Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении тазовой боли при аденомиозе (обзор литературы) 28
1.1. Тазовая боль: статистика, проблемы, перспективы 28
1.2. Патогенез тазовой боли при аденомиозе 31
1.3. Современные возможности эхографии и магнитно-резонансной томографии в диагностике аденомиоза 39
1.4. Современные представления о медикаментозной терапии тазовой боли, обусловленной аденомиозом 43
ГЛАВА 2. Клинико-анамнестическая характеристика пациенток с тазовой болью, обусловленной аденомиозом
ГЛАВА 3. Алгологические особенности тазовой боли, обусловленной аденомиозом 76
3.1. Оценка болевого синдрома у пациенток с обусловленной аденомиозом тазовой боли слабой интенсивности 76
3.2. Оценка болевого синдрома у пациенток с обусловленной аденомиозом тазовой боли умеренной интенсивности 92
3.3. Оценка болевого синдрома у пациенток с обусловленной аденомиозом тазовой боли выраженной интенсивности 109
ГЛАВА 4. Результаты морфологического и иммуногистохимических исследований пациенток с тазовой болью, обусловленной аденомиозом 131
4.1. Морфологическая характеристика эутопического эндометрия у пациенток с тазовой болью, обусловленной аденомиозом 131
4.2. Характеристика сосудов миометрия при тазовой боли, обусловленной аденомиозом 138
4.3. Особенности иннервационного аппарата матки у пациенток изучаемой когорты 140
4.4. Механизмы, предопределяющие стимуляцию роста сосудов и нервов у пациенток с тазовой болью, обусловленной аденомиозом 144
4.5. Характер и роль воспаления в ремоделировании стенки матки при тазовой боли, обусловленной аденомиозом 150
ГЛАВА 5. Результаты инструментальных и лабораторных методов исследования 164
5.1. Эхографическое исследование пациенток изучаемой когорты 164
5.2. Магнитно-резонансное томографическое исследование 168
5.3. Гормональный статус пациенток с тазовой болью, обусловленной аденомиозом 175
ГЛАВА 6. Научное обоснование лечения тазовой боли различной интенсивности у пациенток с аденомиозом 188
6.1. Результаты лечения пациенток с тазовой болью слабой интенсивности, обусловленной аденомиозом 188
6.2. Результаты лечения пациенток с тазовой болью умеренной интенсивности, обусловленной аденомиозом 194
6.3. Результаты лечения пациенток с выраженной интенсивностью тазовой боли, обусловленной аденомиозом 202
6.4. Сравнительная оценка эффективности лечения пациенток с тазовой болью,
обусловленной аденомиозом 211
ГЛАВА 7. Обсуждение полученных результатов 228
Заключение 277
Выводы 278
Практические рекомендации 281
Список сокращений 283
Список литературы
- Современные представления о медикаментозной терапии тазовой боли, обусловленной аденомиозом
- Оценка болевого синдрома у пациенток с обусловленной аденомиозом тазовой боли умеренной интенсивности
- Характеристика сосудов миометрия при тазовой боли, обусловленной аденомиозом
- Магнитно-резонансное томографическое исследование
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Одной из актуальных проблем современной гинекологии является тазовая боль (ТБ), которая негативно отражается на качестве жизни женщины посредством дезорганизации центральных механизмов регуляции важнейших функций организма, неблагоприятно воздействуя на психологическое состояние пациенток, их трудоспособность, социальное функционирование и семейные отношения (Ясенкова С.А., 2005; Адамян Л.В., 2015; Stratton P. et al., 2015; Caruso S. et al., 2015; Ayorinde A.A. et al., 2015; et al., 2016).
ТБ распространена достаточно широко и встречается примерно у 15% женщин репродуктивного возраста (Чернуха Г.Е., 2011; Адамян Л.В., 2015; Apostolopoulos N.V. et al., 2016; Schliep K.C. et al., 2015; Juhan V., 2015; Cusimano A. et al., 2016). Причинами ТБ у женщин могут быть различные гинекологические, урологические заболевания, а также заболевания кишечника и опорно-двигательного аппарата (Grigorescu, B. et al., 2016; Hansrani V. et al., 2016; Schrepf A. et al., 2016).
Одной из основных гинекологических причин ТБ является генитальный эндометриоз. Боль, обусловленная его наличием, встречается у 26-80% пациенток гинекологических стационаров (Адамян Л.В., 2015; Caruso S. et al., 2015; Grandi G. et al., 2015; et al., 2016) и наиболее часто регистрируется у женщин с аденомиозом, доля которого достигает 53-80% в структуре эндометриоза (Вдовиченко Ю.П., Лисенко Б.М., 2011; Сорокина. А.В., 2012; Адамян Л.В. и соавт., 2013; Молчанова О.В., 2013; Cockerham A.Z., 2013; Brosens I. et al., 2015; Benagiano G. et al., 2015; Tian T. et al., 2016).
Степень разработанности темы. Несмотря на большое число работ, посвященных изучению этиологии и патогенеза ТБ при аденомиозе, многие аспекты этой проблемы остаются невыясненными или противоречивыми (Унанян А.Л. и соавт., 2012; Татарчук Т.Ф. и соавт., 2012; Запорожан В.Н. и соавт., 2013; Танько О.П. и соавт., 2013; Graziano A. et al., 2015; Benagiano G. et al., 2015; et al., 2016). Болевой синдром при аденомиозе носит мультифакторный характер, причиной его развития служит многокомпонентное повреждение ноци- и антиноцептивной системы, вследствие чего патологическая болевая афферентация приводит к дизрегуляции работы всех систем организма. Тот факт, что гистерэктомия в ряде ситуаций купирует болевой синдром у женщин с аденомиозом, отражает роль периферического звена в развитии болевого синдрома и предусматривает роль маточных нервов в развитии гипералгезии (Taylor R.N. et al., 2012; Jiang J. et al., 2016). Нельзя оставить без внимания мнение ряда авторов, утверждающих, что ключевым проводником роста нервов являются сосуды, наличие и рост которых считают эссенциальными факторами прогрессии эндометриоза
(Laschke M.W. et al., 2011; Huang T.S. et al., 2014). Однако вопрос о взаимоотношениях маточных сосудов, нервов и эндометриоидных гетеротопий в контексте ТБ остается открытым.
До настоящего времени остаются далекими от окончательного решения многие вопросы, посвященные объективизации болевых ощущений и медикаментозному лечению ТБ у женщин репродуктивного возраста с аденомиозом (Носенко Е.Н., 2015; Shen M. et al., 2016), что связано с полиморфизмом болевых механизмов и несоответствием интенсивности болевых ощущений степени распространения заболевания (Ростовцева О.О., 2011; Shaaban O.M. et al., 2015). К сожалению, стойкого терапевтического эффекта удается достигнуть далеко не всегда: частота резидуального болевого синдрома может достигать 18–45%, рецидив заболевания наблюдается у 78% больных (Радзинский В.Е. и соавт., 2005). Несмотря на это, стремление к радикальному удалению всех эндометриоидных очагов «любой ценой» должно уступить место подходу, ориентированному на потребности пациенток, для которых, помимо сохранения фертильности, важное значение имеет купирование болевого синдрома (Адамян Л.В., 2015). На сегодняшний день данные о сравнительной эффективности применяемых при аденомиозе гормональных препаратах различных групп в зависимости от выраженности болевого синдрома, немногочисленны и не систематизированы.
Вышеизложенное определяет актуальность выбранной темы и свидетельствует о необходимости углубленного изучения особенностей патогенетических механизмов болевого синдрома, поиска более совершенных методов алгологической диагностики и оптимизации подходов к выбору гормональной терапии пациенток с ТБ, обусловленной аденомиозом.
