Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 15
1.1 Общие представления о неалкогольной жировой болезни печени и ожирении 15
1.2 Факторы риска и патогенетические основы развития неалкогольной жировой болезни печени 17
1.3 Современные подходы к диагностике стеатоза печени 23
1.3.1 Принципы диагностики стеатоза печени 23
1.3.2 Неинвазивные методы диагностики стеатоза печени 25
1.3.3 Визуальные методы диагностики стеатоза печени 26
1.3.4 Другие лабораторно-инструментальные проявления стеатоза печени 27
1.4 Дифференциальная диагностика неалкогольной жировой болезни печени с другой патологией печени 28
1.5 Особенности клинического течения стеатоза печени 29
1.6 Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у беременных с ожирением 30
1.7 Принципы, методы и средства терапии стеатоза печени 32
Глава 2 Материалы и методы 37
2.1 Объем проведенных исследований 37
2.2 Характеристика групп, включенных в исследование 38
2.3 Антропометрическое обследование 41
2.4 Метод ультразвукового исследования 41
2.4.1 Ультразвуковое исследование печени и желчного пузыря 41
2.4.2 Ультразвуковое исследование плода – фетометрия 44
2.5 Лабораторный метод 45
2.5.1 Биохимическое исследование крови 45
2.5.2 Обследование углеводного обмена 46
2.6 Методы лечения стеатоза печени 47
2.6.1 Обоснование комплекса терапии стеатоза печени 50
2.6.2 Оценка эффективности лечения беременных 55
2.7 Статистическая обработка результатов 56
Глава 3 Клинико-лабораторная характеристика обследованных беременных 58
3.1 Ультразвуковые критерии диагностики стеатоза печени в обследованных группах 58
3.2 Сравнительная характеристика пищевого поведения беременных со стеатозом печени и ожирением с беременными, отягощенными ожирением без стеатоза печени 62
3.3 Сравнительная характеристика биохимических показателей функции печени и липидограммы в группах беременных при ожирении со стеатозом и без стеатоза печени до лечения 63
3.4 Оценка биохимических показателей функции печени и липидного спектра у родильниц со стеатозом печени и ожирением, не получавших медикаментозной терапии 65
3.5 Статистическое обобщение и сравнение полученных значений в 4 исследуемых группах (факторный анализ и метод Варда) 66
Глава 4 Эффективность проведенного лечения 67
4.1 Сравнительная оценка биохимических показателей, липидного спектра в группе беременных с ожирением и стеатозом печени до лечения и в группе без стеатоза печени в I, II, III триместрах 67
4.2 Сравнительная характеристика биохимических показателей функции печени и данных липидограммы после лечения в группах беременных при ожирении со стеатозом и без стеатоза печени 74
4.3 Оценка биохимических показателей и липидного спектра в группе женщин со стеатозом печени, получавших медикаментозную коррекцию как на этапе предгравидарной подготовки, так и во время гестации 76
Глава 5 Особенности течения беременности и частота развития акушерских осложнений в обследованных группах 81
5.1 Частота развития гестационного сахарного диабета у беременных при ожирении со стеатозом и без стеатоза печени 81
5.2 Особенности течения беременности и частоты развития акушерских осложнений в группах женщин при ожирении со стеатозом и без стеатоза печени 85
5.3 Частота акушерских осложнений у женщин с ожирением в зависимости от срока гестации, при котором выявлен стеатоз печени и начата терапия 91
5.4 Исходы родоразрешения в обследованных группах 102
Глава 6 Обсуждение результатов 120
Выводы 133
Практические рекомендации 135
Список литературы 137
- Факторы риска и патогенетические основы развития неалкогольной жировой болезни печени
- Обоснование комплекса терапии стеатоза печени
- Оценка биохимических показателей и липидного спектра в группе женщин со стеатозом печени, получавших медикаментозную коррекцию как на этапе предгравидарной подготовки, так и во время гестации
- Исходы родоразрешения в обследованных группах
Введение к работе
Актуальность проблемы
В развитых странах экстрагенитальная патология является одной из ведущих причин материнской заболеваемости. Среди экстрагенитальных видов патологии в акушерской практике немаловажное значение придается ожирению у беременных. Частота акушерских и перинатальных осложнений и удельный вес данной патологии продолжают оставаться на высоком уровне [Комшилова К.А., 2009; Медведь В.И., 2002]. Ожирение – одно из самых социально значимых хронических заболеваний, принявшее масштабы эпидемии, при этом растет частота ожирения у беременных [Чернуха Г.Е., 2007]. Всемирная Организация Здравоохранения сообщает, что в настоящее время в мире около 30% людей страдают ожирением [WHOSIS, 2010]. Распространенность ожирения среди женщин Российской Федерации составляет около 30-40% [Мишарина Е.В., 2010]. Увеличение частоты патологического ожирения среди населения промышленно развитых стран приводит к росту заболеваемости неалкогольной жировой болезнью печени. При этом максимальный риск развития стеатоза печени (синонимы: жировая болезнь печени, «жирная» печень, «жировая» печень, жировая дистрофия печени, жировая дегенерация печени) имеют пациенты с метаболическим синдромом [Williams C.D., Stenger J., Asike M.I., 2011]. В России распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики составляет около 72% от всех диффузных заболеваний печени, а по данным исследований DIREG 1 и DIREG 2, проведенных в 2007-2014 гг., ее частота за 7 лет увеличилась на 10% [Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В., 2015]. Количество пациентов с НАЖБП за последние 20 лет возросло более чем в 2 раза [Mishra A., Younossi Z.M., 2012; Welsh J.A., Karpen S., Vos M.B., 2013].
Неалкогольная жировая болезнь печени – это распространенное, хроническое, метаболическое, обратимое заболевание, объединяющее несколько заболеваний печени: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ без фиброза, НАСГ с фиброзом), цирроз печени, гепатоцеллюлярную карциному [Буеверов А.О., Богомолов П.О., Маевская М.В., 2007; Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. и др., 2015].
