагностики ПР. Основной характеристикой нарушенной микробиоты влагалища является изменение количественных соотношений нормальной и условно-патогенной микрофлоры при большом видовом разнообразии последней. Первым доклиническим признаком появления нарушений микробиоты влагалища является высокий уровень рН влагалищного отделяемого, что может являться недорогим скрининговым тестом для первичного отбора. Ключевой характеристикой микробиоты влагалища является лактобациллярная степень (ЛБС). Показатель ЛБС хорошо коррелирует с наличием бактериальных инфекций влагалища, с местным воспалительным ответом организма (в том числе с количеством лейкоцитов), уровнем цитокинов и рН влагалища. Микроскопия влажного мазка с оценкой ЛБС чётко отвечает на вопрос, имеет ли место нарушение микробиоты влагалища или нет, особенно для адекватной и быстрой оценки беременных с жалобами и симптомами.
Главной трудностью в решении проблемы ПР является отсутствие надежных методов прогнозирования ПР. Чувствительность и специфичность, используемых в рутинной акушерской практике клинических данных, таких как: тонус матки и данные пальцевого исследования шейки матки недостаточны. Наиболее полезными тестами для бессимптомных беременных являются ультразвуковая цервикометрия (измерение длины шейки матки), и
определение фетального фибронектина и фосфорилированного протеина-1 связывающего инсулиноподобный фактор роста (фПСИФР-1) в цервикальной слизи. В РФ определение фибронектина в шеечно-влагалищном секрете пока ещё не является доступным методом. Проведение тестов для прогнозирования ПР имеет смысл только в том случае, если беременной может быть предложено какое-либо профилактическое мероприятие, желательно с доказанной эффективностью. На сегодняшний день для беременных с факторами риска или укорочением шейки матки по данным УЗИ для профилактики ПР предлагаются только три мероприятия: цервикальный серкляж, установка вагинального пессария и назначение препаратов прогестерона. Имеющиеся исследования указывают на отсутствие эффекта от трансвагинального цервикального серкляжа у беременных с укороченной в результате эксцизии шейки матки. Эффективность пессария, как мероприятия альтернативного серкляжу остается дискуссионной (Conde-Agudelo et.al 2013). Пессарий несомненно имеет преимущество – неинвазивность. В последнее время, введение акушерского пессария для профилактики ПР широко распространено, в том числе у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе, поэтому оценка клинической эффективности этого мероприятия заслуживает внимания и оценки у нашего контингента беременных. Все вышеизложенное определило актуальность проблемы и послужило основанием для выполнения этого исследования.
Цель исследования
Улучшить исходы беременности и родов у пациенток с эксцизией шейки матки в анамнезе путем повышения эффективности прогнозирования ПР и проведения профилактических мероприятий.
Задачи исследования
-
Оценить значение рН-метрии влагалищного отделяемого в качестве предиктора ПР у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе.
-
Установить роль нарушения микробиоты влагалища как фактора риска ПР у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе.
-
Определить клиническое значение ультразвуковой цервикометрии для прогнозирования ПР у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе.
-
Определить клиническое значение теста на фосфорилированный протеин-1 связывающий инсулиноподобный фактор роста – (Актим Партус) для прогнозирования и диагностики ПР у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе.
-
Оценить эффективность комбинированного подхода (pH-метрия влагалищного отделяемого, тест на фосфорилированный протеин-1 связывающий инсулиноподобный фактор роста, ультразвуковая цервикометрия) в прогнозировании и диагностике ПР у данного контингента женщин.
-
Оценить клиническую эффективность акушерского пессария для профилактики ПР у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе.
7. Разработать алгоритм ведения беременности и изучить исходы родов у данного контингента женщин.
Научная новизна
Впервые дана оценка роли нарушения микробиоты влагалища, как
фактора риска ПР у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе,
оптимальный срок выполнения и прогностическое значение ультразвуковой
цервикометрии и теста на фосфорилированный протеин-1 связывающий
инсулиноподобный фактор роста (ФПСИФР-1) в цервикальном секрете
Впервые разработан алгоритм ведения беременности у женщин
перенесших эксцизионное лечение цервикальной интраэпителиальной
неоплазии в анамнезе и эксцизионную процедуру во время беременности.