Цель исследования: улучшить исходы лечения и качество жизни больных с ТБ, обусловленной аденомиозом.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:
-
Установить распространенность тазовой боли, обусловленной аденомиозом.
-
Оценить клинико-анамнестический статус пациенток с тазовой болью, обусловленной аденомиозом, определить риск ее формирования.
-
Расширить представления о патогенезе тазовой боли при аденомиозе и обосновать дифференцированный подход к выбору метода ее лечения.
-
Изучить особенности экспрессии белков нейрофиламентов в миометрии и оценить иннервационный аппарат при болевой и безболевой формах аденомиоза.
-
Провести сравнительный анализ иммунной реактивности в миометрии при болевой и безболевой формах аденомиоза.
-
Выявить особенности гормонального статуса пациенток с аденомиозом в зависимости от длительности и интенсивности ТБ.
7. Объективизировать возможности верификации болевого синдрома при аденомиозе.
8. Разработать и внедрить алгоритм лечения синдрома ТБ различной интенсивности у
пациенток с аденомиозом, оценить его эффективность.
Научная новизна. В результате исследования расширены представления об этиологии и патогенезе ТБ, обусловленной аденомиозом. Получены приоритетные данные о частоте ТБ, обусловленной аденомиозом. Сформулирована концепция дифференцированного подхода для объективной верификации интенсивности болевого синдрома на основе специально разработанной вербально-рейтинговой самооценки боли и составления алгологического профиля. Автором дополнены сведения об особенностях клинико-анамнестической характеристики пациенток с болевой формой аденомиоза и выявлены факторы риска ее развития. Определены эхографические и томографические особенности органов малого таза у женщин с ТБ, обусловленной аденомиозом. Подтверждено отсутствие зависимости выраженности болевого синдрома при аденомиозе от степени его распространения. Оценена роль изменений гормонального профиля у пациенток с аденомиозом в развитии ТБ.
Получены новые данные и выявлены характерные особенности морфологии эутопического и эктопического эндометрия, кровоснабжения и иннервации миометрия при аденомиозе с ТБ. Выяснены механизмы, предопределяющие стимуляцию роста сосудов и нервов, показана роль воспаления в ремоделировании стенки матки при аденомиозе, ассоциированном с синдромом ТБ.
Проведено сравнение эффективности различных препаратов в лечении ТБ у пациенток с аденомиозом на основе комплексной динамической оценки выраженности болевого синдрома по результатам вербально-рейтинговой оценки, наличия побочных эффектов препаратов, изменения размеров матки и частоте случаев отказа от неэффективного медикаментозного лечения.
Впервые, на основании сравнительной клинической эффективности медикаментозной терапии и экономической оценки затрат, определена наиболее рациональная методика ведения пациенток с ТБ при аденомиозе.
Теоретическая и практическая значимость исследования. Автором выделены болевая и безболевая формы аденомиоза, показано отличие клинико-анамнестических факторов риска их формирования. Подтвержден многокомпонентный характер ТБ при аденомиозе, обоснована необходимость объективизации ее выраженности при помощи комплексной вербально-рейтинговой самооценки различных характеристик боли. Доказана целесообразность динамической оценки алгологического профиля при оценке эффективности лечения при аденомиозе.
Получены новые данные об особенностях экспрессии сосудисто-эндотелиального
фактора роста (VEGF), циклооксигеназы-2 (COX-2), экспрессии белков нейрофиламентов,
показателей иммунной реактивности в миометрии при болевой и безболевой формах
аденомиоза. Показана роль ремоделирования эпителио-мезенхимальных соотношений в
миометрии, повышение количества и сенситивности ноцицепторов в патогенезе ТБ при
аденомиозе. Существенно дополнены и расширены существующие теоретические
представления о патогенезе ТБ при аденомиозе.
Научно обоснована, разработана и апробирована на региональном уровне система дифференцированных лечебно-диагностических мероприятий у пациенток с ТБ, обусловленной аденомиозом. Предложена персонифицированная схема лечения пациенток в зависимости от интенсивности ТБ.
Показано, что разработанный алгоритм оптимальной персонифицированной тактики обследования и дифференцированного лечения ТБ, обусловленной наличием аденомиоза, способствует улучшению качества жизни, позволяет сохранить репродуктивную функцию, предотвратить возникновение рецидива возникновения боли.
Методология и методы исследования. Работа выполнена в период 2013 - 2015 гг. на
базе Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького (ректор-член-корр.
НАМНУ, д.м.н., проф. Думанский Ю.В.), а также на базе кафедры акушерства и гинекологии с
курсом перинатологии (зав кафедрой, засл. деятель науки РФ, д.м.н., проф. Радзинский В.Е.)
медицинского факультета Медицинского института федерального государственного
автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов» министерства образования и науки Российской Федерации.
Клиническими базами были Донецкий региональный центр по охране материнства и детства (директор - член-корр. НАМНУ, д.м.н., проф. Чайка В.К.), Научно-исследовательский институт медицинских проблем семьи Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького (директор - д.м.н., проф., А.В. Чайка), КП «Городская клиническая больница №1» г. Краматорска (гл. врач - д.м.н., проф. П.Г. Кондратенко), ЦКБ РЖД № 6 г. Москвы (гл. врач - Мазарчук В.В.).
За период 2013-2015 гг. на вышеперечисленные клинические базы к акушерам-гинекологам обратилось 84 116 женщин с различными гинекологическими заболеваниями, среди которых 8701 (10,3%) – с ТБ.
В структуре гинекологических заболеваний, сопровождающихся ТБ, среди пациенток, обратившихся за помощью к врачам акушерам-гинекологам, 33,7% составили хронические воспалительные заболевания органов малого таза; 20,2% – генитальный эндометриоз; 14,2% – лейомиома матки; 13,6% – дисменорея неорганического генеза; 12,8% – доброкачественные
образования придатков матки; 4,1% – спаечный процесс органов малого таза; 1,33% – прочие. Среди обратившихся по поводу ТБ 1761 пациенток с генитальным эндометриозом 1198 (68,0%) были с аденомиозом; 518 (29,4%) – с эндометриоидными кистами яичников, у 45 (2,6%) – были выялены другие формы эндометриоза.
Критериями включения в исследование служили: репродуктивный возраст, наличие ТБ (N94.8) и подтвержденного по данным УЗИ и МРТ диагноза аденомиоза (N80.0), размеры матки до 9 недель беременности, отсутствие противопоказаний для назначения гормональных препаратов, информированное согласие пациентки на проведение лечения.
Критериями исключения были: наличие сопутствующих гинекологических заболеваний воспалительной и невоспалительной этиологии, сопровождающихся ТБ, варикозная болезнь; системные заболевания; заболевания свертывающей системы крови; злокачественные новообразования; спаечная болезнь; интерстициальный цистит; миофасциальный болевой синдром; синдром раздраженного кишечника; ТБ, обусловленная неврологическими расстройствами; психогенная боль.
В основу диссертационного исследования положен анализ комплексного обследования и лечения 797 женщин с аденомиозом, стратифицированных на следующие группы: I группа – 180 пациенток с ТБ слабой интенсивности, II – 295 женщин с ТБ умеренной интенсивности, III – 292 больные с выраженной ТБ, IV (контрольная группа) – 30 пациенток без болевого синдрома.
Пациенткам I, II и III групп проводили медикаментозную терапию нижеизложенными препаратами в режиме моно- и комбинированной терапии, в зависимости от вида которой были выделены подгруппы (Рисунок 1). Пациентки контрольной группы с безболевой формой аденомиоза какую-либо терапию не получали.