В основу стеатоза печени заложен сложный патогенез, включающий механизмы, ассоциированные с ожирением и воспалением: инсулинорезистентность, приводящую к оксидативному стрессу, эндотелиальную дисфункцию, хроническое воспаление и изменение секреции адипоцитокинов (гормоноподобных пептидов) [Utzschneider K.M., Kahn S.E., 2006; Milner K., Van der Poorten D., Xu A. et al., 2009]. В результате чего происходит накопление триглицеридов и других жиров в печени.
Результаты крупных эпидемиологических исследований показали, что частота стеатоза печени в мире колеблется от 3 до 58%, так в Европе частота стеатоза составляет 20-30% среди взрослого населения и 3-10% среди детей. Среди людей с избыточной массой тела и ожирением частота стеатоза печени достигает
76%. В связи с ростом распространенности основных предикторов развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) – ожирения и сахарного диабета (СД) в настоящее время данной патологии уделяется особое внимание [Musso G., Gambino R., Cassader M., 2010].
За последние 10 лет число беременных с ожирением увеличилось в 2 раза [Шехтман М.М., 2010; Kim S.Y., 2007]. Во время беременности в организме женщины создаются условия для увеличения объема жировой клетчатки. В качестве стимулятора липогенеза наибольшее значение имеют: одновременное повышение продукции прогестерона, хорионического гонадотропина и снижение уровня эстрогенов. Повышенная секреция глюкокортикоидов надпочечниками и глюкагона поджелудочной железой во время беременности обуславливает развитие гипергликемии, в результате которой функция поджелудочной железы может снижаться с последующим усилением превращения углеводов в жиры [Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2004; Сметник В.П., 2007].
При беременности изменение обмена веществ на фоне исходного ожирения и патологической прибавки массы тела способствует формированию структурных изменений в печени. Рост энергетических потребностей организма матери во второй половине беременности обеспечивается катаболическим действием плацентарного лактогена, который усиливает липолиз и мобилизацию жиров. Это позволяет с одной стороны сохранить поступающую с пищей глюкозу и аминокислоты для потребностей растущего плода, с другой – это приводит к повышению уровня свободных жирных кислот и кетонов, что в свою очередь приводит к формированию стеатоза печени. При этом клинически не проявлявшиеся структурные и функциональные изменения печени до беременности могут во время гестации впервые манифестировать в нарушение работы гепатобилиарной системы, либо на фоне данных изменений приводить к развитию акушерских осложнений.
В российской литературе найдена только одна работа, посвященная исследованию распространенности неалкогольной жировой болезни печени у беременных с ожирением. В работе выявлено, что у 52% беременных с ожирением имеются ультразвуковые признаки жировой дистрофии печени, при этом характерные изменения в биохимическом анализе крови выявлялись только у 12% пациенток. В связи с этим, при ведении беременности у женщин с ожирением, рекомендовано в объем обследования включать УЗИ печени и, при выявлении ее жировой дистрофии, назначать гепатопротекторы и мембраностабилизаторы на фоне применения гипокалорийной и низкожировой диеты [Макаров И.О., Боровкова Е.И., Казаков Р.Д., 2012]. В зарубежной литературе также найдено только исследование, в котором отмечено, что НАЖБП тесно связана с более частым оперативным родоразрешением и развитием таких акушерских осложнений как: преэклампсия, гестационный диабет, преждевременные роды, рождение маловесных детей и [Hagstrm H, Hijer J., Ludvigsson J.F.,2016].
В связи с этим целью данного исследования явилась разработка критериев диагностики стеатоза печени у беременных с ожирением и комплексного подхода к профилактике акушерских осложнений при данной патологии печени.
Задачи исследования:
-
Выявить частоту стеатоза печени у беременных с ожирением на основании разработанных критериев данных ультразвукового исследования, биохимических показателей функции печени и липидограммы.
-
Сравнить особенности анамнеза, пищевого поведения, течения беременности, исходов родов и состояния новорожденных у пациенток при ожирении со стеатозом печени и с ожирением без стеатоза.
-
Изучить особенности углеводного обмена у пациенток при ожирении со стеатозом печени в I, II, III триместрах беременности и у женщин с ожирением без стеатоза печени.
-
Оценить эффективность патогенетической комплексной терапии у пациенток со стеатозом печени и ожирением на этапе предгравидарной подготовки; в I, II и III триместрах беременности.
-
Разработать критерии и алгоритмы диагностики, тактику ведения и лечения стеатоза печени у женщин с ожирением на этапе предгравидарной подготовки; в I, II и III триместрах беременности.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Впервые было показано, что частота стеатоза печени напрямую коррелирует со степенью выраженности ожирения у беременных.
Впервые разработаны ультразвуковые критерии диагностики стеатоза печени у женщин с ожирением на этапе планирования беременности и во время гестации, по данным которых у 65% пациенток отмечалось: диффузное повышение эхогенности паренхимы печени; неоднородность структуры паренхимы за счёт крупных и/или мелких гиперэхогенных включений (накопленных жировых капель); снижение звукопроводимости ткани печени и гепатомегалия.
Показано, что для беременных с ожирением и стеатозом печени характерно повышение биохимических показателей функции печени в 3 раза, а показателей липидограммы – в 1,5 раза по сравнению с беременными при ожирении, но без стеатоза печени.
Впервые показано, что основным предрасполагающим фактором к развитию стеатоза печени у беременных с ожирением является особенность пищевого поведения (чрезмерное употреблении продуктов с большим количеством животных жиров и пуринов).
Впервые установлена прямая корреляционная связь между наличием стеатоза печени и развитием гестационного сахарного диабета у беременных с ожирением.
