Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Современные представления о преждевременных родах и исходах при недонашивании (обзор литературы) 12-33
1.1 Современное состояние проблемы преждевременных родов и недоношенности 12-17
1.2 Смертность и заболеваемость детей, рожденных недоношенными 18-22
1.3 Неврологическая заболеваемость недоношенных детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела 22-27
1.4 Подходы к выбору метода родоразрешения при очень ранних и ранних преждевременных родах 27-33
Глава 2 Материал и методы исследований 34-47
2.1 Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование 39-44
2.2 Методы обследования пациентов 44-45
2.3 Статистический метод анализа данных 46-47
Глава 3 Результаты собственных исследований 48-110
3.1 Структура соматической и акушерско-гинекологической патологии и особенностей течения настоящей беременности 48-67
3.2 Состояние глубоко недоношенных новорожденных детей в неонатальном периоде 67-77
3.3 Церебральная патология глубоко недоношенных детей в неонатальном периоде 78-90
3.4 Неврологическая заболеваемость в отдаленном периоде развития детей, рожденных в сроках гестации 22-30 недель 6 дней 90-105
3.5 Результаты применения вагинальных форм микронизированного прогестерона при очень ранних и ранних преждевременных родах 105-110
Глава 4 Обсуждение полученных результатов 111-132
4.1 Анализ причин летального исхода у глубоко недоношенных детей 114-117
4.2 Факторы, ассоциированные с внутрижелудочковыми кровоизлияниями у недоношенных детей, рожденных в сроках гестации 22-30 недель 6 дней 117-122
4.3 Факторы риска неблагоприятного отдаленного неврологического развития глубоко недоношенного ребенка 123-128
4.4 Анализ применения микронизированного прогестерона при ранних и очень ранних преждевременных родах 128-132
Заключение 133-136
Список сокращений 137
Список литературы 138-158
- Смертность и заболеваемость детей, рожденных недоношенными
- Структура соматической и акушерско-гинекологической патологии и особенностей течения настоящей беременности
- Неврологическая заболеваемость в отдаленном периоде развития детей, рожденных в сроках гестации 22-30 недель 6 дней
- Анализ применения микронизированного прогестерона при ранних и очень ранних преждевременных родах
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Проблема преждевременных родов занимает одну из ведущих позиций по значимости в современном акушерстве и неонатологии, так как они определяют уровень перинатальной и младенческой смертности и заболеваемости (З.С. Ходжаева и др., 2016; В.Е. Радзинский и др., 2017). В 2015 г. осложнения недоношенности стали причиной летального исхода в 1 миллионе случаев (L. Liu et al., 2016).
Несмотря на пристальное внимание ученых к данной проблеме в последние годы, частота недонашивания беременности остается достаточно высокой и не имеет тенденции к снижению (Резолюция Экспертного совета в рамках 16-го Всемирного конгресса по вопросам репродукции человека (Берлин, 18-21 марта 2015 г.). В России частота преждевременных родов составляет от 7 до 12 % в зависимости от региона (И.Б. Венковская и др., 2013).
Согласно данным А.А. Гавриловой и соавт. (2018), доля глубоко недоношенных детей составляет 5 % от всех недоношенных детей и 1% от общей популяции новорожденных. Несмотря на относительно небольшую долю детей, рожденных ранее 28 недель, состояние их здоровья вызывает особую тревогу (В.Е. Радзинский и др., 2017).
В последние годы достигнуты большие успехи в современном акушерстве и
неонатологии, что позволило выхаживать глубоко недоношенных
новорожденных. Увеличение выживаемости детей, рожденных с экстремально низкой (ЭНМТ) и очень низкой массой тела (ОНМТ), привело к увеличению перинатальной заболеваемости и детской инвалидности. Так, согласно данным, опубликованным в 2016 г., в Смоленской области выживаемость глубоко недоношенных детей увеличилась с 59 % в 2012 г. до 82,3 % в 2015 г. (Л.И. Алимова и др., 2016).
Результаты многих исследований, посвященных изучению качества жизни глубоко недоношенных детей, свидетельствуют о том, что прогноз отдаленных исходов у данной категории крайне неблагоприятный: не более 10-25 % из них не имеют тяжелой хронической патологии (А.А. Гаврилова и др., 2018). Среди
причин ранней заболеваемости и инвалидности доминирует патология
центральной нервной системы (ЦНС) (Т.В. Мелашенко и др., 2016; Т.А.
Овчинникова и др., 2017). К наиболее частой и серьезной патологии ЦНС у
недоношенных новорожденных относят внутрижелудочковые кровоизлияния
(ВЖК), которые являются одной из причин летального исхода и развития
широкого спектра неврологических расстройств в детском возрасте (Б.М. Глухов
и др., 2017). По данным Н.В. Башмаковой (2014) инвалидность по причине
неврологической патологии среди детей, рожденных с ЭНМТ, составляет 32 %. К
инвалидизирующим неврологическим заболеваниям относят детский
церебральный паралич (ДЦП), слепоту, глухоту, умственную отсталость. Среди детей с церебральным параличом 50 % имели массу тела при рождении менее 1000 грамм. 17 % детей с тяжелыми зрительными нарушениями рождены в сроках до 28 недель гестации (S. Chawla et al., 2016).
Таким образом, приоритетным направлением дальнейших исследований проблемы преждевременных родов становится не только поиск путей снижения перинатальной смертности среди глубоко недоношенных новорожденных, но и снижение неонатальной и детской заболеваемости с высоким риском инвалидизации среди данной категории детей.
Степень разработанности темы. В современной литературе имеются
данные о том, что среди факторов риска возникновения неврологической
патологии, в частности ВЖК, у доношенного новорожденного особое значение имеют соматические заболевания матери, осложненное течение беременности, стремительные роды (О.А. Кузина и др., 2015; Н.В. Малюжинская и др., 2016). Однако до настоящего времени отсутствуют систематизированные данные о месте материнских факторов в развитии ВЖК на фоне глубокой недоношенности.
