Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Нарушение рецептивности эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности (обзор литературы). 19
1.1. Влияние внутриутробных эпигенетических факторов на становление тканевой рецептивности органов репродуктивной системы .20
1.2. Патогенетические аспекты нарушения имплантации человеческого эмбриона 25
1.3. Роль стромального ремоделирования эндометрия в генезе нарушений имплантации и инвазии трофобласта 36
1.4. Роль эндотелиальной дисфункции в нарушении системы внутриматочной микроциркуляции .39
1.5. Значение регуляции сосудистого ремоделирования эндометрия в период имплантации и инвазии трофобласта 41
1.6. «Тонкий» эндометрий – как патологический симптомокомплекс нерецептивного эндометрия .46
1.7. Проблемы терапии нерецептивного эндометрия .57
Глава 2. Программа, контингент, материал и методы исследования .68
2.1. Материал и программа исследования 68
2.2. Методы исследования 79
2.2.1.Клинико-статистический анализ 79
2.2.2. Ультразвуковое исследование органов малого таза с доплерометрией сосудов малого таза 81
2.2.3. Микробиологические методы исследования .83
2.2.4.Гистологическое исследование эндометрия. 85
2.2.5. Иммуногистохимическое исследование эндометрия 86
2.2.6. Сканирующая электронная микроскопия эндометрия .88
2.2.7. Молекулярно-генетические методы исследования .89
2.2.8.Иммуноферментный анализ 90
2.2.9.Масс-спектрометрический метод 91
2.2.10. Математические методы .92
Глава 3. Клиническая характеристика обследованных женщин 95
3.1. Клиническая характеристика девочек-подростков с нарушением становления менструальной функции по типу аномальных маточных кровотечений пубертатного периода 95
3.2. Клиническая характеристика женщин с маточным фактором в генезе нарушений репродуктивной функции .104
Глава 4. Структурно-функциональные особенности репродуктивной системы женщин обследованных групп 139
4.1. Особенности гормональной регуляции, функционального состояния эндотелиальной системы и ангиогенеза у пациенток с эндометриальной дисфункцией 139
4.2. Молекулярно-генетические механизмы формирования нарушений рецептивности эндометрия у пациенток с репродуктивными неудачами .146
4.3. Морфологическая характеристика «тонкого» эндометрия у пациенток с репродуктивными неудачами 183
4.4. Ультраструктурная характеристика тканевой рецептивности эндометрия у пациенток с репродуктивными неудачами .191
4.5. Результаты иммуногистохимического исследования молекулярных маркеров рецептивности «тонкого» эндометрия .200
Глава 5. Обоснование концепции диагностики и терапии заболеваний, сопровождающихся нарушением рецептивности эндометрия, у пациенток с репродуктивными неудачами .220
5.1. Оптимизация диагностики нарушений рецептивности эндометрия 220
5.1.1. Создание морфологической панели рецептивности эндометрия .220
5.1.2. Оптимизация ультразвуковой диагностики нерецептивного эндометрия 229
5.1.3. Диагностическая значимость исследования микрофлоры из полости матки в определении возможных причин нарушения рецептивности эндометрия .234
5.1.4. Обоснование и определение показаний к проведению лечебно диагностической гистероскопии при подозрении на заболевания, сопровождающиеся нарушением рецептивности эндометрия 236
5.2. Обоснование персонифицированной программы терапии и реабилитации пациенток с нарушением рецептивности эндометрия .239
5.2.1. Индивидуализация циклической гормональной терапии у пациенток с репродуктивными неудачами, связанными с «тонким» эндометрием .239
5.2.2. Обоснование антибактериальной политики у пациенток с репродуктивными неудачами, обусловленными нарушением рецептивности эндометрия .243
5.2.3. Обоснование применения в комплексе терапии «тонкого» эндометрия препаратов группы антикоагулянтов .245