Впервые изучена эффективность комбинированного диагностического
подхода для прогнозирования ПР у беременных после эксцизии шейки матки в
анамнезе.
Практическая значимость
Результаты данного исследования, проведенного у беременных с эксцизией шейки матки в анамнезе, позволяют улучшить прогнозирование ПР, что имеет большое практическое значение как для проведения своевременных профилактических мероприятий и госпитализации, так и для обоснованного отказа от неэффективных вмешательств. Полученные результаты позволяют оптимизировать ведение данного контингента беременных и улучшить исходы беременности. Внедрение предложенных рекомендаций даёт экономический эффект по сокращению расходов на профилактику ПР, в т.ч. необоснованных госпитализаций, а также выхаживание недоношенных новорожденных.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования используются в практической работе родильного дома ГБУЗ «ГКБ им. В.П. Демихова, женской консультации при АПЦ ДЗМ» а также при обучении студентов и клинических ординаторов ФГБОУ ВО Московского государственного медико-стоматологического университета им А.И. Евдокимова Министерства здравоохранения Российской Федерации кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета.
Личный вклад автора
Автор принимал непосредственное участие в выборе темы исследования,
разработке его дизайна, постановке задач, клиническом обследовании
пациенток, проведения ретроспективного анализа течения их беременности и
родов. Диссертантом проведен анализ медицинской документации,
статистическая обработка данных и научное обобщение полученных результатов.
Апробация диссертации
Результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на заседаниях кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ
ВО Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова (2015, 2017), XXXVIII и XXXIX итоговых научных конференциях Общества молодых ученных МГМСУ им. А.И. Евдокимова (2015, 2017). Предварительное слушание работы проходило на заседании кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова (протокол № 9 от 09 апреля 2018 года).
Публикации
По теме проведенного научного исследования было опубликовано 5 печатных работ в специализированных журналах и сборниках тезисов, из них 2 в рецензируемых научных изданиях, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.
Структура и объем диссертации
Эксцизионное лечение CIN и репродуктивная функция
Поскольку отсутствуют чёткие критерии прогрессии CIN в инвазивный рак, современные принципы рекомендуют активную тактику ведения пациенток с CIN2+, принцип которой - ликвидация патологического очага в органе, и которая должна обеспечить профилактику перехода в более выраженный патологический процесс и надежное излечение. На сегодняшний день, единственно эффективным методом лечения CIN является хирургическое лечение. Хирургические методы делят на аблятивные (деструктивные), когда патологическую ткань во время операции разрушают и невозможно последующее гистологическое исследование ткани, и эксцизионные, когда патологический участок удаляют в пределах здоровой ткани и его можно исследовать гистологически. К аблятивным методам относятся: криодеструкция и лазерная вапоризация, а к эксцизионным электрохирургическая петлевая (LEEP, CONE) и лазерная эксцизия, а также ножевая «холодная» конизация. Все методы сопряжены с частичным удалением ткани шейки матки. Поэтому любые возможные эффекты лечения на репродуктивную функцию женщины имеют особое значение, учитывая, что многие в этом возрасте еще не закончили ее реализацию [21]. В разных исследованиях оценивалось влияние на фертильность, перинатальную заболеваемость и смертность, низкую массу плода при рождении, преждевременное излитие вод, частоту кесарева сечения, частоту преждевременных родов. Несмотря на множество проведенных исследований, связь между некоторыми видами лечения и осложнениями установлена, а в некоторых случаях остается неясной. Чтобы оценить влияние какого-либо вмешательства на определенный исход, чаще всего используют показатель относительного риска – RR (англ. Relative Risk). Это отношение частоты изучаемого исхода в группе вмешательства к его частоте в группе контроля. Значение RR от 0 до 1 соответствует снижению риска, более 1 его увеличению, а если границы доверительного интервала включают значение равное 1, это означает что эффект от вмешательства отсутствует.