Проведенные ранее зарубежные и отечественные исследования
продемонстрировали положительный результат антенатального применения
стероидов на фоне токолитической терапии для недоношенного ребенка (G.
Saccone et al., 2016; D. Roberts et al., 2017). Также известно, что снижению
частоты неврологической патологии у недоношенных новорожденных
способствует проведение магнезиальной терапии (В.Н. Серов и др., 2013; А.С. Загородная и др., 2015).
Применение микронизированного прогестерона у пациенток с длиной шейки матки менее 25 мм по данным эхографии или преждевременными родами в анамнезе является эффективной и экономически выгодной мерой профилактики преждевременных родов (Г.Т. Сухих и др., 2014; R. Romero et al., 2016; J.P. Newnham et al., 2017). Однако в доступной литературе отсутствуют сведения о возможном влиянии данного препарата на частоту и степень тяжести церебральной патологии у детей, рожденных глубоко недоношенными.
Во всем мире не отмечено снижения частоты преждевременных родов, в том числе очень ранних и ранних, несмотря на достаточно широкий спектр используемых мер профилактики и лечения недонашивания. Это свидетельствует о необходимости дальнейшего поиска путей пролонгирования беременности и улучшения исходов для новорожденного.
Пристальное внимание исследователей привлекает проблема выбора метода
родоразрешения при очень ранних и ранних преждевременных родах. Это связано
с возможным влиянием данного фактора на неонатальные исходы с одной
стороны (О.Ф. Серова и др., 2014; Э.К. Малдыбаева и др., 2015; А.Т. Гусейнова,
2016), с другой – высоким риском тяжелых акушерских осложнений в ближайшем
и отдаленном будущем при абдоминальном родоразрешении (О.Н. Свиридова,
2013; K. Tetsuya et al., 2017). Однако в современном акушерстве отсутствует
единое мнение о преимуществе какого-либо метода родоразрешения в
отношении прогноза для глубоко недоношенного ребенка.
Цель исследования: снижение неблагоприятных исходов очень ранних и ранних преждевременных родов для матери и ребенка путем выбора оптимальной акушерской тактики.
Задачи исследования:
1. Изучить неонатальные и отдаленные неврологические нарушения у детей, рожденных в сроках гестации 22-30 недель 6 дней.
-
Провести анализ особенностей соматического, гинекологического и акушерского анамнеза, осложнений настоящей беременности у матерей, дети которых имели неблагоприятную неврологическую патологию.
-
Проанализировать возможную связь между частотой тяжелой неврологической патологии у глубоко недоношенных детей и данными акушерско-гинекологического и соматического анамнеза их матерей, а также осложнениями течения беременности.
-
Выявить возможное влияние медикаментозного ведения беременности и способов родоразрешения на частоту и степень тяжести церебральной патологии у детей с ЭНМТ и ОНМТ.
Научная новизна. Впервые установлено, что для развития тяжелого неврологического дефицита в отдаленном периоде развития ребенка, рожденного глубоко недоношенным, значимыми факторами являются сердечно-сосудистая патология, эндокринопатии и хроническая железодефицитная анемия у матери.
В данном исследовании получены результаты, свидетельствующие о том, что тяжелая церебральная патология у глубоко недоношенного ребенка ассоциирована с такими осложнениями беременности, как угроза прерывания в первой половине, гипертензивные расстройства, анемия и преждевременная отслойка плаценты.
Результатами нашего исследования впервые доказано, что
микронизированный прогестерон способствует улучшению прогноза в отношении развития неврологических заболеваний у глубоко недоношенного ребенка как в неонатальном, так и в отдаленном периоде развития. Использование данного препарата в комплексе медикаментозной терапии при угрожающих ОРПР и РПР способствует снижению частоты и степени тяжести церебральной патологии у детей, рожденных в сроках 22-30 недель 6 дней.
В нашем исследовании получены данные, свидетельствующие об отсутствии достоверного влияния способа родоразрешения на частоту и степень тяжести церебральной патологии у недоношенных детей с ЭНМТ и ОНМТ в ближайшем и отдаленном периоде развития.
Теоретическая и практическая значимость работы. На основании изучения соматического и акушерско-гинекологического анамнеза, а также осложнений течения настоящей беременности у матерей, чьи дети имели патологию центральной нервной системы в неонатальном периоде и/или в отдаленном периоде развития, определены значимые факторы риска данной патологии у глубоко недоношенных детей. Эти знания позволяют рекомендовать проведение необходимых профилактических мероприятий среди пациенток высокого риска по недонашиванию.
Рекомендовано применение микронизированного прогестерона у женщин с угрожающими ОРПР и РПР с целью нейропротекции плода и пролонгирования беременности.
В результате проведенного исследования определена оптимальная акушерская тактика при угрожающих и начавшихся ОРПР и РПР. Установлено, что ни один из способов родоразрешения не имеет преимуществ в отношении прогноза тяжелой церебральной патологии у ребенка, рожденного глубоко недоношенным.
Методология и методы исследования. Настоящее диссертационное
исследование было выполнено в период с 2015 по 2018 годы на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии №1 Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н. Бурденко – в перинатальном центре БУЗ ВО «Воронежская областная клиническая больница № 1» и на базе БУЗ ВО «Воронежская областная детская клиническая больница № 1». Для достижения поставленной цели нами был проведен ретроспективный анализ 200 историй родов пациенток с преждевременными родами в сроках гестации 22-30 недель 6 дней, 200 историй развития и 140 амбулаторных карт их недоношенных детей.