Выявлено, что у беременных с ожирением и стеатозом печени частота и степень тяжести акушерских осложнений – преэклампсии, плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития плода выше, чем у беременных с ожирением без нарушений функции печени.
Впервые показана эффективность патогенетически обоснованной комплексной терапии стеатоза печени, как на этапе предгравидарной подготовки, так и во время беременности.
У пациенток со стеатозом печени и ожирением, получавших патогенетически обоснованную комплексную терапию, отмечалось снижение частоты и выраженности акушерских осложнений.
Практическая значимость работы
-
Впервые разработан алгоритм диагностики стеатоза печени у беременных с ожирением, включающий УЗИ органов брюшной полости; биохимическое исследование крови с выявлением гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, повышения содержания в крови ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП, снижения уровня ХС ЛПВП и оценку активности печеночных аминотрансфераз.
-
При планировании беременности обоснована целесообразность комплексного обследования женщин с ожирением с целью своевременного выявления стеатоза печени.
-
Разработана схема комплексной терапии стеатоза печени у беременных при стеатозе печени и ожирении, включающая эссенциальные фосфолипиды, омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты, препараты урсодезоксихолиевой кислоты и пребиотики.
-
Показано, что наибольшая эффективность профилактики акушерских осложнений у беременных с ожирением и стеатозом печени достигается при ее начале с этапа планирования беременности.
Положения, выносимые на защиту:
-
Разработаны критерии стеатоза печени на основании данных УЗИ печени и желчного пузыря (повышения эхогенности паренхимы печени, неоднородности структуры паренхимы печени за счет мелких и/или крупных гиперэхогенных включений – накопленных «жировых капель», снижения звукопроводимости ткани, гепатомегалии) и биохимических показателей крови (гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, повышения содержания ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП, снижения уровня ХС ЛПВП, повышения активности печеночных аминотрасфераз – уровней АЛТ и АСТ). Выявляется стеатоз печени у 65% беременных с ожирением.
-
Для беременных с ожирением и стеатозом печени характерно нарушение диеты (чрезмерное потребление продуктов с большим количеством животных жиров, пуринов, легкоусвояемых углеводов) и заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (желчекаменная болезнь, дискинезия желчевыводящих путей; хронический холецистит; хронический гастрит; язвенная болезнь желудка;
хронический панкреатит), которые являются основными предрасполагающими факторами для развития стеатоза печени.
-
У беременных со стеатозом печени и ожирением при отсутствии патогенетически обоснованной комплексной терапии характерна более высокая частота диагностирования акушерских осложнений: умеренной преэклампсии – на 44,8%; тяжелой преэклампсии – на 23%; плацентарной недостаточности – на 48,2%; инсулинзависимого гестационного сахарного диабета – на 29,5% выше по сравнению с беременными с ожирением, но без стеатоза печени.
-
Комплексная гепатопротекторная терапия у беременных со стеатозом печени приводит к нормализации биохимических показателей крови и снижению частоты развития акушерских осложнений в 2-3 раза при начале ее применения на этапе предгравидарной подготовки и в I триместре беременности.
Апробация и внедрение результатов работы в практику
Материалы диссертационного исследования были представлены на IV Национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства», Санкт-Петербург, 2017; на XVIII Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя», Москва, 2017; на VIII Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Амбулаторная Акушерско-Гинекологическая помощь от рождения до старости. Возможности профилактики», Санкт-Петербург, 2016; на Заседании Общества акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и СевероЗападного региона РФ на тему «Заболевания печени при беременности», Санкт-Петербург, 2015; на Научно-практической конференции акушеров-гинекологов, терапевтов, Иваново, 2013; на Конгрессе гепатологов СНГ при поддержке европейской ассоциации по изучению печени, Алматы, 2013; на 2-nd Biannual International Conference of Armenian Hepatological Forum, Yerevan, 2013; на Национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства», Санкт-Петербург, 2013.
Разработана и внедрена методика комплексного обследования и лечения женщин, отягощенных стеатозом печени и ожирением в работу акушерских отделений патологии беременности I, II, III ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», дородового отделения центра диагностики, профилактики и лечения невынашивания беременности при Родильном доме № 1 г. Санкт-Петербурга.
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в которых нашли отражение теоретические принципы и результаты работы, в том числе 3 – в рецензируемых научных журналах.
Личный вклад автора в исследование состоял в разработке безопасной методики диагностики и лечения стеатоза печени на разных этапах: при планировании беременности, во время гестации (I, II, III триместры), в сборе материала, статистической обработке, анализе материалов и обобщении результатов. Автор работы самостоятельно выполнял ультразвуковое исследование органов брюшной полости всем пациентам.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, главы с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 59 отечественных и 172 зарубежных источника. Материалы диссертации изложены на 163 страницах машинописного текста, иллюстрированного 20 таблицами и 41 рисунком.
Факторы риска и патогенетические основы развития неалкогольной жировой болезни печени
Среди множества факторов и механизмов (ожирение, инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия, прием некоторых лекарственных препаратов, синдром мальабсорбции, липодистрофии, болезнь Вильсона-Коновалова и др.), которые могут способствовать развитию НАЖБП, большинство исследователей в первую очередь выделяют значимость инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и ожирения, особенно висцерального [11, 26, 32, 37, 53, 89, 131, 146, 154, 186].
Обобщающей моделью патогенеза стеатоза в настоящее время является «теория двух ударов». Согласно этой теории, первым звеном патогенеза является увеличение поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень. Накопление жира в гепатоцитах является следствием повышенного поступления СЖК из жировой ткани, снижения скорости их окисления в митохондриях и избыточного синтеза СЖК из ацетилкоэнзима А. Увеличение притока СЖК и снижение скорости их окисления приводит к эстерификации СЖК с избыточным образованием триглицеридов в гепатоцитах и секреции повышенного количества липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), способствующих усилению свободнорадикального окисления липидов и накоплению продуктов их перекисного окисления (активация второго звена в цени патогенеза). На фоне нарастающей секреции провоспалительных цитокинов жировой тканью, в первую очередь фактора некроза опухолей (ФНО-), реактивные формы кислорода способствуют разобщению процесса окислительного фосфорилирования, истощению митохондриальной АТФ, снижению фосфолипидов и, в конечном итоге, повреждению гепатоцитов и их некрозу [88].