Многочисленные исследования свидетельствуют, что ни один из аблятивных или эксцизионных методов лечения CIN не приводит к снижению фертильности. Все данные обобщены в систематическом обзоре и мета-анализе Kyrgiou М с соавт. (2006) [82]. После LEEP фертильность оценивалась в трех исследованиях, в одном после лазерной конизации и абляции, и в двух после ножевой конизации. Оцениваемыми исходами были общее число зачатий в группе [96] лечения и контрольной, число беременностей наступивших от 3 до 36 месяцев после вмешательства, среднее время до наступления зачатия. Различия между основными и контрольными группами были незначительными и статистически незначимыми, за исключением одного исследования, в котором отмечено повышение фертильности после лазерной деструкции [98]. Что касается таких исходов как перинатальная смертность и риск кесарева сечения, то только ножевая конизация ассоциируется со значительным повышением относительного риска того и другого исхода 1,89 (95% ДИ 0,77-4,65) и 3,17 (95% ДИ 1,07-9,40) соответственно [42], [82]. Наиболее же важным неблагоприятным исходом являются ПР, так как все остальные исходы прямо или косвенно связаны именно с этим осложнением. Раньше считалось, что наиболее объяснимой причиной повышения риска ПР после эксцизии является удаление части органа, укорочение цервикального канала и связанное с этим уменьшение механической поддержки плодного яйца. В настоящее время, роль основного механизма отдаётся снижению барьерной функции цервикальной слизи. При короткой шейке создаются условия для преодоления цервикального барьера и проникновения инфекции в полость матки. Анаэробные виды бактерий продуцируют в результате своего метаболизма амины, протеазы, фосфолипазы и коллагеназы. Происходит активация плодовых и материнских воспалительных реакций, повышение уровня цитокинов и циклооксигеназы 2 – фермента катализирующего синтез простагландинов из арахидоновой кислоты [72]. Инфицирование нижнего полюса плодного пузыря также провоцирует гипертонус миометрия и преждевременный разрыв оболочек.
В настоящее время считается доказанным, что только ножевая конизация шейки матки связана со значительным увеличением риска ПР, который варьирует от 2,59 (95% ДИ 1,80-3,72) [82], до 2,87 (95% ДИ 1,42-16,66) [32], а также ассоциируется с низким весом плода при рождении и преждевременным излитием околоплодных вод. Лазерная деструкция, в том числе лазерная конизация, статистически значимо не повышает относительный риск ПР, который варьирует от 0,87 (95% ДИ 0,63–1,20) для абляции, до 1,71(95% ДИ 0,93–3,14) для конизации [82], [32]. Такой же вывод можно сделать и в отношении криодеструкции шейки матки.
Однако самым широко применяемым в мире является метод петлевой электрохирургической эксцизии шейки матки — LEEP (loop electrosurgical excision procedure), который заключается в иссечении измененной ткани шейки матки проволочной петлей различной формы и размера: полукруглой, квадратной, треугольной (конусовидная эксцизия). Достоинством метода является возможность осуществлять коагуляцию и эксцизию практически бескровно, используя коагулирующие режимы работы и возможность проведения в амбулаторных условиях. Процедура имеет короткую продолжительность, малое число осложнений, низкую стоимость, отличается простотой и легкостью обучения и высокая эффективность в эрадикации интраэпителиальных заболеваний. Michelin и др. доказали, что LEEP процедура выбора для пациентов, которые планировали беременность [24]. Из-за множества клинических преимуществ: высокой эффективности, амбулаторных условий, адекватного образца для гистологического исследования, возможности оценки краев резекции, простоты выполнения и экономической выгоды — метод стал ведущим в лечении CIN, поэтому любые возможные эффекты действия на репродуктивную функцию женщины заслуживают пристального внимания. По мнению ряда исследователей, LEEP может повышать риск преждевременных родов [98], [24], по-мнению других, никакого существенного негативного влияния нет: RR 1,3 (95% ДИ 0,9-1,9) [56], [109, 110]. Несколько исследований были сфокусированы исключительно на женщинах которые подвергнуты LEEP. Nohr B с соавт. (2007) сообщили о 2х кратном повышении риска ПР у женщин с историей