Диссертационное исследование выполнено с использованием данных
современных общеклинических, лабораторных, инструментальных и
патоморфологических методов исследования в соответствии с требованиями, предъявляемыми действующими руководствами.
Все полученные в работе данные были подвергнуты анализу с помощью методов статистической обработки.
Выполнение диссертационного исследования одобрено этическим
комитетом при ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 6 от 13 ноября 2015 г.).
Положения, выносимые на защиту:
1. Основной причиной неблагоприятного неонатального исхода у ребенка,
рожденного в сроках гестации 22-30 недель 6 дней, являются тяжелые
ВЖК (III и IV степени), значимыми факторами риска возникновения
которых является преэклампсия и преждевременная отслойка плаценты.
2. Тяжелый неврологический дефицит в отдаленном периоде развития
глубоко недоношенного ребенка значимо ассоциируется с сердечно
сосудистыми, эндокринными заболеваниями и хронической
железодефицитной анемией у матери, а также угрозой прерывания
первой половины беременности, анемией и гипертензивными
расстройствами, преждевременной отслойкой плаценты в настоящую
беременность.
-
При очень ранних и ранних преждевременных родах применение оперативного родоразрешения с целью снижения риска церебральной патологии у ребенка не имеет преимуществ перед родами через естественные родовые пути.
-
Применение микронизированного прогестерона способствует снижению частоты и тяжести неврологической патологии у глубоко недоношенных детей в неонатальном и отдаленном периоде развития.
Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность
полученных результатов диссертационной работы подтверждена достаточным
объемом исследуемого материала и использованием статистических методов.
Материалы диссертации доложены на XVII Всероссийском научно-
образовательном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2016); Международном
конгрессе «Большие акушерские и неонатальные синдромы – Патофизиология и Клиническая практика» (Санкт-Петербург, 2017); VI международной научно-практической конференции «Наука России: Цели и задачи» (Екатеринбург, 2017); Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя» (Санкт-Петербург, 2017); IV Общероссийской конференции с международным участием «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству» (Санкт-Петербург, 2018).
Апробация диссертации проведена на заседании кафедры акушерства и гинекологии №1 Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н Бурденко.
Результаты диссертационного исследования внедрены в лечебно-профилактическую деятельность Воронежского областного перинатального центра, что подтверждено актом внедрения. Полученные данные включены в обучающий курс кафедры акушерства и гинекологии № 1 Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н. Бурденко для студентов, интернов, клинических ординаторов, курсантов кафедры.
По материалам диссертации опубликовано тринадцать научных работ, из них шесть – в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, одна – в научном журнале, входящем в международную базу цитирования Scopus.
Смертность и заболеваемость детей, рожденных недоношенными
Недоношенность представляет негативные перспективы для здоровья будущего поколения.
Преждевременные роды, особенно очень ранние (22-27 недель 6 дней) и ранние (28-30 недель 6 дней), являются не только одной из причин неонатальной и детской смертности, но и способствуют тяжелой заболеваемости в ближайших и отдаленных перспективах развития недоношенного ребенка, в том числе формированию детской инвалидности.
В 2012 году из 15 миллионов детей, рожденных недоношенными, во всем мире более 1 миллиона умерли от вторичных осложнений, связанных с недоношенностью [174].
В структуре перинатальной смертности недоношенные дети занимают первое место, 50 % перинатальных потерь приходится на ОРПР [9, 77]. Погибающие в первые 7 суток жизни новорожденные в 80 % случаев являются недоношенными [57]. Недоношенность является ведущей причиной смерти в течение первого месяца жизни, а также является причиной смерти в неонатальном периоде более чем в 75 % случаев. Недоношенность занимает второе место (после пневмонии) среди причин смерти детей в возрасте до пяти лет [174]. Дети, рожденные ранее 31 недели гестации, составляют около 60% случаев детской смертности [113].
Смертность детей с ЭНМТ и ОНМТ обусловлена незрелостью их органов и систем и связанными с ней осложнениями [147].
Идентификация конкретных причин смерти сложна, поскольку недоношенные новорожденные часто имеют множественные сопутствующие недоношенности осложнения. В США среди детей, рожденных в сроках 22-31 неделя гестации, в качестве причин неонатальной и младенческой смертности преобладали осложнения преждевременных родов, в то время как пороками развития в большей степени объясняли смертность среди более зрелых недоношенных детей (рожденных в сроках 32-36 недель беременности) [169].
Недавние данные сообщают о «незрелости» как основной причине смерти среди детей с ЭНМТ. Вторая наиболее распространенная причина смерти – это легочная патология, включающая в себя респираторный дистресс-синдром (РДС) и бронхолегочную дисплазию (БЛД). С 2000 по 2011 год отмечено увеличение выживаемости младенцев с ЭНМТ и ОНМТ при рождении, более половины этих случаев обусловлено уменьшением смертности, связанной с легочной патологией [138].
Э.К. Малдыбаева и соавт. (2015) считают, что лидирующей причиной смерти недоношенных детей в неонатальном периоде является болезнь гиалиновых мембран; на втором месте находятся внутрижелудочковые кровоизлияния и внутриутробная инфекция [43].
Напротив, J.E. Berrington и соавт. (2012) и M. Ahle и соавт. (2013) показывают, что в последние годы большая часть таких детей умирает от некротизирующего энтероколита (НЭК). По мнению авторов с увеличением числа очень ранних преждевременных родов роль НЭК как причины смертности возросла [90, 82]. J. Jacob и соавт. (2015) обнаружили, что НЭК является второй по распространенности причиной смерти (10 %) среди всех недоношенных детей. Более распространенными были лишь смертельные случаи из-за крайней недоношенности: они составили 14 % от общего количества летальных исходов [119].