Сегодня доказано, что ведущая роль в прогрессировании доброкачественной жировой инфильтрации печени принадлежит феномену липотоксичности, который развивается при нарушении утилизации глюкозы, как основного энергетического субстрата [25, 168]. Липотоксичность является характерным для инсулинорезистентности результатом активации липолиза с образованием большого количества свободных жирных кислот (СЖК), преимущественно – насыщенных стеариновой и пальмитиновой кислот [82, 126]. СЖК не обладают собственной токсичностью, но приводят к оксидативному стрессу и активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран митохондрий, других органелл и наружной клеточной мембраны вследствие их бурного метаболизма в тканях–мишенях: скелетных мышцах, кардиомиоцитах, тромбоцитах и печени («второй удар» по печени в патогенезе НАЖГ) [66]. Непосредственным результатом увеличения титров СЖК также является накопление в организме необходимых для их транспорта липопротеидов очень низкой (ЛПОНП) и низкой плотности (ЛПНП), которые одновременно служат транспортными формами холестерина и активно участвуют в атерогенезе [68, 84, 211]. НАЖБП приводит к развитию «липидного квартета» – варианту высокоатерогенной дислипидемии с высокими титрами триглицеридов, ЛПОНП, ЛПНП, низким содержанием липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и большой концентрацией в плазме опасных для эндотелия частиц – липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП), молекулярная масса которых находится между ЛПОНП и ЛПНП [62].
Липиды, поступающие как с пищей, так и синтезируемые эндогенно, исключительно важны для поддержания гомеостаза всего организма и активности иммунной системы [70]. Представители всех классов липидов обладают активным иммунномодулирующим потенциалом; особенно это касается фосфолипидов, сфинголипидов и жирных кислот. В «нормальных» титрах липиды оказывают противовоспалительное действие – они являются лигандами LXR и PPAR ядерных рецепторов, соответственно, активация этих факторов транскрипции ингибирует экспрессию воспалительных генов в макрофагах и адипоцитах [132, 222]. Повышенное содержание СЖК в сыворотке поддерживает состояние хронической активации иммунной системы и субклинического воспаления, а также является причиной торможения активации Т–лимфоцитов, предрасполагая пациентов с инсулинорезистентностью и морбидным ожирением к инфекционным осложнениям [93, 107]. Существуют экспериментальные свидетельства, что даже после однократной нагрузки жирами в постпpандиальном периоде в плазме увеличивается концентрация воспалительных цитокинов, ингибитора активатора плазминогена–1, СРБ, лейкоцитов, усиливаются процессы ПОЛ. Одновременно нагрузка глюкозой (75 г) на 140% увеличивает генерацию супероксида в лейкоцитах, повышая экспрессию p47phoxNADPH–оксидазы – фермента, который конвертирует молекулярный кислород в супероксидный радикал и приводит к активации провоспалительных факторов транскрипции AP–1 и Egr–1 [223]. В свою очередь, AP–1 регулирует транскрипцию матричных металлопротеаз, а Egr–1 модулирует транскрипцию тканевого фактора (TNF) и ингибитора активатора плазминогена–1 (PAI–1). Таким образом, гипергликемия синэргично с липотоксичностью обеспечивает проатерогенное провоспалительное состояние внутренней среды организма [88, 157, 218, 231].
Действительно, гиперлипидемия характерна не только для ожирения. Транзиторная гиперлипидемия всегда развивается при хронических воспалительных заболеваниях. Интересно, что и при острых инфекционных заболеваниях метаболические сдвиги также являются проатерогенными. Однако изменения метаболизма липидов, которые являются адаптивной реакцией в борьбе против острой инфекции, наносят большой вред здоровью, если длительное время поддерживаются неправильным питанием или развиваются на фоне инсулинорезистентности [226]. Липотоксичность даже при отсутствии ожирения и гипергликемии является причиной активации ПОЛ, поскольку печень является основным органом–мишенью инсулинорезистентности и расщепляет большое количество СЖК, как энергетический субстрат [85, 113, 141, 179, 227]. Этот процесс активно протекает в митохондриях гепатоцитов путем –окисления с образованием большого количества АМФ и ацетилкоэнзима–А, который далее окисляется в цикле Кребса до углекислого газа и воды. Из-за приоритетности –окисления СЖК образуется большое количество кетоновых тел и свободных радикалов с большим повреждающим окислительным потенциалом как в отношении внутриклеточных мембран органелл, так и наружной мембраны гепатоцитов [200]. Липолиз, равно как и избыточное потребление экзогенных насыщенных жиров, приводит к оксидативному стрессу посредством активации киназ JKK и IKK к активации фактора NF–kB, который регулирует транскрипцию не менее 125 генов, активирующих провоспалительные реакции [127, 193]. ПОЛ клеточных мембран преимущественно повреждает фосфолипиды с полиненасыщенными жирными кислотами: незаменимые –3,6,9–линоленовую, –3,6–линолевую и –6–арахидоновую жирные кислоты, от которых в значительной мере зависит пластичность и функциональная активность мембран и ассоциированных с ними ферментов [86, 95, 181]. Именно развивающаяся на фоне липотоксичности мембранопатия ответственна за снижение активности всей метаболической карты и активацию апоптоза гепатоцитов, снижение толерантности гепатоцитов к ксенобиотикам [87, 108, 182, 195].