LEEP, даже после поправки на сопутствующие факторы, которые включали курение, возраст, акушерский анамнез и образовательный статус RR 1,8 (95% ДИ 1,1 - 2,9) [95]. Samson S с соавт. (2005) указывают на повышенный риск спонтанных ПР 3,5 (95% ДИ 1,9-6,95), и преждевременного излития вод 4,10 (95% ДИ 1,48 - 14,09). Одно из крупнейших исследований проведено в Дании Ortoft G с соавт. (2010) у почти 600 женщин с LEEP до беременности, по сравнению с контрольной группой [97]. Отмечено повышение риска ПР до 37 недель беременности RR 2,4 (95% ДИ 1,8-3,1), перинатальной смертности 4,1 (95% ДИ 1,3-13), и преждевременного разрыва оболочек 3,0 (95% ДИ 2,2-4,1). Однако, стоит отметить, что разницы в частоте ПР у женщин которые имели роды до эксцизии и после неё не было выявлено. Контрастирует со сказанным недавнее исследование, проведенное Werner C с соавт. (2010) у 1353 женщин с одноплодной беременностью после LEEP, из которых 511 были первобеременными, а у 842 уже были роды, которые предшествовали эксцизии. Группой сравнения являлась общая популяция. Никакой связи не выявлено между LEEP и ПР у женщин, перенесших процедуру до или после беременности, частота ПР составила 4%, 2% и 4% соответственно [124]. Критически была оценена роль LEEP как самостоятельного фактора риска ПР в крупном когортном исследовании Castanon A с соавт. (2012), показавшей что риск ПР после эксцизии у женщин имевших роды до неё не повышается RR 0,94 (95% ДИ 0,62 1,43) [48]. Даже ряд мета-анализов не разрешает сомнения о неблагоприятном влиянии LEEP на репродуктивную функцию. В мета-анализе Kyrgiou М с соавт. (2006) обобщающем 8 исследований (1402 женщины) установлено незначительное повышение риска ПР после LEEP до RR 1,70 (95% ДИ 1,24-2,35) [82], тогда как в мета-анализе Arbyn M с соавт. (2008) включившем 4 исследования (3443 женщин) не установлено повышения RR риска ПР после LEEP 1,20 (95% ДИ 0,50-2,89). Большинство исследований, оценивавших нежелательные исходы беременности после конизации шейки матки, имели дизайн случай - контроль или включали небольшое число пациентов. Рандомизированных исследований по данной проблеме не проводилось. В большинстве исследований, контрольная группа была взята из общей популяции, зачастую без учета других факторов риска ПР, например возраста, курения, акушерского анамнеза, массы тела и т.д. Женщины с CIN как известно, имеют демографические, поведенческие и половые особенности, которые повышают риск развития неблагоприятных акушерских исходов. Подтверждением тому является мета-анализ Conner S с соавт. (2014) в котором у 6589 женщин с эксцизией в анамнезе по поводу CIN не было выявлено повышения риска ПР по сравнению с женщинами с историей CIN, но не подвергнутых LEEP по тем или иным причинам: RR 1,08 (95% ДИ 0,88 - 1,33). Это исследование ставит под сомнение, что сам факт эксцизии в анамнезе является независимым фактором риска ПР [53]. Совсем недавно, в исследованиях И.Б. Манухина с соавт. было установлено, что основным фактором влияющим на повышение риска ПР после эксцизии является доля удалённой ткани шейки. Удаление 25% объёма шейки матки не приводит к увеличению риска ПР в сравнении с популяционным: 1,1 (95% ДИ 0,52 - 2,2). Риск ПР, примерно в 3 раза (RR 3,1; 95% ДИ 1,3 - 7,5) повышается только после эксцизии более 25% объема шейки [11], [21].
Таким образом, остается неясной закономерность в каких случаях процедура LEEP ассоциируется с повышением риска ПР, а в каких нет. Поэтому необходимо дифференцировано подходить к показаниям для эксцизии шейки матки и уделять повышенное внимание ведению беременных после LEEP (CONE).
Мероприятия по профилактике преждевременных родов
Проведение диагностических тестов для прогнозирования ПР, о которых шла речь, имеет смысл только в том случае, если беременной с позитивным результатом может быть предложено какое-либо профилактическое мероприятие, желательно с доказанной эффективностью. Антибактериальная терапия БВ, как одно из предлагаемых мероприятий обсуждено выше. На сегодняшний день для беременных с укорочением шейки матки по данным УЗИ для профилактики ПР предложены только три мероприятия: цервикальный серкляж, установка вагинального пессария и интравагинальное введение препаратов прогестерона [52].