Изменения в организации медицинской помощи и подходах к терапии оказали существенное влияние на клинические исходы у детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении. Антенатальное применение стероидов, создание непрерывного положительного давления в дыхательных путях (СРАР), искусственная вентиляция легких, введение экзогенного поверхностно-активного вещества (сурфактанта) заметно уменьшили смертность среди данной категории детей.
Выживаемость при недоношенности увеличивается с каждым годом. Так, согласно данным, опубликованным в 2016 г., в Смоленской области выживаемость глубоко недоношенных детей увеличилась с 59 % в 2012 г. до 82,3 % в 2015 г. [4].
В иностранной литературе имеются данные об увеличении выживаемости с 57 % в 90-х гг. до 67 % в 2005 г. В то же время доля тяжелой инвалидности не изменилась и составила среди детей, рожденных в сроке гестации 23 недели, 20 %, а среди детей, рожденных в 27 недель гестации – 1 % [94].
Большинство иностранных и зарубежных авторов придерживаются мнения о том, что при уменьшении гестационного возраста риск неблагоприятного неонатального и долгосрочного исхода увеличивается [2, 31, 159]. В частности, Е.Н. Байбарина и соавт. (2011) в своих исследованиях показали, что выживаемость в группе новорожденных с массой тела при рождении 500-600 грамм составляет лишь 20 %, в то время как в группе новорожденных с массой тела 700-800 грамм данный показатель составляет уже 56 %. Невыжившие дети, как правило, умирают в течение первых двух недель жизни. Смертность после 28-дневного возраста составляет 8 % [6].
B.J. Stoll и соавт. (2010) сообщили, что, несмотря на снижение смертности, показатели выживаемости без заболеваемости остаются стабильными для каждого гестационного возраста и составляют 0 % в 22 недели, 5-11 % в 24 недели, 20-22 % в 25 недель; 32-34 % в 26 недель, 44-46 % в 27 недель, 54-62 % в 28 недель [157].
L. Gagliardi и соавт. (2013) проанализировали взаимосвязь осложнений беременности, которые привели к очень ранним и ранним преждевременным родам, и неонатальных исходов. Результаты данного исследования продемонстрировали роль гипертензивных нарушений матери в увеличении риска летального исхода, БЛД и ретинопатии недоношенных [108].
В течение последнего десятилетия значительное снижение детской смертности связано с медицинскими инновациями в выхаживании новорожденных детей, особенно недоношенных. Уменьшение смертности среди глубоко недоношенных детей привело к увеличению числа детей, страдающих тяжелыми острыми и хроническими заболеваниями: внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК), некротический энтероколит (НЭК), бронхолегочная дисплазия (БЛД), хронические заболевания легких, тяжелые нарушения зрения и слуха, детский церебральный паралич (ДЦП) и когнитивная задержка развития.
При рождении ребенка раньше срока несколько месяцев в его развитии выпадают, в результате чего новорожденный подвержен развитию болезней, многие из которых характерны только для недоношенных. Количество выживших недоношенных новорожденных без тяжелой патологии при выписке из больницы колеблется от 0 % при 22 неделях гестации до 54 % при 28 неделях. Только 39 % выживших детей, рожденных в сроке до 29 недель, покидают больницу без тяжелых заболеваний [147].
Однако P.Y. Ancel и соавт. (2015) выявили более высокую долю выживших недоношенных новорожденных, покидающих отделение новорожденных без серьезной патологии (70 % для детей, рожденных в 23-28 недель). По мнению авторов, данный факт может быть связан с меньшим количеством выживающих глубоко недоношенных новорожденных [86].
После рождения у данной категории детей на первый план выходят дыхательные нарушения и поражение ЦНС гипоксически-геморрагического характера [57].
Среди выживших новорожденных детей с ЭНМТ и ОНМТ практически в 100 % случаев развивается респираторный дистресс-синдром, в 30-40 % – бронхолегочная дисплазия, внутрижелудочковые кровоизлияния I-IV степени – почти у каждого третьего ребенка, тяжелые ретинопатии – у 10-15 % детей. У данной категории детей высок риск инфекционных заболеваний, задержки умственного и психического развития, моторных нарушений, а также нарушений зрения и слуха, способствующих формированию детской инвалидности [69].
Согласно данным Г.М. Савельевой и соавт. (2013) основными осложнениями у детей, рожденных ранее 32 недель, являются тяжелый респираторный дистресс-синдром (66 %), тяжелые ВЖК (33 %) и смерть (33 %) [63]. Инвалидность среди глубоко недоношенных детей достигает 67 %. К прогностически неблагоприятным факторам в отношении развития тяжелой инвалидности, помимо глубокой незрелости, относят тяжелые внутрижелудочковые кровоизлияния, перивентрикулярную лейкомаляцию, применение глюкокортикоидов в постнатальном периоде и хирургические вмешательства [94].
Структура соматической и акушерско-гинекологической патологии и особенностей течения настоящей беременности
При углубленном анализе медико-социальных и демографических характеристик пациенток выявлены определенные различия в зависимости от клинической группы. Так, средний возраст женщин, включенных в исследуемую выборку, составил 28,3±5,8 года. При этом обращает на себя внимание тот факт, что распределение данного показателя не отличалось от нормального (рисунок 4).