5.2.4. Обоснование применения энергии низкочастотного ультразвука в виде кавитированных лекарственных растворов для орошения полости матки у пациенток с репродуктивными неудачами, обусловленными «тонким» эндометрием .247
5.2.5. Разработка и создание аппарата для ультразвукового кавитационного орошения полости матки с гистероскопической ассистенцией 251
5.2.6. Обоснование кратности процедур ультразвукового кавитационного орошения полости матки 252
5.2.7. Обоснование применения некоторых лекарственных препаратов для кавитационного орошения полости матки у пациенток с «тонким» эндометрием .257
5.2.8. Масс-спектрометрический анализ влияния ультразвука низкой частоты (25 кГц) на состояние молекул лекарственных веществ Filgrastim и Ингарон в эксперименте in vitro 259
5.2.9. Описание индивидуализированной программы терапии пациенток с репродуктивными неудачами, обусловленными гипоплазией эндометрия .261
Глава 6. Оценка эффективности разработанной концепции диагностики и терапии заболеваний, сопровождающихся нарушением рецептивности эндометрия, у пациенток с репродуктивными неудачами 268
6.1. Сравнительный анализ данных клинического обследования и жалоб пациенток групп наблюдения в динамике стандартной и индивидуализированной программ терапии .269
6.2. Оценка ультразвуковой картины эндометрия, цветового доплеровского картирования и спектральной допплерометрии сосудов матки в динамике стандартной и индивидуализированной программ терапии 273
6.3. Оценка состояния микробиоты половых путей женщин с репродуктивными неудачами, ассоциированными с гипоплазией эндометрия в динамике терапии 281
6.4. Оценка изменений морфологической картины эндометрия в динамике различных программ терапии пациенток с репродуктивными неудачами на фоне «тонкого» эндометрия 286
6.5. Сравнительный анализ состояния тканевой рецептивности эндометрия у пациенток в группах наблюдения в динамике терапии .294
6.6. Сравнительный анализ молекулярных маркеров рецептивности эндометрия у женщин с бесплодием и привычным невынашиванием беременности, ассоциированными с «тонким» эндометрием, в динамике комплексной терапии .299
6.7. Сравнительный анализ эффективности стандартной и индивидуализированной программ терапии «тонкого» эндометрия в восстановлении фертильности женщин 311
Глава 7. Обсуждение результатов 320
Выводы 371
Практические рекомендации 375
Список сокращений 377
Список литературы 378
Приложение А. 415
- Патогенетические аспекты нарушения имплантации человеческого эмбриона
- Клиническая характеристика женщин с маточным фактором в генезе нарушений репродуктивной функции
- Обоснование кратности процедур ультразвукового кавитационного орошения полости матки
- Сравнительный анализ эффективности стандартной и индивидуализированной программ терапии «тонкого» эндометрия в восстановлении фертильности женщин
Патогенетические аспекты нарушения имплантации человеческого эмбриона
Эндометрий человека претерпевает циклические волны пролиферации, дифференцировки, апоптоза и регенерации в ответ на повышение и снижение уровней синтезируемых в яичниках эстрадиола и прогестерона. Во время фолликулярной фазы эстрадиол яичников индуцирует упорядоченный рост эндометрия, тогда как постовуляторное повышение уровня прогестерона контролирует дифференцировку этой ткани в рамках подготовки к имплантации эмбриона. При отсутствии беременности, уровень половых стероидов падает, и эпителиальные клетки эндометрия регрессируют.
Однако, важен не столько уровень половых стероидов в организме, но сохранение всех путей реализации гормонального эффекта, в чем решающую роль играет количество функционально полноценных рецепторов ткани эндометрия к соответствующим стероидным гормонам.