Рисунок 1 – Распределение пациенток I, II и III групп в зависимости от медикаментозного
лечения на подгруппы
Всем пациенткам I, II, III групп на первом этапе было произведено полное обследование, включавшее в себя УЗИ органов малого таза (n=797), МРТ (n=797), характеристику болевого синдрома согласно разработанному вербально-рейтинговому опроснику (n=767), оценку гормонального статуса (n=797).
Для выяснения патогенетических механизмов формирования ТБ было выполнено углубленное морфологическое и иммуногистохимические исследования 60 макропрепаратов маток от прооперированных пациенток с диффузным аденомиозом II-III степени распространенности и с ТБ выраженной интенсивности, не получавших и отказавшихся от гормональной терапии. Контролем были биоптаты маток 30 больных после гистерэктомии по поводу безболевой формы аденомиоза, прооперированных в связи с наличием геморрагического синдрома и не получавших гормональную терапию.
Клиническое обследование включало: клинический анализ крови, общий анализ мочи,
биохимический анализ крови, коагулограмму, определение группы крови и резус фактора;
реакцию Вассермана, иммуноферментные анализы на ВИЧ, гепатиты В и С;
антропометрические данные; оценку состояния сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной,
эндокринной, мочевыделительной систем; оценку состояния молочных желез.
Гинекологический статус определяли на основании осмотра наружных половых органов, исследования влагалища и шейки матки в зеркалах. Всем пациенткам была проведена
расширенная кольпоскопия кольпоскопом Carl Zeiss Surgical GmbH150-FC (Германия) и цитологическое исследование, бимануальное влагалищное исследование, по показаниям – ректовагинальное исследование. Все женщины были осмотрены терапевтом и неврологом. При необходимости проводили консультации врачей других специальностей. У всех обследованных больных изучали данные социально-экономического статуса, репродуктивного, соматического, инфектологического анамнеза, вредные привычки.
Антропометрические методы. Для оценки антропометрических данных обследованных больных определяли индекс массы тела (ИМТ) по Кетле: ИМТ=М/Р2, где М – масса тела, в кг; Р – рост, в метрах, оценивали конституциональный тип сложения.
Алгологические методы. Для объективизации выраженности ТБ у обследованных пациенток применяли разработанную вербально-рейтинговую шкалу самооценки болевых ощущений, включавшую следующие алгологические характеристики: оценку интенсивности болевых ощущений; длительность болевых приступов; частоту возникновения боли; локализацию боли (количество площадей зон тела, где ощущается боль); сенсорную характеристику (количество выбранных дескрипторов модальности боли); влияние провоцирующих факторов (физическая нагрузка, психическая нагрузка, половая жизнь, метеоусловия, менструация); аффективный компонент боли (депрессия, тревожность, прочие проявления); социальную дезадаптацию (ограничение трудовой, бытовой, половой и общественной активности).
Количественный анализ полученных ответов пациенток по разным группам алгологических характеристик проводили при помощи определения частоты соответствующих дескрипторов и вычисления среднего вербально-рейтингового балла (ВРБ) отдельных вышеуказанных групп алгологических характеристик, который вычисляли как частное от деления суммы указанных пациенткой дескрипторов в группе болевых характеристик на число перечисленных в опроснике дескрипторов в данной группе алгологических характеристик. На основании полученных данных средних ВРБ перечисленных алгологических характеристик строили графики "профиля боли" – алгограммы, в которых учитывали площадь боли.
Иммунохимические методы с электрохемилюминисцентной детекцией использовали для изучения гормонального профиля периферической крови. Кровь забирали натощак в кубитальной вене в количестве 10 мл в одноразовый шприц в условиях асептики и антисептики на 2-3-й день менструального цикла (МЦ) на все половые стероиды и для определения прогестерона (П) дополнительно на 21-й день МЦ. Кровь немедленно центрифугировали в течение 30 минут при 3000 оборотов в минуту. Сыворотку крови замораживали и хранили при -20С. Определяли уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ), тиреотропного гормона (ТТГ), эстрадиола (Е2), общего
тестостерона (Тобщ), свободного тестостерона (Тсв), андростендиона,
дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГЭА-С), П, свободного трийодтиронина (Т3св), свободного тироксина (Т4св), стероидсвязывающего глобулина (ССГ) на анализаторе Cobas 6000 (е 601 модуль) с использованием тест-систем Roche Diagnostics (Швейцария), Immulite (Siemens AG) (Германия), Maglumi 2000+, Snaibe (Co, LTD) (Китай). Исследования выполняли в Центральной научно-исследовательской лаборатории Донецкого национального медицинского университета имени М. Горького (директор – д.м.н., проф. Зяблицев С.В.).
Всем пациенткам проводили обследование с применением 3D трансвагинального УЗИ на 5-7-й день МЦ с помощью ультразвукового сканера «TOSHIBA APLIO MX» (Япония) с функцией объемного изображения и направленного допплера трансабдоминальным и трансвагинальным конвексными датчиками частотой 4,0-7,0 МГц и 5,6-8,0 МГц. Регистрацию эхографических изображений производили на жесткий диск прибора в виде цифровых изображений в двухмерном режиме, фотографий и видеофайлов. Данные обрабатывали при помощи компьютерной программы архивирования и обработки ультразвуковых данных «Astraiа» (Германия).
При проведении УЗИ определяли положение матки, характер контура, внутреннюю структуру, измеряли размеры матки, толщину и эхоструктуру эндометрия (М-эхо). Объем матки определяли по формуле для измерения объема овоидных предметов по Brunn J. (1981): Объем матки = (D1мD2мD3м)0,457, где длина матки – D1м, ширина – D2м и переднезадний размер – D3м.
Оценивали форму матки, поперечно-полосатую исчерченность миометрия, коэффициент соотношения толщины передней и задней стенки матки, максимальную толщину маточной соединительной зоны (МСЗ), коэффициент соотношения максимальной толщины МСЗ к толщине миометрия в районе измеряемого участка МСЗ, разницу между максимальной и минимальной толщиной МСЗ, наличие выраженной васкуляризации миометрия. Исследование выполняли в Донецком региональном центре охраны материнства и детства (зав. отделением ультразвуковой диагностики - к.м.н. Белоусов О.Г.).
МРТ проводили на магнитно-резонансном томографе «Siemens 1.5Тл MAGNETOM Avanto» (Германия). Для визуализации органов малого таза и брюшной полости получали Т1 и Т2 взвешенные изображения. При Т1 взвешенном изображении жидкостные структуры имели низкую интенсивность сигнала. Напротив, те же структуры на Т2 взвешенном изображении были высокоинтенсивны. МРТ во всех случаях начинали с обзорного снимка органов брюшной полости и малого таза, на котором первично уточняли состояние мочевыделительной системы, матки и ее придатков, их топографию и взаимное расположение.
При исследовании органов малого таза получали Т2 взвешенное изображение с помощью импульсной последовательности Turbo SpinEcho с TR/TE=5000-7600/96-136 мс в сагиттальной, аксиальной и коронарной проекциях. Толщину среза варьировали от 0,3 до 0,6 см, поле зрения — от 32 до 42 см. Для подтверждения наличия свободной жидкости (выпот, кисты) использовали режим магнитнорезонансной миелографии (гидрографии). Для выявления наличия геморрагического компонента применяли импульсную последовательность FLASH (Fast Low Angle SingleShot) с TR/TE=100-250/4,6 мс и углом отклонения 70-90 с получением Т1 взвешенного изображения.