Цервикальный серкляж, или наложение швов на шейку матки, это хирургическая процедура для поддержания ее запирательной функции во время беременности. Несмотря на множество публикаций, на сегодня отсутствуют надлежащим образом проведенные исследования по оценке необходимости и эффективности зашивания шейки матки для предотвращения ПР. Отсутствует консенсус по оптимальному выполнению процедуры, например: вагинальный или абдоминальный доступ, лента или нить, методика McDonald или Shirodkar, срок гестации, показания. Механизм действия серкляжа также не ясен – механическая поддержка или улучшение эффективности физиологического барьера защиты от восходящей инфекции? Трудности в оценке эффективности этого мероприятия имеют объективный характер как в оценке любого явления с многофакторным влиянием. Клиническая гетерогенность исследований посвященных эффективности серкляжа ограничивает возможность их объединения для проведения надежного мета-анализа. Основные клинические и методологические различия состоят в следующем: отсутствует единая методика выполнения серкляжа (трансабдоминальный, трансвагинальный), методы Мак-Дональда, Широдкара и др, отсутствуют единые стандартизированные показания к серкляжу. Например, анамнестические: ПР или поздний выкидыш в анамнезе, или ультразвуковое -укорочение шейки матки по данным УЗИ, и даже метод пальцевой оценки. Не определён наилучший вид используемого шовного материала. Кроме того, имеющиеся исследования указывают отсутствие эффекта от трансвагинального серкляжа у беременных после эксцизии шейки матки в анамнезе. В Великобритании Королевском колледже акушерства и гинекологии провели оценку профилактического серкляжа у женщин с историей конизации или ампутации шейки. Всего 1292 беременных были включены из них 138 после эксцизии шейки матки. Анализ подгруппы с историей конизации не показал никакого снижения ПР по сравнению с отсутствием вмешательства. Тем не менее, отмечено снижение частоты ПР в группе у беременных с ПР в анамнезе, но не с конизацией [102]. Другие исследователи также сообщают, что профилактический серкляж не эффективен для предотвращения преждевременных родов у женщин с конизацией в анамнезе [91], [115]. Myllynen и Karjalainen (1984), а также Zeisler с соавт. (1997) отметили, что профилактический серкляж не только не снижает риск ПР но даже провоцирует преждевременные сокращения матки и увеличивает частоту госпитализаций [87], [127]. Они сообщают, что сам по себе серкляж может быть фактором риска для таких беременных, а швы действуют как инородное тело и приводят к воспалению и гипертонусу миометрия [105]. Кроме того, сообщается о существенном увеличении условно патогенной флоры во влагалище и шейке матки после серкляжа [49].
Объективности ради, нужно сказать о трансабдоминальном лапароскопическом цервикально-истмическом серкляже (TCIC) у женщин с практически полным отсутствием шейки матки (ампутация или трахелэктомия после органосохраняющего лечения инвазивного рака IА2 стадии). Согласно обзору Jolley JA с соавт. (2007) после трахелэктомии примерно в 9% наблюдается поздний выкидыш, в 42% роды в сроке 24-37 недель, но в целом не менее 2/3 случаев беременность заканчивается живорождением [77]. Таким беременным трудно выполним вагинальный серкляж из-за отсутствия влагалищной порции шейки и TCIC может быть достаточно эффективным [101], [106]. Данные об эффективности последней разновидности серкляжа продолжают накапливаться. Кроме того, существует «аварийный» серкляж при пролябировании плодного пузыря – порой это является единственным методом, который дает шанс пролонгировать беременность. Таким образом, даже если УЗ-цервикометрию использовать при дородовом наблюдении у беременных с эксцизией шейки в анамнезе, то на сегодня нет никаких аргументов за серкляж за исключением особых случаев. Недавнее ретроспективное исследование показало, что в муниципальных больницах США беременным после конизации в анамнезе шейку зашивают в 4 раза чаще (так как идут страховые начисления), чем в университетских клиниках [123].