При изучении внутригрупповой возрастной структуры было установлено, что в первой группе, где беременность была завершена в сроках 22-25 недель 6 дней, выявлен многомодовый характер распределения: отмечены пики, соответствующие роженицам младше 18 лет (6 человек) и старше 35 лет (12 человек) (рисунок 5). Данный факт, вероятно, связан с тем, что беременность у несовершеннолетних женщин возникает при раннем начале половой жизни, что сопряжено с высокой вероятностью инфицирования, и протекает на фоне функциональной незрелости организма и неадекватности адаптационных механизмов. У пациенток старше 35 лет беременность, как правило, протекает на фоне возрастных изменений соматического статуса, приводящих к преждевременному завершению беременности. В то же время во второй и третьей группах распределение по возрасту было близко к нормальному. Полученные данные позволили предположить роль в развитии недонашивания беременности другой совокупности социально-биологических факторов, что в дальнейшем было подтверждено результатами углубленного анализа анамнестических данных. При изучении урбанистической структуры исследуемой выборки достоверного преобладания городских жительниц над сельскими не было выявлено (соотношение 106/94). Сходная урбанистическая структура имела место во всех группах исследования с незначительным преобладанием числа женщин, проживающих в городе, в первой группе (соотношение «город-село» 19/11). В то же время проведение межгруппового сравнения с использованием критерия хи-квадрат не выявило наличия достоверных отличий между группами по данному признаку (2=1,74; р=0,56).
Анализ экстрагенитальной патологии женщин с очень ранними и ранними преждевременными родами показал превалирование в ее структуре таких заболеваний, как вегетососудистая дистония (34 %, 68 пациенток) и патология мочевыделительной системы (22,5 %, 45 пациенток). Структура экстрагенитальной патологии внутри выделенных клинических групп представлена в таблице 6.
При изучении гинекологического анамнеза было установлено, что средний возраст наступления менархе составил 13,2±1,4 года с минимумом 10 лет и максимумом 18 лет. Характер распределения данного параметра отличался от нормального и либо являлся многомодовым, либо характеризовался приближением по характеру распределения к log-нормальному. Так, в первой и третьей группах с многомодовым распределением было отмечено наличие локальных максимумов данного показателя – в возрастных группах до 12 лет (5 человек) и в возрасте 16-18 лет (7 человек). В то же время во второй группе распределение было близким к log-нормальному с локальным максимумом, соответствующий возрасту 12-13 лет (рисунок 6). Таким образом, не представляется возможным говорить о наличии статистически достоверного преобладания сроков наступления менархе при сравнении между группами с преждевременными родами в различные сроки (2=1,71; р=0,57).
Средний возраст начала половой жизни в исследуемой выборке пациенток составил 18,1±2,6 года, что в целом соответствует общей тенденции к началу половой жизни после достижения совершеннолетия (таблица 7).
У части женщин (числовые параметры приведены на рисунке 7, от 2 до 2,7%) имело место раннее начало половой жизни (13-14 лет), у некоторых пациенток начало половой жизни было в возрасте 35 лет (максимальная доля – 6% в 3 группе), причем вторая категория пациенток была более многочисленной, но отмеченные различия не были статистически значимыми (2=0,58; р=0,88) Можно предположить, что позднее начало половой жизни относительно чаще ассоциировано с преждевременным завершением беременности. Данный факт может быть связан с наличием определенного биологического груза, вызванного накоплением изменений в состоянии здоровья вследствие наличия соматической и акушерско-гинекологической патологии. Полученные данные отражают известную фундаментальную зависимость более тяжелого протекания беременности в случае ее наступления в старшей возрастной группе.
Изучение числа случаев внематочной беременности показало, что в исследуемой когорте было только 2 ее случая (1 %): 1 случай во второй группе исследования (2 %) и 1 случай в третьей группе (1 %), в первой группе данная патология не отмечена (2=0,84; р=0,71). Полученные в нашем исследовании данные не позволяют говорить о статистически значимом влиянии этого фактора на преждевременное завершение беременности.
Суммарная частота случаев неспецифических воспалительных заболеваний органов малого таза в выборке составила 22 % (44 пациентки). Среди них были хронический сальпингоофорит (28 пациенток, 14 %) и хронический эндометрит (16 пациенток, 8 %). Межгрупповые различия по доле данных заболеваний статистически не значимы (2=0,57; р=0,75 и 2=0,34; р=0,84 соответственно).
По данным сведений медицинской документации нарушения менструального цикла были зарегистрированы в 6% случаев (12 пациенток). При этом в первой группе в 3,3 % случаев (1 пациентка), во второй – в 6 % (3 пациентки), в третьей – в 6,7 % (8 пациенток). Выявленные различия были статистически не достоверными (2=0,47; р=0,80).
Анализ данных о наличии бесплодия в анамнезе женщин выявил, что его частота в исследуемой когорте составляет 7,5 % (15 пациенток). Статистически значимых межгрупповых отличий в данном случае не выявлено (2=3,0; р=0,22), что свидетельствует об однородности исследуемой выборки по данному признаку. Численные значения составили в 1 группе 13,3 % (4 пациентки), во 2 – 10 % (5 пациенток) и в 3 – 5 % (6 пациенток).
Известна важная роль патологии шейки матки как одного из этиологических факторов недонашивания беременности. Распространенность в совокупности таких состояний, как эрозия, эктопия, эктропион, лейкоплакия и дисплазия шейки матки, конизация и посттравматическая трансформация шейки матки в целом в исследуемой выборке была достаточно высокой – 45 пациенток, что составило 22,5 %. Тем не менее, минимальная доля данной патологии была отмечена во второй группе и составила 14 % (7 пациенток). В первой группе женщин, соответствующей минимальному сроку завершения беременности – 22-25 недель 6 дней, данный показатель равен 16,7 % (5 пациенток). Самая высокая доля патологии шейки матки отмечена в третьей, соответствующей «старшей» по гестационному сроку, группе исследования, что составило 27,5 % (33 пациентки). Данные межгрупповые отличия статистически достоверны (2=4,39; р=0,05). Полученные результаты могут свидетельствовать о том, что нарушение запирательной функции шейки матки имеет наибольшее значение при завершении беременности в сроках гестации 28-30 недель 6 дней. В то время как в сроках беременности 22-27 недель 6 дней данный фактор менее значим.