Печень также использует часть СЖК, как субстрат для синтеза холестерина, стероидов, желчных кислот, простагландинов, простациклина и тромбоксана [83]. Однако большую часть избыточных СЖК печень утилизирует в свободные ди- и триглицериды, ЛПОНП и фосфолипиды, которые далее включаются в состав клеточных мембран или транспортируются в другие органы и висцеральную жировую клетчатку [199]. Вне инсулинорезистентности и ожирения содержание ТГ и холестерина в печени определяется потребностями организма и тонко регулируется [73, 110, 229]. Например, большая, но ограниченная во времени стрессорная нагрузка приводит к активации липолиза и росту концентрации СЖК, увеличению синтеза холестерина, фосфолипидов, стероидов и желчных кислот и, следовательно, к увеличению содержания ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП в печени и крови. По окончании нагрузки избыточные липиды утилизируются или выводятся из организма.
Таким образом, при инсулинорезистентности печень, в норме не участвующая в депонировании избыточного жира, аккумулирует ТГ и эфиры холестерина, прежде всего вследствие их экспансии из депо при активном липогенезе, по причине нарушения функционального состояния клеточных мембран и ухудшения трансмембранной экскреции липидов, а также – для восстановления собственных фосфолипидов клеточных мембран, поврежденных ПОЛ [118, 119]. Как причина системного провоспалительного статуса и форсированного атерогенеза, ПОЛ сегодня расценивается и как основной триггер прогрессирования НАЖБП [177].
Обоснование комплекса терапии стеатоза печени
Комплекс терапии на этапе предгравидарной подготовки: Питание. Поскольку стеатоз печени чаще всего развивается на фоне нарушения обмена жиров и углеводов, соблюдение диеты при данной проблеме является обязательным условием. Питание при стеатозе характеризуется увеличением нормы потребления белков на фоне ограничения жиров и углеводов. В основу рациона диеты при стеатозе печени входили нежирные молочные продукты, являющиеся источником легкоусваиваемых белков. В приоритете была пища растительного происхождения: овощи, фрукты, ягоды. Допускалось употребление темных сортов хлеба и растительных масел, отрубей. Пища принималась маленькими порциями 5-6 раз в день. Предпочтительными способами кулинарной обработки являлось отваривание, приготовление на пару и выпекание в духовке. Норма жиров не превышала 70 г. Ограничению подлежали продукты богатые холестерином.
Витаминный фактор группы В, в состав которого входит инозит (мио-инозитол, витамин B8) и фолиевая кислота. В организме человека инозит присутствует в фосфолипидах и может стимулировать эндогенную продукция лецитина. Биологическая роль инозита заключается в специфическом воздействии, контролирующем метаболизм жиров и сахаров и клеточные функции нервной системы. Фолиевая кислота (водорастворимый витамин группы B – витамин B9) играет важную роль в метаболизме аминокислот, синтезе белка и нуклеиновых кислот и репарации хромосом. Помимо восстановления обменных процессов сахаров и липидов, иноферт в организме женщины выполняет ряд других функций: возобновляет и поддерживает регулярный менструальный цикл; активно влияет на развитие яйцеклетки; улучшает фертильность; стимулирует овуляцию. Иноферт также широко применяется в клиниках искусственного оплодотворения для улучшения качества ооцитов (оплодотворенных яйцеклеток) [67]. Кроме влияния на фертильность, препарат также выступает дополнительным медикаментом при лечении диабета II типа и предиабета. Иноферт назначают пациентам с нарушением обменных реакций на инсулин, а также недостатком фолиевой кислоты [18, 162]. Однако найдено несколько зарубежных работ, в которых получены неоднозначные результаты эффективности применения в период гестации. Препарат способен вызывать преждевременные роды [«Alternative Medicine Review», article published on December 1998 by Lisa Colodny, Pharm.D. and Dr. Ronald L. Hoffman. The report that inositol may induce uterine contractions]. Было решено взять препарат инозитола с фолиевой кислотой за основу на этапе предгравидарной подготовки - в качестве лечения стеатоза печени. Соизмерив все риски для матери и плода, иноферт назначался только на этапе планирования беременности.
со-ЗПНЖК. Ряд проведенных исследований доказывает защитные свойства полиненасыщенных кислот омега-3, которые препятствуют разрушению печени при ожирении. Они нормализуют жировой обмен, уменьшают риск атеросклероза и жирового гепатоза [143]. Многочисленные исследования показали, что достаточное потребление омега-3 при планировании беременности, во время ее и после оказывает благоприятное воздействие на развитие нервной системы и головного мозга ребенка. ПНЖК активно участвуют в формировании и полноценном развитии иммунной системы плода, снижая риски развития всевозможных диатезов и аллергических реакций в раннем детском возрасте [143]. Препараты -3ПНЖК применялись нами на этапах планирования беременности, а также в I, II и III триместрах беременности.