Выделяют два типа эстрогеновых рецепторов – ER- и ER-, и 2 изоформы рецепторов к прогестерону – PR-A и PR-B. Классические геномные механизмы действия гормонов включают активацию специфических ядерных рецепторов, между тем более быстрые биологические эффекты проводятся через мембраносвязанные рецепторы, включая рецепторы, связанные с G-протеином [259]. Присутствие последних в эндометрии не доказано, а экспрессия эстрогенового рецептора альфа и эстрогенового рецептора бета высока с доминированием эстрогенового рецептора альфа, который присутствует как в эпителии, так и в строме функционального слоя. Эпителиальные эстрогеновые рецепторы бета не определяются в строме, но присутствуют в сосудистом эндотелии. Оба подтипа обнаруживаются в клетках, окружающих сосуды. Важно, что в эксперименте утрата эстрогенового рецептора альфа приводит к потере чувствительности эндометрия к эстрогенам, в то время как исчезновение эстрогенового рецептора бета не сопровождается изменением его фенотипа и снижением фертильности [176]. В свою очередь, уровень этих рецепторов подчинен сложному гормональному контролю и может меняться в различных физиологических и патологических ситуациях.
В течение нормального менструального цикла содержание рецепторов претерпевает закономерные колебания: уровень ER значительно повышается в позднюю фазу пролиферации, и, достигая пика, постепенно снижается на протяжении секреторной фазы. Максимальная экспрессия PR наблюдается в конце пролиферативной фазы, а затем происходит снижение экспрессии PR в середине лютеиновой фазы. Это плато экспрессии эпителиальных PR позволяет переключить регуляцию имплантации с системной на более тонкую паракринную [201, 238]. Считается, что именно снижение уровня ER и PR в эпителии эндометрия приводит к появлению на мембране этих клеток интегринов – белков клеточной адгезии [240]. Низкая экспрессия PR в пролиферативную фазу и отсутствие плато PR в лютеиновую фазу сочетается в дальнейшем с потерей других маркеров рецептивности. Наиболее неблагоприятным вариантом для наступления беременности является отсутствие снижения экспрессии ER- в фазу секреции [370]. Селективное отсутствие PR в эпителии эндометрия критично для формирования маточной рецептивности [65,120]. Кроме того, аномальная персистенция PR так же приводит к бесплодию [370]. Последние исследования показали, что это утверждение касается только PR-A. Несмотря на то, что обе изоформы кодируются одним геном, PR-A является супрессором функций PR-B [333].
При повторных неудачах имплантации в строме эндометрия определяется дисбаланс ER и PR (снижение стероидной рецепции или гиперэкспрессия ER). При соотношении PR/ER в диапазоне от 2 до 3 вероятность наступления беременности в программах ВРТ была максимальной [201]. Нарушение паттерна экспрессии рецепторных белков может служить причиной неполноценной имплантации.
В исследовании Tibbetts T. A. и соавт. [405], проведенном на мышах, было показано, что воздействие эстрогенов приводит к снижению экспрессии ER в строме и железистом эпителии и увеличению экспрессии ER в поверхностном эпителии и миометрии. Также двойственно было влияние эстрогенов и на экспрессию рецепторов прогестерона, концентрация которых возрастала в строме эндометрия и миометрии, но снижалась в поверхностном слое эпителия. Прогестерон частично подавлял экспрессию ER в миометрии, не влияя на их содержание в эпителии желез. Кроме того, прогестерон снижал экспрессию PR, что в максимальной степени было выражено в эпителии желез.
Синтез специфических белков альфа-рецепторов эстрогенов детерминирован геном ER (ESR1), который расположен на хромосоме 6q25. Он состоит из 8 экзонов, 7 интронов и занимает более чем 140 килобаз. В этом гене были обнаружены несколько полиморфизмов. Наиболее широко изученными являются PvuII (T397C), XbaI (C351G) (RFLPs - restriction fragment length polymorfisms) в первом интроне и вариабельное число тандемных повторов (VNTR) (ТА) n в промоторе [13].