Для получения серий Т2 взвешенных изображений внутренних органов брюшной полости и малого таза в различных плоскостях применяли импульсную последовательность HASTE (HalfFourier Acquisition SingleShot), которая маловосприимчива к двигательным и дыхательным артефактам, обеспечивает высокую разрешающую способность и контрастность паренхимы, мягких тканей, чётко позволяет оценить сосуды и жидкостные структуры. Исследование дополняли протоколами для получения Т1 взвешенных изображений в тех же плоскостях. Исследование выполняли в Донецком областном клинико-территориальном медицинском объединении (зав. отделением МРТ д.м.н., проф. Вакуленко И.П.), а также в ФБГУ НЦАиГП имени В. И. Кулакова МЗ РФ (к.м.н. Кулабухова Е.А.).
Объем выполненных общеклинических и инструментальных исследований составил: антропометрия, общеклинические методы исследования, УЗИ, МРТ, гормональные методы исследования - 100%; комплексная вербально-рейтинговая оценка боли - 100%.
Морфологические методы. После гистерэктомии участки стенки матки, включающие эндометрий и миометрий, фиксировали в нейтральном забуференном 10% формалине (pН 7,4) в течение 24 часов. После дегидратации материал заливали в высокоочищенный парафин с полимерными добавками (Richard-Allan Scientific, США) при температуре не выше 60С. Срезы толщиной 5+1 мкм получали на ротационном микротоме Microm HM325 с системой переноса срезов STS (Carl Zeiss, Германия). По 2 среза с каждого блока помещали на адгезивное предметное стекло Super Frost Plus (Menzel, Германия).
Общую морфологическую оценку срезов проводили при окраске гематоксилином и эозином. При этом оценивали наличие и глубину распространенности эктопического эндометрия в миометрии. Исследовали общую кинетику клеток, нейро-сосудистые и стромально-мезенхимальные отношения.
Для оценки характера межклеточных коопераций различные линии клеток визуализировали при помощи иммуногистохимических (ИГХ) методик. Для изучения кинетики клеток оценивали пролиферацию и апоптоз клеток с помощью моноклональных антител (МАТ) к Ki-67 (Clone DO-7; DAKO, Дания) и р53 (Clone MM1; DAKO, Дания) соответственно.
Рецептивность к эстрогенам определяли с использованием МАТ к эстрогеновым рецепторам- (ЕR) (клон 1D5, DAKO, Дания). Для оценки состояния гладкой мышечной ткани эндометрия и сосудов использовали МАТ к -актину гладких миоцитов (a-SMA) (Clone sm-1; DAKO, Дания). Визуализацию нервных волокон проводили с использованием МАТ к белкам нейрофиламентов (NFP) (клон 2F11, DAKO, Дания). Оценивали экспрессию в эндометрии и миометрии индуцибельной формы циклооксигеназы 2 типа (COX-2) и фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) с помощью мышиных МАТ к человеческой СОХ-2 (клон CX-294, DAKO, Дания) и VEGF (Clone VG1, code No. M7273, DAKO, Дания).
Для идентификации, оценки количества и пространственного распределения макрофагов, Т-хелперов и натуральних киллеров (НК) использовали мышиные МАТ к CD68, Macrophage (клон PG-M1, «Diagnostic BioSystems», США); CD4 (клон ЕР204, «Diagnostic BioSystems», США); CD56 (клон 123C3.D5, «Diagnostic BioSystems», США) соответственно.
Для «демаскировки» антигенов регидратированные срезы подвергали термической обработке в растворе Target Retrieval Solution (DAKO, Дания) с использованием бытовой микроволновой печи Samsung CE118KFR при 450W 3 раза по 3,5 мин. После блокирования эндогенной пероксидазной активности пероксидазным блоком (DAKO) и неспецифического связывания белков протеиновым блоком (DAKO) наносили первичные антитела (RTU). Визуализацию первичных антител проводили с помощью полимерной системы детекции DAKO EnVision+. В качестве субстрата для пероксидазы хрена использовали DAB+ (DAKO). Препараты докрашивали гематоксилином Майера. Далее окрашенные срезы заключали в полусинтетической среде Permanent Mounting Medium (DAKO).
С целью объективизации морфологического исследования использовали комплексный морфометрический анализ, который проводили с помощью специального программного обеспечения ImageTool version 3.0. и графического редактора Adobe Photoshop CS4 Extended v.11.0.1. Снимки выполняли на микроскопе Olympus BX51 с цифровой камерой DP70 (Olympus, Япония).
В исследованиях с использованием МАТ к CD 68, CD4, CD56, Ki-67, p53 оценивали удельную плотность иммунопозитивных клеток (количество окрашенных в коричневый цвет клеток на сотню клеток в поле зрения). Оценку количества клеток проводили в 10 разных полях зрения каждого препарата при увеличении 200, соответствующем 0.785 mm2/поле зрения, с участием двух независимых специалистов. При этом учитывали распределение иммунопозитивных клеток в разных слоях эндотелия и тканях миометрия.
Оценку ИГХ исследования экспрессии COX-2, ER и VEGF проводили с использованием Q-H шкалы (Ishihara Н. et al., 2003; Khan К. N. et al., 2004). Q-H шкальную оценку рассчитывали
по формуле: выраженность экспрессии = Pi (i + 1), где i = 0, 1, 2 или 3, а Р соответствовал проценту клеток с разной интенсивностью иммуногистохимического окрашивания.
Оценку клеток, находящихся в клеточном цикле (Ki-67), клеток, вовлеченных в апоптоз, клеток, экспрессирующих COX-2, ER и VEGF оценивали изолированно в эпителии эндометрия, строме, сосудах и гладких миоцитах.
Для оценки количества нервных волокон использовали квадратно-узловую тест-систему. Среднее количество нервов, ассоциированных с очагами аденомиоза оценивали следующим образом. Общее количество нервов в поле зрения при увеличении 200 делили на количество квадратов, попадающих на участки расположения эктопического эндометрия. Аналогичным способом оценивали плотность нервных волокон в миометрии пациенток с аденомиозом без болевого синдрома (контрольная группа). Результаты представляли в виде среднего арифметического (±SD) количество нервов на миллиметр площади среза в эутопическом и эктопическом эндометрии, а также в миометрии. Процедуру подсчета выполняли дважды двумя независимыми экспертами (двойное слепое исследование), неосведомленных о диагнозе и клинических характеристиках пациенток. Уровень конкордантности морфометрических результатов, полученных от независимых экспертов, составлял более 95%. Плотность нервных волокон при аденомиозе сравнивали с результатами у пациенток с аденомиозом без болевого синдрома, используя тест Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при р<0.05.
Морфологические и иммуногистохимические исследования выполняли в отделе патоморфологии ЦНИЛ ДоННМУ (д.м.н., проф. Сулаева О.Н., с.н.с. Волос Л.И.) и в патологоанатомическом отделении ФГБУ НИИ Урологии МЗ РФ (зав. отделением, к.м.н. Ефремов Г.Д.). Объем выполненных морфологических и иммуногистохимических исследований (морфометрия и ИГХ с использованием МАТ к СD 4, CD 68, CD 56, ER, Ki67, р53, COX2, SМА, белкам НФП, VEGF) составил 100%.
Положения, выносимые на защиту:
-
Верификацию интенсивности болевого синдрома у пациенток с тазовой болью при аденомиозе необходимо проводить на основании комплексного вербально-рейтингового мониторинга оценок различных характеристик боли.
-
Интенсивность тазовой боли не зависит от степени распространенности аденомиоза.