Комплекс терапии в период гестации:
Эссенциалъные фосфолишды. На сегодняшний день в качестве самостоятельного направления рассматривается терапия эссенциальными фосфолипидами (ЭФЛ). Гепатопротективный эффект ЭФЛ хорошо известен, в том числе благодаря работам российских исследователей. Патогенетические основания реализации данного эффекта связаны с тем, что регенераторные свойства печени предопределяют способность производить новые клеточные мембраны, которые на 65% состоят из фосфолипидов. ЭФЛ, применяемые в медицинской практике, по своему строению близки эндогенным ФЛ, однако превосходят их по действию благодаря высокому содержанию полиненасыщенных жирных кислот ( 70%): восстанавливают структуры мембран гепатоцитов и ингибируют перекисное окисление липидов, обладая антиоксидантным действием; оказывают антифиброзный эффект, предотвращая аккумуляцию коллагена 1 типа, за счет увеличения активности коллагеназы; нормализуют метаболизм липидов печени, являясь структурными и функциональными элементами липопротеинов; стабилизируют состав желчи; улучшают реологические свойства крови, снижая агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, улучшая микроциркуляцию. Кроме нормализующего влияния на состав клеточных мембран, ЭФЛ улучшают функции рецепторов, в том числе инсулиновых; увеличивают активность липопротеинлипазы, повышающей внутрисосудистое расщепление хиломикронов и ЛПОНП, и лецитин-холестеринацилтрансферазы, участвующей в эстерификации ХС в составе ЛПВП [2, 3, 7, 13, 16, 17]. Таким образом, применение препаратов, содержащих ЭФЛ, патогенетически обосновано при МС, сочетающемся с НАЖБП и атерогенной дислипидемией. Имеются убедительные доказательства целесообразности использования ЭФЛ для коррекции метаболических расстройств при сахарном диабете обоих типов, дислипопротеинемиях и ожирении. ЭФЛ являются универсальными цитопротекторами, проявляя антиатерогенное, положительное реологическое, антиоксидантное, антицитолитическое действия [19, 22]. В период беременности наиболее изучен препарат Эссенциале форте, который помимо всех вышеперечисленных свойств, также оказывает цитопротективное действие на клетки плаценты, что позволяет применять его при плацентарной недостаточности [57, 67]. Данный препарат явился базисным в комплексной терапии в проведенном исследовании в период гестации.
При нарушении качественного и количественного состава микробиоценоза кишечника вследствие размножения условно-патогенных бактерий в количестве, превышающем норму, развивается синдром избыточного бактериального роста, играющий значительную роль в патогенезе многих заболеваний, – неалкогольной жировой болезни печени, осложнений цирроза печени, гиперхолестеринемии, запоров. Так, в патогенезе НАЖБП имеет место оксидативный стресс («второй удар»), развивающийся и при синдроме избыточного бактериального роста в результате повышенной эндогенной секреции этанола и липополисахаридов, что стимулирует избыточную продукцию провоспалительных цитокинов, особенно TNFa, клетками Купфера. Таким образом, воспаление становится дополнительным источником прооксидантов в печени, что активирует каскад реакций, приводящих к формированию стеатогепатита и дальнейшему прогрессированию заболевания. Синдром избыточного бактериального роста наряду с иммунодепрессией, изменением проницаемости кишечной стенки участвует также в бактериальной транслокации и патогенезе развития инфекционных осложнений при циррозе печени. Проведенные научные исследования продемонстрировали эффективность назначения пре- и пробиотиков как средств, обеспечивающих нормальную работу кишечной микрофлоры, что способствует профилактике и лечению заболеваний печени, в том числе у пациентов с циррозом, избыточным бактериальным ростом, минимальной печеночной энцефалопатией, стеатозом печени [6, 67]. Препаратами выбора в проведенном исследовании явились: линекс, бифиформ, хилак-форте, дюфалак, лактофильтрум, пробаланс, которые назначались пациенткам индивидуально.
Пациенткам с цитолитическим синдромом дополнительно назначались препараты урсодезоксихолевой кислоты. Урсодезоксихолиевая кислота в некотором количестве присутствует в желчи человека, однако при некоторых нарушениях функции печени синтез урсодезоксихолевой кислоты и соответственно его содержание в желчи снижается. Механизмы действия и фармакологические эффекты урсодезоксихолевой кислоты разнообразны. Препараты урсодезоксихолевой кислоты обладают широким спектром действия, в том числе оказывают холелитолитическое, гепатопротекторное и иммуномодулирующее действие. Кроме того, препараты приводят к существенному снижению уровня холестерина в крови. Холеретическое действие заключается в уменьшении количества гидрофобных желчных кислот в желчи и увеличении их экскреции в просвет кишечника, кроме того, препарат благодаря связи с рецепторами находящимися в подвздошной кишке снижает абсорбцию токсических гидрофобных желчных кислот. Цитопротекторное действие основано на способности урсодезоксихолевой кислоты встраиваться в липидный слой клеточной мембраны, что приводит к стабилизации клеточной оболочки и улучшению её защитных свойств. Иммуномодулирующее действие препарат обусловлено способностью урсодезоксихолевой кислоты снижать экспрессию молекул HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на холангиоцитах. Препарат также способствует снижению синтеза провоспалительных цитокинов. Гиперхолестеринемическое действие осуществляется за счет уменьшения абсорбции холестерина в подвздошной кишке, снижения синтеза холестерина в печени и его выведения с желчью. Кроме того, урсодезоксихолевая кислота способствует снижению литогенности желчи за счет образования жидких кристаллов с молекулой холестерина. В результате преобразования холестериновых соединений снижается образование и происходит растворение холестериновых камней [73, 98, 115, 208].
Оценка биохимических показателей и липидного спектра в группе женщин со стеатозом печени, получавших медикаментозную коррекцию как на этапе предгравидарной подготовки, так и во время гестации
Биохимические значения функции печени до начала терапии варьировали в пределах нормы: уровень аланинаминотрансферазы – 24,4±2,14 Ед/л (рисунок 24); аспартатаминотрансферазы – 25,02±2,11 Ед/л (рисунок 25).
По данным липидограммы отмечалась гипертриглицеридемия – 2,59±0,11 ммоль/л (рисунок 26); гиперхолестеринемия – 6,64±0,22 ммоль/л (рисунок 27); повышенное содержание липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) – 1,11±0,07 ммоль/л (рисунок 30). Показатели липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) – 1,83±0,07 ммоль/л (рисунок 28); липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) – 3,2±0,12 ммоль/л (рисунок 29); коэффициента атерогенности – 2,45±0,10 находились в пределах нормы (рисунок 31).