Вагинальный пессарий – это медицинское изделие, устанавливаемое во влагалище для предотвращения несостоятельности шейки матки и ПР. Первые модели пессариев были разработаны для лечения пролапса гениталий, и только в 1959 году (Cross R.) было предложено использование цервикального пессария у беременных. В конце 1970-х годов, Hans Arabin разработал круглый конусообразный пессарий, сделанный из гибкого силикона, наиболее широко используемую модель. Есть несколько гипотез того, как пессарий может помочь предотвратить ПР и, возможно, преждевременный разрыв плодных оболочек. Во-первых, размещение пессария приводит к отклонению шейки кзади «сакрализации» и образованию более острого угла с нижним сегментом, что может предотвратить прямое давление плодного пузыря на область внутреннего зева шейки матки и его раскрытие [46], [30]. Другая гипотеза заключается в том, что кольцо, чисто механически помогает барьерной функции цервикальной слизи защищая полость от восходящей инфекции нижнего сегмента матки провоцирующей ПР [36], [85]. Эффективность пессария, как мероприятия альтернативного серкляжу остается дискуссионной [30]. Пессарий несомненно имеет главное преимущество – неинвазивность метода. На сегодняшний день в Кохрановском обзоре 2013 года представлено только одно РКИ в которое были включены 385 беременных с укороченной шейкой матки 25 мм в сроке от 18 до 22 недель [23] . В группе с пессарием (n=192) было отмечено снижение частоты спонтанных ПР 37 недель: 22% по сравнению с контрольной (n=193): 59%, RR 0,36 (95% ДИ 0,27 - 0,49). Средний срок гестации на момент родов был 37,7+2 недели с пессарием и 34,9+4 недели в группе контроля. Жалобы на влагалищные бели были более распространены в группе пессария RR 2,18 (95% ДИ 1,87 - 2,54). Однако, в этом исследовании главный вопрос вызывает столь высокая чувствительность УЗ-цервикометрии (59%), так как в 59% диагноз «короткой» шейки по данным УЗИ в группе контроля оказался истинно положительным, и у них произошли ПР. В 2013 году опубликовано РКИ Hui S с соавт., включившее 108 беременных: 53 в группе пессария и 55 в контрольной, не отличавшихся по средней длине шейки (19,6мм и 20,5мм), срокам рандомизации и демографическим характеристикам. Авторы утверждают, что профилактическое применение пессария не снижает частоту преждевременных родов 34 недель, которая составила 9,4% в группе пессария и 5,5% в контрольной [74]. Это исследование не вошло в Кохрановский мета-анализ от 2013 года. Эффективность пессария у беременных после эксцизии шейки матки также не установлена. Существует только одно пилотное исследование без контрольной группы на 21 беременную после ножевой конизации шейки матки, которым в сроке 17+2 недели был веден пессарий [83]. Авторы приводят средний срок гестации на момент родоразрешения (38 недель), сообщают о 7 из 21 (33%) случаях ПР, и одном неонатальном осложнении с поздней выпиской новорожденного. При этом делают вывод о положительном эффекте пессария для беременных с высоким риском ПР в связи с конизацией. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования у различных групп с факторами риска включая многоплодные беременности, для обоснования использования данного метода. Прогест ерон для профилактики преждевременных родов используют в течение нескольких десятилетий, но только ряд последних исследований убедительно показал его эффективность. Используется только натуральный прогестерон [96]. Синтетические аналоги, такие как медроксипрогестерон не используются, поскольку обладают существенной андрогенной активностью. Путь введения может быть вагинальным, оральным или в виде инъекций. Вагинальный прогестерон имеет мало побочных эффектов, хотя некоторые женщины жалуются на раздражение во влагалище. Период полувыведения составляет около 13 ч, поэтому требуется ежедневное использование и разные дозы в диапазоне от 90 до 400 мг, но доказательств их различной эффективности нет. Альтернативой является 17 -гидроксипрогестерон капроат, который также является естественным конъюгатом прогестерона, но с более длительным периодом полувыведения до 7 дней [96], что допускает внутримышечное введение один раз в неделю. Оба эти прогестерона считаются безопасными во время беременности.