-
В основе формирования болевого синдрома при аденомиозе лежит изменение нейрогуморальной регуляции; стимуляция роста и увеличение площади нервов и сосудов; ремоделирование эпителио-мезенхимальных соотношений в миометрии, в совокупности предопределяющих повышение количества и сенситивности ноцицепторов.
4. Патогенетически обоснованным лечением тазовой боли при аденомиозе следует считать применение гормональных препаратов и селективных фитомолекул, снижающих секрецию гонадотропинов и половых стероидов, активирующих апоптоз, тормозящих процессы пролиферации, воспаления, ангиогенеза и нейрогенеза.
Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов подтверждена статистической обработкой полученных данных с помощью компьютерного вариационного, корреляционного, регрессионного, дисперсионного анализа («MedCalc»). Точечная оценка величин, подлежащих анализу, проводилась путем расчета среднего арифметического признака (M) и соответствующей ошибки стандартного отклонения (m). Для непараметрических характеристик использовали показатель частоты признака (%). При анализе межгрупповых различий в случае двух групп применялись критерий Стьюдента (в случае нормального закона распределения, и количественных характеристик), критерий Вилкоксона (в случае различия закона распределения от нормального, и количественных характеристик), метод углового преобразования Фишера (в случае сравнения частоты качественных признаков). В случае сравнения показателей в разные сроки исследования использовали методы множественных сравнений: дисперсионный анализ и метод множественных сравнений Шефф – в случае нормального закона распределения; критерий Крускала-Уоллиса и критерий Данна – в случае отличия закона распределения от нормального. При сравнении качественных признаков в этом случае использовали критерий 2. Во всех случаях отличие считалась статистически значимой при уровне значимости р<0,05. Для выявления связи между признаками применяли методы корреляционного анализа: рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона R (в случае нормального закона распределения), или показатель ранговой корреляции Спирмена (в случае различия закона распределения от нормального).
Данная диссертация выполнена в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета Медицинского института РУДН «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях» (номер гос. регистрации 01.9.70 007346, шифр темы 317712), а также научно-исследовательской работы Донецкого национального медицинского университета имени М. Горького (ДонНМУ) «Разработать и внедрить современные методы лечения и профилактики рецидивов эндометриоидной болезни у женщин репродуктивного возраста» (№ госрегистрации № д/р 0113U002255).
Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены на: V Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая помощь – в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2013); XIV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» и V съезде акушеров-гинекологов
России (Москва, 2013); VI Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный
потенциал России: версии и контраверсии» (Москва, 2013); Конгрессе по актуальным вопросам
репродуктивного здоровья (Москва, 2013); II Европейском Конгрессе по эндометриозу (Берлин,
2013); конференции с международным участием «Актуальные вопросы акушерства,
гинекологии и перинатологии» (Судак, 2013); научно-практической конференции Ассоциации
акушеров-гинекологов Украины с международным участием «Репродуктивное здоровье:
актуальные вопросы» (Киев, 2013); второй научно-практической конференции с
международным участием на тему «Гармония гормонов – основа здоровья женщины» (Киев,
2014); 8-м Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2014);
Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая
помощь — в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2014); Конгрессе Общества
гинекологической эндоскопии Ближнего Востока (Дубаи, 2014); Всероссийском
международном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2014); Научно-практической конференции с
международным участием «Инновационные подходы в акушерстве, гинекологии и
репродуктологии» (Киев, 2014); Международной научно-практической конференции
«Приоритеты современной медицины: теория и практика» (Одесса, 2015): Всеукраинской
научно-практической конференции «Достижения теоретической медицины – в практику
здравоохранения» (Запорожье, 2015); Всеукраинской научно-практической конференции с
международным участием, посвященной 50-летию кафедры патологической анатомии и
кафедры патофизиологии Запорожского государственного медицинского университета
«Актуальные проблемы современной патоморфологии и патофизиологии» (Запорожье, 2015);
заседании кафедры акушерства и гинекологии ДонНМУ им. М. Горького (Красный Лиман,
2015), заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского
факультета Медицинского института федерального государственного автономного
образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов» (Москва, 2015), 9-м Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2015); Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь — в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2015); XXVIII Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2015).
Апробация проведена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии
медицинского факультета Медицинского института федерального государственного
автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации, 16 февраля 2016 года, протокол № 13.
Участие автора в сборе первичного материала - более 90%, обобщении, анализе и внедрении в практику результатов работы - 100%. Все представленные в работе научные положения получены автором лично.
По материалам диссертации в России и за рубежом опубликована 71 печатная работа, в том числе 22 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Получены 3 патента на изобретение: «Способ лечения хронической тазовой боли при аденомиозе» № 109344 от 10.07.2015, «Способ лечения аденомиоза», № 109596 от 10.09.2015, «Способ диагностики аденомиоза» № 109607 от 10.09.2015.
Современные представления о медикаментозной терапии тазовой боли, обусловленной аденомиозом
Термин «аденомиоз» был впервые предложен O. Frank еще в 1925 г. В 1927 г. С. Bird и соавт. (1972) определили аденомиоз как «доброкачественную инвазию эндометрия в миометрий, приводящую к диффузному увеличению матки и микроскопически представленную эктопическими, неопластическими эндометриальными железами и стромой, окруженными гипертрофичным и гиперпластичным миометрием» [108]. Это определение остается актуальным и в настоящее время [170, 98, 310]. В настоящее время генитальный внутренний эндометриоз тела матки принято рассматривать в качестве особого заболевания, которое существенно отличается от наружного эндометриоза по патогенезу, эпидемиологии и клинической картине [20, 50, 28, 41, 5, 65, 6].
По мнению H. R. Won, J. Abbott (2010), в настоящее время у 20% женщин репродуктивного возраста диагностирован аденомиоз [319]. Однако G. Kunz и соавт. (2005) указывали на наличие аденомиоза различной степени выраженности у 70% женщин с эндометриозом [210]. По мнению ряда авторов, распространенность аденомиоза варьируется от 5 до 70% [75, 140]. О. А. Зотова (2013) полагает, что частота аденомиоза среди пациенток, подвергшихся гистерэктомии, составляет 33,4%, однако изолированно аденомиоз встречается только в 17,9% случаев [26]. Удельная частота аденомиоза в структуре генитального эндометриоза достигает 70-90%. Гистопатологически при гистерэктомиях аденомиоз выявляется в 20-30% случаев [136]. Следует также отметить, что распространенность эндометриоза у пациенток с аденомиозом составляла 80,6%, а распространенность аденомиоза при диагностированном эндометриозе – 91,1%. [85].
Затраты, связанные с эндометриозом, являются высокими как с экономических, так и с социально-психологических позиций. Ежегодный экономический ущерб от эндометриоза в США составляет около 22 млрд. $, что значительно выше, чем при болезни Крона (865 млн. $) или мигрени (13-17 млрд. $) [284].
Синдром ТБ делает эндометриоз не только важной медицинской, но и социально-экономической проблемой [3, 17, 126, 265, 300, 97]. По данным International Association for the Study of Pain (IASP) для этих пациенток характерна более низкая (на 38%) продуктивность работы и потеря в среднем 10,8 рабочих часов в неделю [167, 247].
Распространенность ТБ среди женщин репродуктивного возраста составляет примерно 15% [3, 77, 96, 201, 135, 279]. Согласно данным Neis K.J., Neis F. (2009), почти в 1/3 случаев причиной боли является эндометриоз [244]. В разных формах болевой синдром проявляется у 45-60% больных эндометриозом [19]. По данным рядя авторов, болевой синдром различной интенсивности, обусловленный наличием эндометриоза, наблюдается у 26-80% пациенток гинекологических стационаров [3, 87, 265, 255] и наиболее часто регистрируется у женщин с аденомиозом, удельная частота которого достигает 53-80% в структуре эндометриоза [80, 12, 37, 64, 105, 309, 129, 193].