В период гестации проводился динамический контроль показателей на фоне комплексной терапии. Несмотря на исходные значения печеночных аминотрансфераз, находящихся в пределах нормы, после лечения отмечено снижение уровня аланинаминотрансферазы до 21,68±0,98 Ед/л и аспартатаминотрансферазы до 18,84±0,97 Ед/л (T=132,0000; p0,05) (рисунки 24, 25). Достоверное отличие показателей липидограммы от исходных: уровень триглицеридов снизился до 2,16±0,09 ммоль/л (T=27,000; р0,001) (рисунок 26); значения холестерина достигли нормальных пределов – 5,47±0,13 ммоль/л (p0,01) (рисунок 27). Отмечено повышение уровня липопротеидов высокой плотности до 2,23±0,04 ммоль/л (Т=12,000; р 0,001) (рисунок 28). Достоверно снизились показатели липопротеидов низкой плотности - 2,54±0,08 ммоль/л (р 0,001) (рисунок 29); липопротеидов очень низкой плотности до 0,96±0,07 ммоль/л (р 0,001) (рисунок 30); коэффициента атерогенности - 2,14±0,07 (р 0,001) (рисунок 31).
В дальнейшем у женщин со стеатозом печени и ожирением, получивших медикаментозную коррекцию стеатоза печени до и во время гестации, проведен динамический контроль биохимических показателей и липидограммы после родов. При сравнении данных до наступления беременности и после родов получено снижение печеночных трансаминаз: аланинаминотрансферазы до 19,15±0,49 Ед/л (рисунок 24) и аспартатаминотрансферазы – 19,61±0,63 Ед/л (рисунок 25). Достоверное отличие значений по данным липидограммы: снижение уровня триглицеридов – 2,22±0,08 ммоль/л (р0,001) – (рисунок 26); содержания
Сравнительная оценка показателей ХС во 2 основной группе женщин со стеатозом печени до наступления беременности, во время беременности и после родов p 0,01 показатели во время беременности по сравнению с показателями до лечения; – p 0,001 показатели после родов по холестерина - 5,83±0,15 ммоль/л (р 0,001) - (рисунок 27); подъем липопротеидов высокой плотности - 2,42±0,06 ммоль/л (р 0,001) (рисунок 28); снижение липопротеидов низкой плотности - 2,49±0,08 ммоль/л (р 0,001) (рисунок 33); липопротеидов очень низкой плотности - 1,00±0,06 ммоль/л (р 0,001) (рисунок 30) и коэффициента атерогенности до 2,20±0,07 ммоль/л (р 0,001) (рисунок 31).
При сопоставлении лабораторных данных во время гестации и после родов, биохимические показатели и данные липидограммы были лучше у женщин, получавших терапию при беременности. Достоверно отличался уровень аланинаминотрансферазы (Т=122,000; р0,05); триглицеридов группе женщин со стеатозом печени до наступления беременности, во время беременности и после родов (T=31,000; р 0,001); холестерина (Т=7,000; р 0,001); липопротеидов высокой плотности (Т=81,500; р 0,001); липопротеидов очень низкой плотности (Т=76,000; р 0,001) и коэффициента атерогенности (р 0,001).
Исходы родоразрешения в обследованных группах
При оценке исходов родоразрешения в группе беременных со стеатозом печени с проведенной медикаментозной коррекцией во время гестации, роды путем операции кесарева сечения завершились у 45,07% обследованных. Через естественные родовые пути родоразрешились 54,93%. Преждевременные роды произошли в 4,2% случаев.
Наиболее частая оценка по шкале Апгар у новорожденных – 8(0+0)/(5+0) баллов, которая встречалась у 84,5% детей. Оценка 7(0+0)/(5+0) баллов отмечена у 14% новорожденных. В состоянии асфиксии новорожденного легкой степени рождено 1,4% детей. Весовые показатели варьировали в пределах 3407,5±500,7 г. Ростовые показатели в среднем составили 51,1±2,51 см (таблица 12).
В группе беременных с ожирением без стеатоза печени роды путем операции кесарева сечения завершились у 42,2% женщин. Через естественные родовые пути произошли роды в 57,8% случаев. Преждевременными родами разрешились 7,04% пациенток. С оценкой по шкале Апгар 9(0+0) баллов родилось 2,8% новорожденных; 8(0+0)/(5+0) баллов – 71,8%; 7(0+0)/(5+0) баллов – родилось 23,9% детей. В состоянии асфиксии рождены 1,4% новорожденных. Весовые показатели в среднем составили 3420г±585,6 г. Ростовые значения варьировали в пределах 51,04см±3,24 см (таблица 12).
У женщин со стеатозом печени и ожирением, которым проводилась как предгравидарная терапия, так и медикаментозная коррекция стеатоза при беременности, путем операции кесарева сечения разрешено 16,12%. Через естественные родовые пути благополучно разрешились 83,8% обследованных. Все роды были срочными. С оценкой по шкале Апгар 8(0+0)/(5+0) рождено 90,3% новорожденных, оставшиеся 9,7% родились с оценкой по шкале Апгар 7(0+0)/(5+0) баллов. Весовые показатели новорожденных в среднем составили 3420±460 г. Ростовые значения новорожденных колебались в пределах 50,2±2,7 см (таблица 12).
Родильницы со стеатозом печени, не обследованные во время беременности, были родоразрешены путем операции кесарева сечения в 30% случаев. Оставшиеся 70% женщин родили через естественные родовые пути. Преждевременные роды произошли у 6,6% родильниц. С оценкой по шкале Апгар 8(0+0)/(5+0) баллов рождено 76,6% новорожденных; 7(0+0)/(5+0) баллов поставлено 20% детей. Один ребенок был рожден в состоянии тяжелой асфиксии с оценкой по шкале Апгар 2(0+5)/3/4 балла, что составило 3,3%. Весовые показатели варьировали в пределах 3234±658 г. Ростовые значения в среднем составили 49,7±3,5 см (таблица 12).