Первое РКИ по изучению эффекта вагинального прогестерона для профилактики ПР у женщин с укороченной шейкой провел Fonseca E с соавт. (2007) [66]. Были включены беременные с длиной шейки 15 мм по данным трансвагинального УЗИ между 20 и 25 неделями, которые получали вагинально 200 мг в сутки микронизированного прогестерона или плацебо (сафлоровое масло). Продолжительность лечения составила от 24 до 34 недель. В группе прогестерона отмечалась более низкая частота ПР, чем в группе плацебо 24/125 (19,2%) и 43/125 (34,4%) соответственно. Частота побочных эффектов не отличалась. Крупный мета-анализ Romero R с соавт. (2012) включивший 5 исследований высокого качества и в общей сложности 775 беременных с короткой (25мм) шейкой во втором триместре показал, что использование вагинального прогестерона связано со значительным снижением ПР 33 недель RR 0,58 (95% ДИ 0,42 - 0,80), 28 недель RR 0,50 (95% ДИ, 0,30 - 0,81), а также частоты респираторного дистресс-синдрома плода RR 0,48 (95% ДИ 0,30 - 0,76), неонатальной заболеваемости и смертности RR 0,57 (95% ДИ 0,40 - 0,81) и потребности в искусственной вентиляции легких RR 0,66 (95% ДИ 0,4 - 0,98) [108].
Клиническое значение теста на фосфорилированный протеин-1 связывающий инсулиноподобный фактор роста (ФПСИФР-1)
Также всем беременным из группы эксцизии (кроме одной, у нее произошли ПР до 28 недель) проведено определение ФПСИФР-1 в цервикальном секрете в сроке 30 недель. Причина, по которой исследование проводилось в этом сроке, состояла не только в необходимости стандартизации подхода, но и в наибольшей информативности теста в этом сроке гестации (параграф 1.3). Ни у одной беременной на момент проведения теста «Актим Партус» не было симптоматики ПР, т.е жалоб на тянущие боли, гипертонуса матки или регистрируемых маточных сокращений. Результаты тестирования беременных на присутствие ФПСИФР-1 в цервикальном секрете представлены в таблице 8.
Исследование Актим Партус является диагностическим тестом для прогнозирования ПР, тогда как состояние микробиоты и длина шейки матки рассматриваются в качестве факторов риска. Поэтому интерес вызывает оценка вышеупомянутых факторов риска при их сочетании в качестве диагностических тестов (в данном случае прогностических) для ПР совместно с тестом «Актим Партус». Ценность для клинической практики отдельных факторов риска не столь велика, чтобы прогнозировать ПР и определять врачебную тактику. Между тем их сочетание при комбинированном использовании в качестве диагностических тестов для прогнозирования ПР у беременных с эксцизией шейки матки может быть более точным и приносить клиническую пользу. Значение отдельных факторов риска и диагностических тестов по отдельности и при их сочетании для исхода беременностей представлено в таблице 9.
Полученные данные демонстрируют, что при наличии сочетания «короткой» шейки матки в сроке 16 недель и нарушения микробиоты влагалища во второй половине беременности риск ПР ( 37 недель) возрастает более чем в 7 раз: RR 7,6 (95% ДИ 3,5 - 16,2), по сравнению с беременными с эксцизией шейки матки в анамнезе, но без сочетания этих двух факторов. Стоит отметить, что прогностическое значение позитивного результата этой комбинации (PPV) составляет 43% (95% ДИ 18-71). Не менее существенным фактором риска является нарушение рН влагалища во второй половине беременности особенно при наличии короткой шейки матки после эксцизии. Показатель относительного риска ПР и другие операционные характеристики являются примерно такими же как и у беременных с нарушенной микробиотой. В этом нет ничего удивительного, так как рН влагалища тесно коррелирует со снижением количества лактобацилл и нарушенной микробиотой. Еще более высокими становятся прогностическое значение позитивного и негативного результата при сочетании факторов риска: «короткой» шейки матки в сроке 16 недель, рН влагалища 5,0 во второй половине беременности и позитивного теста Актим Партус в сроке 30 недель. Вероятность наступления ПР (PPV) при этом составляет 71% (95% ДИ 29-96), а при отсутствии сочетания факторов (NPV) ПР до 37 недель не произойдут с вероятностью 94% (95% ДИ 91-97).