По мнению L.С. Giudice (2010), примерно у четверти женщин с ТБ причиной боли является лапароскопически подтвержденный эндометриоз [173]. Однако A.I. Dubchak et al. (2013) полагают, что наличие аденомиоза и наружного генитального эндометриоза эндоскопически диагностируется более чем у половины (51,3%) пациенток с ТБ [254]. Только у четверти или трети женщин с гистологически подтвержденным диагнозом заболевание протекает бессимптомно [140, 306].
Важным аспектом гинекологической практики остается проблема качества диагностики аденомиоза [7, 175]. Согласно исследованиям Z. S. zkan et al. (2012), у 29% пациенток, обратившихся в стационар с жалобами на ТБ, аденомиоз не был диагностирован до операции [130]. S. Basak, A. Saha. (2009) сообщили, что точность предоперационной диагностики аденомиоза у пациенток с ТБ не превысила 4% [102].
В 2011 году организация Global Study of Women s Health (GSWH) под эгидой Международного общества по эндометриозу инициировала проведение общемирового (в 10 странах мира) исследования влияния эндометриоза на качество жизни и работоспособность. Согласно полученным результатам наличие симптомов эндометриоза не только негативно влияет на качество жизни, но и снижает продуктивность работы более чем на треть (38%) [247]. И. С. Сидорова и соавт. (2007) утверждают, что практически у половины (49%) пациенток с аденомиозом отмечались психоэмоциональные нарушения, что значительно влияет на уровень и качество социальной адаптации этой группы больных [58]. М.В. Рябцева и Е. Ф. Кира (2008) также акцентируют внимание на изменении эмоционального компонента у этих больных, их высокую склонность к перемене настроения, возникновению тревоги и депрессии, что нередко мешает выполнению работы или другой повседневной деятельности, тогда как компоненты физического здоровья остаются на среднем уровне [55]. Согласно данным М. Д. Амировой (2012), у пациенток с синдромом ТБ, страдающих аденомиозом, имеются достоверные изменения психосоматического статуса с преобладанием в личностной характеристике фобических, депрессивных и ипохондрических расстройств, реактивной и личностной тревожности которые в 1,5 раза выше, чем у пациенток с аденомиозом без болевого синдрома [8].
Кроме того, отсутствие надежного диагностического теста, недостаточная чувствительность и специфичность имеющихся к настоящему времени методов диагностики, приводит к увеличению промежутка времени между первым появлением симптомов боли и хирургически подтвержденным эндометриозом в Великобритании и в США примерно на 8 лет [146]. По мнению ряда авторов, в связи с тем, что клиническая картина течения эндометриоза неспецифична, постановка диагноза может занять до 7 лет [185]. По данным исследований K. E. Nnoaham et al., (2011) задержка с постановкой диагноза при обращении к врачам общей практики составляла в среднем 6,7 года [247].
В настоящее время, несмотря на множественные исследования и большое число работ, посвященных изучению как этиологии, так и патогенеза болевого синдрома при аденомиозе, многие вопросы возникновения и развития ТБ остаются невыясненными или противоречивыми [25, 69, 71, 75, 199, 140, 165].
Причинами формирования синдрома ТБ, как правило, являются: нарушение тканевого дыхания с избыточным образованием продуктов клеточного метаболизма, расстройства регионарной и внутриорганной гемодинамики, воспалительные, дистрофические и функциональные изменения в периферическом нервном аппарате внутренних половых органов и вегетативных симпатических ганглиях. Очевидно, что стабилизация и усугубление болевых ощущений происходит при взаимодействии различных факторов, среди которых немаловажное значение имеют тип развития личности женщины, особенности её образа жизни, уровень интеллекта и т.д. [27].
В настоящее время выделено несколько биологических механизмов, которые могут приводить к формированию боли. Наиболее важными из них являются: ноцицепция, инфламмация и нейропатия. Отдельно выделены психогенная боль, смешанная и идиопатическая [182]. В развитии ТБ при эндометриозе, вероятно, участвуют все три механизма боли – ноцицептивные, воспалительные и нейропатические [54, 306].
Ноцицептивный механизм боли при аденомиозе можно объяснить тем, что, как показывали исследования ряда авторов [238], плотность нервных волокон в ткани, прилегающей к эндометриоидным очагам, практически в 6 раз выше, чем у пациенток без эндометриоза и боли. При этом большинство нервных волокон, располагающихся в непосредственной близости к гетеротопиям, являются демиелинизированными. По мнению О.О. Ростовцевой (2011), патологическая болевая афферентация, обусловленная присутствием эктопического эндометрия, приводит к дизрегуляции работы системы ноцицепции и способствует прогрессированию эндометриоза, что подтверждается статистически значимыми ассоциативными связями [54]. Это подтверждается данными других авторов, согласно которым в эндометриоидных очагах обнаружена более высокая плотность мелких немиелинизированных нервных волокон [148]. Именно хроническое повреждение нервных волокон как источника ноцицептивной стимуляции приводит к развитию нейропатического болевого синдрома [38]. Наличие собственной иннервации создает прямое и двустороннее взаимодействие между очагами и ЦНС обеспечивая механизм, при котором динамическая и гормонально чувствительная нервная система оказывается вовлеченной в процессы восприятия и передачи боли, что объясняет индивидуальные различия характеристик болевого синдрома, которая у части женщин может стать независимой от заболевания как такового [287]. Связь такой морфологической характеристики как наличие нервных волокон в функциональном слое эктопического эндометрия с наличием и интенсивностью болевого синдрома, позволяет считать их патогенетической основой ТБ при эндометриозе [54].
Оценка болевого синдрома у пациенток с обусловленной аденомиозом тазовой боли умеренной интенсивности
Из представленных в Таблице 15, результатов опроса пациенток очевидно, что больные с ТБ, обусловленной аденомиозом, независимо от выраженности болевого синдрома, практически с одинаковой частотой болели в детстве корью (10,9%), паротитом (13,7%), ветряной оспой (52,2%) и вирусным гепатитом (19,3%). Однако при сравнении с контрольной группой были выявлены достоверные различия: ветряной оспой пациентки без болевого синдрома болели в 7,8 раза реже (p 0,01), эпидемическим паротитом - в 2,0 раза реже, а вирусным гепатитом - в 5,8 раз реже (p 0,05), чем пациентки с тазовой болью. Краснухой пациентки II группы болели достоверно чаще (в 1,7 раза), чем пациентки III группы (р 0,05). Кроме того, пациентки с ТБ слабой, умеренной интенсивности и с выраженной интенсивностью ТБ достоверно чаще в сравнении с группой контроля болели корью (в 1,9, 1,5 и 1,6 раза соответственно).
Резюме. Клинико-анамнестический анализ выявил сопоставимость групп по таким параметрам, как: характеристика менструального цикла; число пациенток с обильными менструациями; возраст начала половой жизни; среднее число беременностей и абортов, количество искусственных абортов; средний возраст начала половой жизни; количество пациенток с нормостеническим конституциональным морфотипом; рост; число курящих; фоновые заболевания шейки матки; заболевания дыхания и мочевыделительной системы; число пациенток с аппендэктомией и корью в анамнезе.
Однако, в процессе обследования были также выявлены достоверные различия между пациентками с ТБ, обусловленной аденомиозом и группой больных с аденомиозом без болевого синдрома.