В исследуемых группах доля эндометриоза составила 3 % (6 пациенток). В первой группе данное заболевание не отмечено. Во второй его доля составила 2 % (1 пациентка), в третьей - 4,8 % (5 пациенток). Указанное отличие статистически достоверно во второй и третьей группах (2=5,1; р=0,043).
Лейомиома матки была выявлена у 25 пациенток, что составило 12,5 %. В первой группе ее доля составила 6,7 % (2 пациентки), во второй – 14 % (7 пациенток), в третьей группе – 13,3 % (16 пациенток). Данные отличия также имели статистическую достоверность между первой и второй, между первой и третьей группами (2=5,18; р=0,04 и 2=5,21; р=0,039). Отличия по этому признаку между второй и третьей группами статистически не достоверны.
При анализе данных всей совокупности беременных было выявлено, что миомэктомия была проведена у 1 % (2 пациентки): в первой группе это 3,3 % (1 пациентка), и в третьей группе – 0,8 % (1 пациентка). В анамнезе женщин второй группы исследования данного оперативного вмешательства не отмечено. Указанные отличия были статистически недостоверными(2=2,07; р=0,51).
Неврологическая заболеваемость в отдаленном периоде развития детей, рожденных в сроках гестации 22-30 недель 6 дней
Структура заболеваемости детского населения, чаще всего приводящая к инвалидизации, довольно многообразна, но одно из первых мест занимает патология нервной системы [34].
В результате наших исследований выявлено, что тяжелая неврологическая патология имела место у 34 детей, что составило 24,3 % от всех исследуемых детей, состоящих на диспансерном учете в кабинете катамнеза. При этом 38,2 % пришлось на детей, рожденных в сроках гестации 22-25 недель 6 дней, 41,2 % – на детей, рожденных в 26-27 недель 6 дней, и 20,6 % – на детей, рожденных в 28-30 недель 6 дней (таблица 30).
Как видно из данных таблицы 30, наибольшая частота тяжелого неврологического дефицита имела место у детей 1 группы исследования – 86,7 % от всех детей, включенных в данный этап исследования (13 детей). Во 2 группе данный показатель равен 36,8 % (14 детей). В «старшей» группе недоношенных (28-30 недель 6 дней) частота тяжелой неврологической патологии встречалась в 8 % случаев, что примерно в 10 раз реже, чем в «младшей» по гестационному возрасту группе. Данные различия носят статистически достоверный характер (2=48,5; р=0,0002).
Несмотря на статистически незначимые различия между исследуемыми группами по доле здоровых детей (2=4,67; р=0,1), в целом среди выживших пациентов, рожденных в сроках гестеции 22-30 недель 6 дней, к двум годам жизни лишь 15 % были неврологически здоровы (21 ребенок). При этом среди данной категории не было детей, рожденных в сроках гестации 22-25 недель 6 дней. Дети, рожденные в сроке 26-27 недель 6 дней, в 10,5 % случаев (4 ребенка) не имели каких-либо неврологических отклонений. В то время как частота заключения «неврологически здоров» среди детей, рожденных в сроках гестации 28-30 недель 6 дней, встречалась в 2 раза чаще и составляла 19,5 % (17 детей). Выживаемость с умеренными неврологическими нарушениями составила 13,3 %, 52,6 % и 72,4 % в 1, 2 и 3 группах соответственно (2=20,2; р=0,0004) (рисунок 16).
Учитывая поставленные задачи исследования, нами был проанализирован соматический анамнез матерей, чьи дети, рожденные глубоко недоношенными, наблюдались в кабинете катмнеза. Результаты проведенного анализа представлены в таблице 31.
Как видно из таблицы 31, матери, чьи дети имели тяжелый неврологический дефицит в возрасте двух лет, достоверно чаще имели в своем анамнезе такие заболевания как сердечно-сосудистая патология (29,4 %, 10 женщин), ожирение (20,6 %, 7 женщин), эндокринопатии (патология щитовидной железы – 20,6 %, 7 женщин, сахарный диабет – 14,7 %, 5 женщин) и хроническая железодефицитная анемия (20,6%, 7 женщин) (р 0,05). Обращает на себя внимание одинаково высокая во всех исследуемых подгруппах частота таких экстрагенитальных заболеваний, как вегето-сосудистая дистония и заболевания мочевыделительной системы. В трех исследуемых подгруппах доля данных заболеваний статистически не отличалась и составляла в 1 подгруппе 32,4 % и 26,5 %, во 2 подгруппе 34,1 % и 24,7 %, в 3 подгруппе 28,6 % и 19 % соответственно (р 0,05).
В соответствии с задачами исследования нами был проведен анализ особенностей акушерского анамнеза матерей наблюдающихся в кабинете катамнеза детей. Особенности репродуктивного анамнеза женщин в зависимости от тяжести неврологического дефицита у ребенка представлены в таблице 32.
Анализ репродуктивного анамнеза женщин показал, что во всех выделенных по степени отдаленных неврологических нарушений у ребенка подгруппах исследования преобладали повторнобеременные женщины. В подгруппе женщин, дети которых страдали тяжелой церебральной патологией, преобладали первородящие (67,6 %). В то время как в подгруппах с умеренным неврологическим дефицитом и без патологии нервной системы доли первородящих и повторнородящих отличались незначительно (с преобладанием вторых): во 2 подгруппе – 44,7 % и 55,3 % соответственно, в 3 подгруппе – 47,6 % и 52,4 % соответственно (2=1,25; р=0,54). Следует отметить, что многорожавших среди матерей неврологически тяжело больных детей не было, во 2 подгруппе их было 2,4 % (2 женщины), в подгруппе здоровых детей – 23,8 % (5 женщин). При этом статистических различий по данному показателю между 1 и 2 подгруппами не было (2=1,19; р=0,28), в то время как между 1 и 3 (2=8,83; р=0,003), 2 и 3 подгруппами (2=7,88; р=0,005) различия статистически значимы. Обращает на себя внимание большая доля медицинских абортов среди пациенток 1 и 2 подгрупп исследования: 44,1 % (15 пациенток) и 24,7 % (21 пациентка) соответственно (2=4,34; р=0,04). В 3 подгруппе их доля составила 14,3 % (3 пациентки). Статистически достоверная разница также имеет место между 1 и 3 подгруппами (2=5,25; р=0,02), в то время как между 2 и 3 подгруппами исследования статистически достоверных отличий не было (2=1,04; р=0,31). Указанные подгруппы отличались по наличию преждевременных родов в анамнезе матерей: по мере утяжеления неврологических расстройств у детей в отдаленном периоде развития доля досрочных родов в анамнезе их матерей достоверно увеличивалась (2=11,4; р=0,004). Это, вероятно, может свидетельствовать о том, что причины недонашивания и формирования тяжелого неврологического дефицита у глубоко недоношенного ребенка имеют схожую природу.