Таким образом, наличие факторов риска, таких как короткая шейка и эпизоды нарушения микробиоты существенно повышают вероятность наступления ПР у беременных с эксцизией в анамнезе, однако не позволяют уверенно прогнозировать их из-за низкой чувствительности и позитивного значения положительного результата (около 40%). Поэтому определение клинической тактики в отношении таких беременных, в частности направления на госпитализацию при отсутствии симптоматики не является обоснованным, также как и применение профилактических мероприятий с отсутствием убедительных доказательств своей эффективности (серкляж, пессарий). Таким беременным показано наблюдение и коррекция модифицируемого фактора риска. На длину шейки мы повлиять не можем, а восстановление микробиоты влагалища должно быть обязательным.
Исходы беременности и особенности родов у данного контингента
В группе после эксцизии шейки матки роды через естественные пути произошли у 217/314 (69%), в контрольной группе у 226/290 (78%). Продолжительность родов оценивалась с начала активной фазы первого периода до рождения плода. Почему так делали объяснено в главе обсуждение. Продолжительность родов через естественные родовые пути у беременных после эксцизии составила в среднем 7,8+1,5 (M+s), а в контрольной группе 9,5+2,2 (M+s) часа. Разница в продолжительности родов между группами составила 1,6+0,17 часа (р=0,001) и была статистически значима. Анализ родового травматизма мягких родовых путей показал отсутствие различия в частоте разрывов шейки матки по сравнению с контрольной группой: 35(16%) и 38(17%) соответственно (табл. 13).
Однако, частота кесарева сечения в группе с эксцизией составила 97/314 (31%) против 64/290 (22%) в группе контроля (табл. 14) Данные о способе родоразрешения и особенностях родов женщин родивших в других учреждениях получены при анализе медицинской документации (историй родов), а в ряде случаев информация была собрана по телефону (табл. 15).
Следует отметить, что среди показаний к кесареву сечению в группе после эксцизии шейки матки нередко была формулировка «рубцово-склеротические изменения шейки матки после конизации» или «состояние шейки матки после конизации», и операция выполнялась в плановом порядке. Анализ и дискуссия об обоснованности этого подхода изложена в главе VI. Таким образом, риск операции кесарева сечения у беременной если она имеет в анамнезе конизацию шейки матки в полтора раза выше, чем без таковой - RR 1,51 (95% ДИ 1,1-2,1).
Анализ родов произошедших через естественные родовые пути в группе беременных с эксцизией в анамнезе показал, что повышения родового травматизма матери, а именно разрывов шейки матки, чего так опасаются врачи акушеры-гинекологи не происходит. Поэтому сам факт эксцизии в анамнезе никаким образом не должен влиять на выбор метода родоразрешения у данного контингента беременных.
Единственным эффективным лечением CIN в настоящее время является хирургическое, принцип которого - удаление патологически измененной ткани в пределах здоровой. Оно может быть обоснованным и нет, своевременным и запоздалым, адекватным или избыточным, но всегда сопряжено с повреждением и частичным удалением ткани шейки матки, что может оказать негативное влияние на репродуктивную функцию.
Данное исследование посвящено оценке исходов беременности и родов у женщин после эксцизии шейки матки с точки зрения наиболее частого осложнения у данного контингента беременных – преждевременных родов. Наблюдение проводилось до факта наступления беременности, а затем до ее завершения. Беременность наступила у 340 женщин. Те, у кого за время наблюдения беременность не наступила, исключены из дальнейшей оценки. Основной конечной точкой в исследовании был срок беременности на момент родоразрешения, а именно ПР 37 недель. Считается, что наиболее вероятной причиной повышения риска ПР после эксцизии является удаление части органа, укорочение цервикального канала и связанное с этим уменьшение механической поддержки плодного яйца и барьерной функции цервикальной слизи. Инфицирование нижнего полюса плодного пузыря провоцирует гипертонус миометрия и преждевременный разрыв оболочек.