В частности, пациентки с выраженной интенсивностью ТБ были достоверно старше, чем в остальных группах (р 0,01). Анализ социального состава пациенток выявил, что достоверно больше студенток оказалось среди пациенток с ТБ слабой интенсивности и в контрольной группе (р 0,05). Среднее число сигарет, выкуренных за день у пациенток с болевым синдромом было выше, чем у в группе контроля (р 0,01). Масса тела и ИМТ пациенток I-III групп были достоверно ниже, чем таковые в контроле (р 0,01). Среди пациенток контрольной группы астенический конституциональный морфотип определялся достоверно реже в сравнении с пациентками с ТБ (р 0,05). Причем пациенток астенического телосложения в группе с выраженной интенсивностью ТБ было достоверно больше, чем пациенток с ТБ слабой и умеренной интенсивности (р 0,05). Гиперстенический тип телосложения достоверно чаще был представлен среди пациенток с выраженной интенсивностью ТБ (р 0,05).
Анализ характеристик менструальной функции обследованных пациенток выявил достоверно более высокую частоту умеренных менструальных кровопотерь и межменструальных кровомазаний у пациенток с ТБ (р 0,05). Причем частота скудных менструаций у пациенток с выраженной интенсивностью ТБ также была достоверно больше, чем у пациенток с ТБ слабой и умеренной интенсивности (р 0,05).
Среди пациенток с ТБ регулярную половую жизнь вели менее половины женщин, что достоверно меньше в сравнении с группой контроля (р 0,05). Гормональными контрацептивами достоверно часто пользовались пациентки с ТБ, используя их как с целью контрацепции, так и с лечебной целью (р 0,05).
Анализ репродуктивной функции показал достоверно меньшее количество пациенток с наличием беременностей в анамнезе и низкое среднее количество родов на одну женщину у пациенток с болевым синдромом различной интенсивности в сравнении с группой контроля (р 0,05). Пациентки с первичным бесплодием достоверно чаще встречались среди женщин с ТБ умеренной интенсивности (р 0,05). Исходы беременностей у пациенток с ТБ достоверно чаще представлены патологическими родами и достоверно реже -физиологическими, чем в контрольной группе (р 0,01).
Такие гинекологические заболевания как воспалительные заболевания органов малого таза, гиперпластические процессы эндометрия и доброкачественные опухолевидные образования яичников в анамнезе у обследованных пациенток с ТБ, обусловленной аденомиозом наблюдались достоверно чаще, чем у больных с аденомиозом без болевого синдрома (р 0,05). Частота инфекций, передаваемых половым путем в анамнезе у пациенток этой группы также отмечались достоверно чаще (р 0,05).
Соматические заболевания были у всех пациенток с ТБ: у них наблюдалась более высокая частота заболеваний органов желудочно-кишечного тракта (р 0,01), сердечно-сосудистой системы (р 0,05) и желчевыводящих путей (р 0,05). Среди перенесенных оперативных вмешательств у пациенток с ТБ была выявлена достоверно более высокая частота тонзилэктомий, чем у пациенток группы контроля (р 0,05). Такие детские инфекции как корь, ветряная оспа (р 0,01), эпидемический паротит, а также вирусный гепатит (p 0,05) у обследованных пациенток с ТБ, обусловленной аденомиозом были отмечены достоверно чаще, чем у больных без болевого синдрома.
Таким образом, достоверными клинико-анамнестическими факторами риска ТБ при аденомиозе являются астенический конституциональный морфотип (ОШ=4,7±0,7; 95%ДИ:1,1-19,8); перименструальные кровомазания (ОШ=2,1±0,4; 95%ДИ:0,99-4,62); самопроизвольные аборты (ОШ=9,4±1,0; 95%ДИ: 1,3-69,1); патологические роды (ОШ=3,4±0,5; 95%ДИ:1,3-9,0); воспалительные заболевания женских половых органов (ОШ=4,3±0,5; 95%ДИ: 1,7-10,7); гиперпластические процессы эндометрия (ОШ=11,0±1,0; 95%ДИ: 1,5-81,3); внутриматочные вмешательства (ОШ=15,9±0,4; 95%ДИ:7,3-34,9); доброкачественные опухолевидные образования яичников (ОШ=2,9±0,6; 95%ДИ: 0,9-9,8); заболевания желудочно-кишечного тракта (ОШ=7,3±0,6; 95%ДИ:2,2-24,2); и желчевыводящих путей (ОШ=5,2±1,0; 95%ДИ:0,7-38,3). Не повышают риск возникновения ТБ при аденомиозе такие факторы, как возраст; курение; гиперстенический конституциональный морфотип; физиологические роды, искусственные аборты и внематочные беременности в анамнезе.
Характеристика сосудов миометрия при тазовой боли, обусловленной аденомиозом
Пульсирующий характер боли отмечался у 8,3% пациенток, достоверно чаще в подгруппах 1.2 (в 1,5 раза), 1.3 (в 1,8 раза), 1.4 (в 1,9 раза), 1.5 (в 1,7 раза) (р 0,05), в сравнении с подгруппой 1.1.
Схватывающий характер боли отмечался у 12,8% пациенток, достоверно чаще в подгруппах 1.2 (в 4,0 раза), 1.3 (в 4,8 раза), 1.4 (в 6,1 раза), 1.5 (в 9,0 раза) (р 0,05), в сравнении с подгруппой 1.1. А также в подгруппе 1.5 в сравнении с подгруппами 1.2 (в 2,2 раза), 1.3 (в 1,9 раза), 1.4 (в 1,5 раза) (р 0,05).
Стягивающий характер боли отмечался у 23,9% женщин, причем одинаково часто у пациенток всех подгрупп, дергающая - только у одной женщины в подгруппе 1.2 (0,6%).
Впивающийся характер боли отмечался у 2,8% пациенток, достоверно чаще в подгруппах 1.3 (в 3,1 раза) (р 0,05), в сравнении с подгруппами 1.1 и 1.2.
Режущий характер боли отмечался у 6,7% пациенток, достоверно чаще в подгруппе 1.3 (в 2,4, в 4,8 и в 2,4 раза соответственно) (р 0,05), в сравнении с подгруппами 1.1, 1.2, 1.4. А также в подгруппе 1.5 (в 1,7, в 3,4 и в 1,7 раза соответственно) (р 0,05), в сравнении с подгруппами 1.1,1.2,1.4.
Сжимающийся характер боли отмечался у 16,7% женщин, достоверно чаще в подгруппе 1.3 (в 1,7 раза) (р 0,05), в сравнении с подгруппами 1.2,1.4.
Давящий характер боли отмечался у 51,1% пациенток, причем одинаково часто у обследованных женщин всех подгрупп.
Щемящий характер боли отмечался у 6,1% женщин, достоверно чаще в подгруппе 1.1 (р 0,05), в сравнении с подгруппами 1.3,1.4,1.5 (в 5,9, в 3,5 и в 6,3 раза соответственно). А также в подгруппе 1.4 (р 0,05), в сравнении с подгруппами 1.3 (в 1,7 раза) и 1.4 (в 1,8 раза).
Стискивающий характер боли отмечался у 5,0% пациенток, достоверно чаще в подгруппах 1.1 (в 2,5 раза), 1.2 (в 1,7 раза) и 1.5 (в 2,8 раза) в сравнении с подгруппой 1.3 (р 0,05). А также в подгруппе 1.5 (р 0,05), в сравнении с подгруппами 1.2 (в 1,7 раза) и 1.3 (в 2,8 раза).