Основываясь на полученных результатах, можно сделать вывод, что своевременное лечение стеатоза приводит к улучшению исходов родов для матери и плода. Так, в группе женщин со стеатозом печени, выявленным на этапе предгравидарной подготовки, отмечена наименьшая частота родоразрешения путем операции кесарева сечения (16,1%) и наибольшая частота родов через естественные родовые пути (83,8%) – рисунок 39.
Частота родоразрешения путем операции кесарева сечения достоверно чаще встречалась у беременных, с проведенной медикаментозной коррекцией во время гестации, чем у женщин, получавших терапию на этапе предгравидарной подготовки (рисунок 39). Однако, несмотря на отсутствие достоверных отличий при сравнении частоты родоразрешения путем операции кесарева сечения у родильниц с нелеченным стеатозом печени с женщинами, получавшими медикаментозную коррекцию на разных этапах, состояние новорожденных достоверно отличалось (рисунок 40).
При оценке состояния новорожденных максимальная частота рождения плодов с оценкой по шкале Апгар 8(0+0)/(5+0) баллов приходилась на группу женщин со стеатозом печени, выявленным до наступления беременности и составила 90,3%. В то время как в группе родильниц со стеатозом печени, не получавших медикаментозной коррекции, отмечался наибольший процент новорожденных с оценкой по шкале Апгар 7(0+0)/(5+0) баллов – 20%, а в состояние асфиксии было рождено 3,3% новорожденных (рисунок 40).
Из таблицы 13 видно, что биохимические показатели функции печени и данные липидного обмена в ходе проведенного исследования сильно коррелируют. В группе женщин со стеатозом, не получавших медикаментозной коррекции, данные показатели имеют низкие корреляционные связи за исключением аминотрансфераз: АЛТ и АСТ. Низкая корреляция связи наблюдается по холестерину. Из полученных данных можно сделать выводы о том, что изменение одного показателя не обязательно ведет за собой изменения других показателей. Необходимо смотреть всю совокупность биохимических показателей функции печени и данных липидограммы (таблица 13).
Для детализации оценки корреляции биохимических показателей функции печени и данных липидограммы отдельно рассмотрены корреляционные связи в I, II и III триместрах беременности до и после проведенного лечения у женщин, отягощенных стеатозом печени.
Из таблицы 14 видно, что в I триместре беременности у пациенток с ожирением и стеатозом печени биохимические показатели и данные липидного обмена сильно коррелируют. Данные показатели имеют низкие корреляционные связи за исключением аминотрансфераз: АЛТ с АСТ. Низкая корреляция связи наблюдается по коэффициенту атерогенности и ЛПНП. Из полученных данных можно сделать выводы о том, что изменение одного показателя АЛТ в первом триместре до назначения медикаментозной терапии ведет к изменениям показателя АСТ. Колебания значений аминотрансфераз не обязательно приводят к изменениям других показателей (таблица 14).
Однако после проведенного лечения в I триместре беременности, вследствие нормализации биохимических показателей функции печени, хорошо поддающихся медикаментозной коррекции, корреляционные связи не наблюдаются (таблица 15). Из полученных данных можно сделать выводы о том, что изменение одного показателя не приводит к изменениям других показателей. Необходимо смотреть всю совокупность биохимических показателей функции печени и данных липидограммы.
Во II триместре беременности у пациенток с ожирением и стеатозом печени биохимические показатели и данные липидного обмена сильно коррелируют (таблица 16). Данные показатели имеют низкие корреляционные связи за исключением аминотрансфераз: АЛТ с АСТ. Низкие корреляционные связи наблюдаются по коэффициенту атерогенности с ЛПНП и по триглицеридам с холестерином. Из полученных данных можно сделать выводы о том, что изменение одного показателя АЛТ ведет к изменениям показателя АСТ. Исходя из полученных данных, отмечена крайне слабая связь между показателями триглицеридов и уровнем холестерина. До назначения медикаментозной коррекции во II триместре наблюдалось повышение уровня ЛПНП, что повлияло на уровень коэффициента атерогенности.
Однако после проведенного лечения во II триместре беременности, вследствие нормализации биохимических показателей функции печени и улучшения данных липидограммы, хорошо поддающихся медикаментозной коррекции, корреляционные связи ослабевают (таблица 17). Сохраняются слабые корреляционные связи между показателями АЛТ с АСТ и триглицеридами с коэффициентом атерогенности. Из полученных данных можно сделать выводы о том, что изменение одного показателя не приводит к изменениям других показателей.
Из таблицы 18 видно, что в III триместре беременности у пациенток с ожирением и стеатозом печени биохимические показатели и данные липидного обмена сильно коррелируют. Данные показатели имеют низкие корреляционные связи за исключением аминотрансфераз: АЛТ с АСТ. Низкая корреляция связи наблюдается по коэффициенту атерогенности и ЛПНП, ЛПОНП и ЛПВП. Из полученных данных можно сделать выводы о том, что изменение одного показателя АЛТ ведет к изменениям показателя АСТ. Колебания значений аминотрансфераз не обязательно приводят к изменениям других показателей (таблица 14). Оценивая данные липидного спектра, можно предположить, что изменение одного из параметров ЛПНП, ЛПОНП или ЛПВП приводит к изменению уровня коэффициента атерогенности.
Однако после проведенного лечения в III триместре беременности, вследствие нормализации биохимических показателей функции печени и улучшения данных липидограммы, хорошо поддающихся медикаментозной коррекции, корреляционные связи ослабевают (таблица 19). Сохраняются слабые корреляционные связи между показателями АЛТ с АСТ. После проведенного лечения отмечена низкая корреляция связи между значениями холестерина и ЛПНП, ЛПОНП, коэффициента атерогенности. Из полученных данных можно сделать выводы о том, что изменение одного показателя не приводит к изменениям других показателей.