Структура гинекологической патологии у матерей, чьи глубоко недоношенные дети наблюдались в кабинете катамнеза, представлена в таблице 33.
Изучение данных гинекологического анамнеза пациенток продемонстрировало отсутствие статистически значимых зависимостей между большинством анализируемых параметров и вероятностью развития тяжелой неврологической патологии у детей к двум годам жизни. Исключением явилась лейомиома матки: у матерей, чьи дети имели умеренный неврологический дефицит, данная патология встречалась достоверно чаще, чем в других подгруппах (2=6,56; р=0,038).
Учитывая возможное влияние осложнений гестации на вероятность развития неврологической патологии у детей, нами были проанализированы осложнения течения настоящей беременности у матерей, чьи дети были включены в третий этап исследования. Частота и структура осложнений гестации в исследуемых подгруппах представлена в таблице 34.
В результате проведенного анализа было выявлено, что осложнения гестации наблюдались в 100 % случаев тяжелой неврологической патологии недоношенных детей в отдаленном периоде развития. Как видно из таблицы 34, в данной подгруппе среди осложнений лидирующие позиции занимала угроза прерывания беременности в первой половине (55,9 % – 19 случаев), анемия беременных (50 % – 17 случаев), гипертензивные расстройства (47,1 % – 16 случаев). Частота данных осложнений в исследуемой подгруппе с тяжелым неврологическим дефицитом у детей была статистически достоверно выше, чем в подгруппе с умеренными неврологическими нарушениями (р 0,05). В то же время статистических различий по частоте данных осложнений в анамнезе матерей между подгруппой с умеренным неврологическим дефицитом и подгруппой неврологически здоровых детей не отмечено (р 0,05). Во 100 подгруппе структура наиболее распространенных осложнений гестации не отличалась от 1 подгруппы: угроза прерывания беременности – 35,3 % (30 случаев), анемия беременных – 27,1 % (23 случая), гипертензивные расстройства – 23,5 % (20 случая). В 3 подгруппе на первое место по частоте встречаемости занимала истмико-цервикальная недостаточность – 38,1 % (8 случаев), анемия беременных и гипертензивные расстройства – по 28,6 % (по 6 случаев). Достаточно высокой во всех подгруппах исследования была доля инфекционных заболеваний (острые или обострения хронических) во время беременности, составляя 47,1 %, 47,1 5 и 23,8 % в 1, 2 и 3 подгруппах соответственно. Частота преждевременной отслойки плаценты в подгруппе женщин, чьи дети имели тяжелую неврологическую патологию, была достоверно чаще, чем в двух других подгруппах: в 1 подгруппе – 41,2 % (14 случаев), во 2 подгруппе – 17,6 % (15 случаев), в 3 подгруппе – 14,3 % (3 случая) (2=10,7; р=0,005). Во всех случаях отслойки плаценты кровопотеря до операции не превышала 250 мл (в среднем составляя 175±75 мл). Данные результаты могут свидетельствовать об изолированном влиянии указанных осложнений гестации на развитие тяжелых форм неврологической патологии в отдаленный период развития глубоко недоношенного ребенка. Объем кровопотери до операции, находящийся в пределах до 250 мл, не определял степень тяжести неврологического дефицита в отдаленном периоде развития ребенка, рожденного глубоко недоношенным. В то же время отсутствие статистических различий между подгруппами с умеренным неврологическим дефицитом и неврологически здоровыми свидетельствует об отсутствии достоверно влияния данных факторов на возникновение умеренного неврологического дефицита.
Анализ применения микронизированного прогестерона при ранних и очень ранних преждевременных родах
Основным методом лечения преждевременных родов является использование лекарственных препаратов, относящихся к различными фармакологическим группам. У пациенток с «задержанными» преждевременными родами сохраняется высокий риск преждевременного развития родовой деятельности. Но общепризнанным фактом является то, что продление токолитической терапии одним из препаратов в целях пролонгирования беременности и улучшения неонатальных исходов не целесообразно.
Эффективность продолжения токолиза после успешного предупреждения преждевременных родов также остается спорной. Этот вопрос касается не конкретного токолитического препарата, так как данные аналогичны и для бета адреномиметиков, и для блокаторов кальциевых каналов [72]. Таким образом, результаты известных исследований не поддерживают использование токолитической терапии после успешного лечения преждевременных родов [121, 172].
Длительное время широко используют прогестерон в лечении беременных женщин при угрожающем выкидыше, невынашивании беременности, в целях релаксации миометрия и профилактики преждевременных родов, лютеиновой поддержки при вспомогательных репродуктивных технологиях [64, 136, 141].
Вагинальный путь введения прогестерона более предпочтителен из-за высокой биодоступности и низкой частоты нежелательных побочных эффектов, таких как сонливость и головная боль [74].