Тянущий характер боли отмечался у 34,4% женщин, причем одинаково часто у обследованных женщин всех подгрупп. Выкручивающий характер боли отмечался у 20,6% пациенток, достоверно чаще в подгруппе 1.5 (в 2,0 раза) (р 0,05) в сравнении с подгруппой 1.2. А также в подгруппе 1.1 (в 1,8 раза) (р 0,05), в сравнении с подгруппой 1.2. Тупой характер боли отмечался у 41,7% пациенток, достоверно чаще в подгруппе 1.3 (в 1,5 раза), в сравнении с подгруппой 1.1(р 0,05). Ноющий характер боли отмечался у 28,3% женщин, причем одинаково часто у обследованных женщин всех подгрупп. Ломящий характер боли отмечался у 14,4% пациенток, достоверно чаще в подгруппах 1.1 и 1.3 (в 1,5 и 1,8 раза), в сравнении с подгруппой 1.4(р 0,05). Распирающий характер боли отмечали только две пациентки (1,1%) в подгруппах 1 и 1.4. Распространяющийся характер боли отмечался у 11,1% пациенток, достоверно чаще в подгруппе 1.3 (в 1,5, в 1,9 и 1,8 раза соответственно), в сравнении с подгруппами II, 12, 15 (р 0,05). А также в подгруппе 1.4 (в 1,7 раза) (р 0,05), в сравнении с подгруппой 1.2.
Пронизывающий характер боли отмечался у 11,1% пациенток, достоверно чаще в подгруппе 1.3 (в 1,5, в 1,9 и 1,8 раза соответственно), в сравнении с подгруппами II, 12, 15 (р 0,05). А также в подгруппе 1.4 (в 1,7 раза) (р 0,05), в сравнении с подгруппой 1.2.
Пилящий характер боли отмечался у 12,2% пациенток, достоверно чаще в подгруппе 1.3, в сравнении с подгруппами 1.1 (в 1,9 раза), 1.2 (в 1,5 раза) (р 0,05).
Грызущий характер боли отмечался у 6,1% пациенток, достоверно чаще в подгруппе 1.3 (в 1,8, в 3,6 и в 1,6 раза соответственно), в сравнении с подгруппами 1.1, 1.2 и 1.5 (р 0,05). Кроме того - в подгруппе 1.4 (в 1,5 и 3,0 раза соответственно), в сравнении с подгруппами 1.1 и 1.2 (р 0,05), а также - в подгруппе 1.5 (в 2,3 раза соответственно), в сравнении с подгруппой 1.2 (р 0,05). Сводящий характер боли отмечался у 12,9% пациенток, достоверно чаще в подгруппе 1.4 (в 1,5 раза), в сравнении с подгруппой 1.1(р 0,05).
Ни одна пациентка I группы не характеризовала свои болевые ощущения как долбящие, буравящие, сверлящие, полосующие, раздавливающие, горячие, жгущие, раскалывающие, раздирающие и разлитые.
Представленные в Таблице 21 данные по среднему ВРБ сенсорной характеристики болевых ощущений у пациенток I группы указывают на отсутствие достоверных различий среди пациенток 1.1-1.5 подгрупп.
Магнитно-резонансное томографическое исследование
Исследование выполнено на операционном материале после проведенной пангистерэктомии у пациенток с диффузным аденомиозом 2-3 степени распространенности, с ТБ синдромом выраженной интенсивности не получавших и отказавшихся от гормональной терапии, которые составили основную группу больных (п=60). В контрольную группу были включены 30 больных после экстирпации матки с придатками по поводу безболевой формы аденомиоза, оперированных в связи с наличием геморрагического синдрома и не получавших гормональную терапию. Средний возраст пациенток составил 42,5±6,2 года.
Диагноз был установлен на основании клинико-анамнестических, лабораторно-инструментальных исследований, включавших данные магнитно-резонансной томографии и ультразвукового исследования, гистероскопии, раздельного диагностического выскабливания с последующим морфологическим исследованием.
Оценка эутопического эндометрия у пациенток основной и группы контроля продемонстрировала соответствие структуры фазе пролиферации менструального цикла.
Покровный эпителий характеризовался присутствием большого количества пролиферирующих клеток, процент которых составил 12,8+2,7%, и признаками незрелости, проявлениями которой были высокое ядерно-цитоплазматическое отношение и отсутствие развитого апикального полюса.
Железы формировали до 28,4+3,2% объема эндометрия, имели местами извитой ход с формированием локальных расширений преимущественно в глубине эндометрия (Рисунок 12А).
В структуре маточных желез максимальное количество митозов отмечалось в области шейки и дна (рисунок 12 Б), где количество Ki-67 иммунопозитивных клеток составляло соответственно 23,5+3,6% и 17,3+2,8%.
В отличие от этого, в области тела маточных желез количество пролиферирующих клеток не превышало 6,0%. При этом высокая скорость пролиферации эпителия эндометрия вела к формированию картины псевдомногорядности (за счет тесного расположения ядер, при отсутствии четко выраженного апикального полюса клеток маточных желез).
Характерно, что в строме эутопического эндометрия также отмечалась пролиферация клеток, однако, численность пролиферирующих клеток была ниже, чем в эпителиальных структурах эндометрия, и составляла 8,8+4,2%. Хотя при этом строма характеризовалась высокой плотностью расположения клеток. Последнее было связано с наличием лимфоцитарной инфильтрации.
При этом количество клеток, экспрессирующих маркер апоптоза, р53, было крайне низким и не превышало 2,0% у всех обследованных пациенток с аденомиозом.
Важно также отметить, что формирующийся функциональной слой эндометрия был богат кровеносными сосудами, часть которых была дилятирована и заполнена эритроцитами.
В ряде участков стенки матки отмечалась инвазия маточных желез вглубь эндометрия. Форма и размер желез при этом варьировал.
В отдельных случаях отмечалась инвазия единичных трубчатых неразветвленных желез в миометрий. Однако в большинстве случаев имело место гроздевидное врастание маточных желез вглубь миометрия. Последнее было ассоциировано с нарушением морфогенеза желез и усилением их ветвлений (Рисунок 13).
В последней отмечалась высокая плотность клеток, среди которых выявлялись не только фибробластоподобные клетки, но и многочисленные лимфоциты. В расширенных эктопических железах наблюдали картины разрушения клеток эпителия, десквамируемых в просвет железы.
Важно отметить, что во всех случаях очаги аденомиоза были ассоциированы с формированием локальных кистообразных расширений и наличием вблизи большого количества дилятированных кровеносных сосудов.
При этом, как и в эутопическом эндометрии, в очагах аденомиоза, отличие от пациенток с безболевой формой, регистрировали высокую пролиферацию клеток – (23,5±3,6% против 17,3±2,8%) (Рисунок 15, 17).
Характерно, что количество делящихся клеток в кистозно расширенных участках была ниже, чем в железах, сохраняющих трубчатую структуру. Интересно, что даже в участках десквамации клеток в просвете расширенных желез, определялись Ki-67 позитивные клетки (Рисунок 16).
Кроме того, обращала на себя внимание относительно низкая экспрессия Ki-67 в миометрии, несмотря на наличие признаков гиперплазии мышечных волокон, предопределяющих, по сути, увеличение размеров матки.
Визуализация данного маркера вовлечения клеток в клеточный цикл определялась лишь в незначительном (до 1,0%) количестве гладких миоцитов при диффузном распределении иммунопозитивных клеток в миометрии. Несмотря на высокую скорость пролиферации эпителиальных клеток эндометрия, в них оказалась чрезвычайно низкой экспрессия р53 (3,34±0,6 против 6,11±0,97%), что отражает снижение апоптоза (Рисунки 18–19).