Согласно результатам многих исследований применение вагинального прогестерона у женщин, которые составляли группу высокого риска из-за «короткой» шейки матки, снизило уровень преждевременных родов [96, 109, 123, 125, 135, 161].
Профилактическое применение гестагенов с середины беременности у пациенток с преждевременными родами в анамнезе или шейкой матки длиной менее 25 мм согласно ультразвуковым данным способствует снижению частоты досрочных родов в два раза [164, 140, 132].
Данные современных исследований свидетельствуют об отсутствии тератогенного воздействия на центральную нервную систему, опорно-двигательного аппарат, мочеполовую и сердечно-сосудистую системы у детей, чьи матери получали гестагены во время беременности [100].
В отличие от предыдущих исследований, в которых изучали влияние прогестиновых производных на частоту преждевременных родов у женщин высокого риска, нами было изучено влияние вагинальных форм микронизированного вагинального прогестерона на неонатальные и отдаленные неврологические результаты у детей, рожденных глубоко недоношенными.
Пациентки, включенные в наше исследование, получали микронизированный прогестерон по различным показаниям, продолжали его применение во время проведения острого токолиза и после его успешного завершения до момента наступления ОРПР и РПР.
В нашем исследовании было оценена эффективность поддерживающей терапии вагинальным микронизированным прогестероном у пациенток с угрожающими очень ранними и ранними преждевременными родами на фоне применения токолиза адреномиметиками и блокаторами окситоциновых рецепторов. Дополнительное применение данного гестагена достоверно продлевало беременность: 12,0±1,4 дней в группе с комбинированной терапией против 6,1±0,7 дней в группе без применения прогестерона (Т=22,74; р=0,00000000000). Вероятно, прогестерон благодаря своим фармакологическим свойствам поддерживает релаксацию миометрия после окончания токолитической терапии.
Механизм действия прогестерона при пролонгировании беременности заключается в том, что он способствует потенциированию релаксации миометрия, блокирует действие окситоцина и угнетает образование щелевых соединений. Адекватные концентрации прогестерона в миометрии противодействуют стимулирующей активности простагландинов и окситоцина, усиливая действие бета-агонистов, угнетая выработку простагландинов в хорио-амниотическом комплексе [127].
Известно многоплановое действие прогестерона на различные органы и системы. Наряду с хорошо изученным репродуктивными и эндокринными эффектами, прогестерон играет важную роль в регуляции пластических процессов в головном и спинном мозге, периферической нервной системе. Установлено, что он синтезируется в нейронах и глиальных клетках центральной и периферической нервной системы в приблизительно равных концентрациях у мужчин и женщин [87].
Натуральный прогестерон и синтетические гестагены могут оказывать различные биологические эффекты в ЦНС [142]. Прогестерон и синтетические гестагены способны стимулировать синтез и высвобождение нейромедиаторов и нейропептидов в ответ на определенные физиологические и патологические раздражители. Эти эффекты реализуются путем активации рецептора прогестерона или набора внутриклеточных путей его действия. Отличные друг от друга эффекты различных гестагенов на ЦНС определяются количеством нейроактивных метаболитов прогестерона, таких как 3- и 5-альфа-аллопрегнанолон. Аллопрегнанолон влияет на возбудимость нейронов и глии путем прямой активации рецепторов гамма-аминомасляной кислоты-A, оказывает седативное, анксиолитическое, обезболивающее и противосудорожное действие. Назначение некоторых синтетических прогестинов может приводить к дальнейшему увеличению уровней аллопрегнанолона в случае, если химическая структура молекулы прогестина приближена к натуральному прогестерону [88].
Y. Ishihara и соавт. (2015) выявили, что прогестерон способствует защите ЦНС от окислительного стресса [117].
В одном из исследований было показано, что введение энантиомера (зеркального изомера) прогестерона подавляет выработку воспалительных цитокинов и реактивный глиоз, что сопровождается уменьшением отека мозга и гибели нейронов [162].
Учитывая известный факт, что рецепторы прогестерона находятся не только в репродуктивный органах, но и в ЦНС [50], нами проанализировано вероятное влияние микронизированного прогестерона на нервную систему незрелого плода.
Показатели заболеваний ЦНС в неонатальном периоде, таких как внутрижелудочковые кровоизлияния (в том числе тяжелой степени) и перивентрикулярная лейкомаляция, были достоверно ниже среди новорожденных, чьи матери получали гормональную терапию (р 0,05). Также, дети из этой группы достоверно реже имели неблагоприятные церебральные исходы в отдаленном периоде развития – к двум годам жизни (2=5,26; р=0,02). Применение микронизированного прогестерона достоверно снижало вероятность наступления летального исхода по причине тяжелых ВЖК (2=5,45; р=0,02). Мы предполагаем, что эти эффекты могут быть связаны с нейропротекторными свойствами микронизированного прогестерона, механизм которого обусловлен ускорением созревания ЦНС у плода, на что указывает в своих работах Н.А. Агаджанян (2009) [1].
Таким образом, в ходе нашего диссертационного исследования были получены данные об улучшении неврологического исхода у глубоко недоношенных детей в неонатальном и отдаленном периоде развития (в возрасте двух лет) благодаря нейропротекторному действию микронизированного прогестерона, применяемого при угрожающих ОРПР и РПР.
Патофизиологические механизмы досрочных родов сложны и, конечно же, различаются у всех пациенток. Маточные сокращения, по-видимому, не всегда являются основным звеном, ведущим к преждевременному завершению беременности. Вследствие этого прогестерон может быть эффективен не у всех пациентов, так как этиология преждевременных родов многофакторна. В то же время даже в случае неэффективности применения микронизированного прогестерона в целях пролонгирования беременности, его применение оправдано нейропротекторным действием на незрелую ЦНС недоношенного плода. Эти выводы подтверждают результаты нашего диссертационного исследования.