Молекулярные механизмы, благодаря которым эти полиморфизмы влияют на активность рецепторов, остаются малопонятными. RFLP обнаруживаются в интроне, т.е. практически нефункциональной области гена, и так как они разделены 50 парами оснований, предположительно находятся в сильном линейном сцеплении [160, 223]. ESR1 PvuII полиморфизм может влиять на экспрессию гена ESR1, изменяя связывания транскрипционных факторов [173] и влиять на сплайсинг гена ESR1. Стало известно, что некоторые из протективных эффектов эстрогенов на сосуды реализуются через негеномный механизм, включая пути активации: ras, raf, MEK (mitogen-activated protein kinase kinase), MAPK (mitogen-activated protein kinase), и phosphatidyl-inositol-3-kinase/Akt. Таким образом активируется синтаза эндотелиального NO (NOS3) в совокупности с геномным эффектом эстрадиола на синтез NO [154, 188]. Крупные мировые исследования показали, что с полиморфизмом PvuII связаны многие заболевания, такие как первичная дисменорея, артериальная гипертензия, изменения липидов в крови и коронарный атеросклероз [2, 42, 64, 345].
В работах, посвященных изучению влияния полиморфизма PvuII ESR1 на дисфункцию эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях, подчеркивается, что генотип ESR1 Pvull-CC несет повышенный риск формирования эндотелиальной дисфункции и клинически чаще проявляется увеличением систолического артериального давления, толщины интимы и частоты ишемической болезни сердца у женщин [42, 256]. В работах других авторов подчеркивается, что генотип ESR1 Pvull-CC значительно уменьшает NO-зависимое увеличение скорости кровотока и биодоступность NO [198].
Не менее интересным является исследование роли полиморфизма PvuII гена ESR1 в развитии преэклампсии и задержки роста плода [329]. Авторами показано, что носители полиморфизма PvuII гена ESR1 имеют достоверно более высокий риск развития преэклампсии и фетоплацентарной недостаточности, особенно при первой беременности. Остаются малоизученными вопросы межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов эндотелиальной NO-синтазы и генов рецепторов к эстрадиолу при целом ряде заболеваний, в том числе репродуктивной системы. Подобных работ в отечественной и зарубежной литературе встречается не много, и проблема требует дальнейшего изучения.
Кроме системной гормональной регуляции имплантации существенную роль играет влияние эмбриона, индуцирующее реципрокное эмбрионально маточное взаимодействие, постоянно видоизменяющееся в процессе имплантации. Преимплантационный эмбрион во время своего развития синтезирует несколько факторов, сигнализирующих материнскому организму о своем присутствии [211]. Адекватное взаимодействие между преимплантационным эмбрионом и эндометрием контролируется, по крайне мере частично, паракринно цитокинами [126]. Цитокины и другие факторы роста, а также их рецепторы были обнаружены с помощью анализа microarray на уровне мРНК в бластомерах и преимплантационных эмбрионах разных видов животных, равно как и в эндометрии человека на всем протяжении менструального цикла [126, 140].
Ведущее значение в процессе имплантации имеет рецептивность эндометрия - его способность воспринять бластоцисту и обеспечить необходимые этапы имплантации: ориентацию бластоцисты в полости матки относительно места будущей имплантации, адгезию на поверхности эндометрия и инвазию в полость матки. В этой связи определено понятие «окна имплантации» - короткого периода времени, не превышающего 48 часов, в течение которого человеческая бластоциста способна имплантироваться в полость матки с развитием беременности. В любое другое время эндометрий не является рецептивным, т.е. успешная имплантация эмбриона невозможна [23, 70].
Клиническая характеристика женщин с маточным фактором в генезе нарушений репродуктивной функции
При изучении анамнеза обследованных групп женщин были выявлены следующие особенности. Возраст пациенток в группах наблюдения охватывал ранний, средний и поздний репродуктивные возрастные периоды и колебался от 22 до 43 лет. Достоверных отличий в группах наблюдения по возрасту не отмечено (таблица 13).
Распределение женщин по критерию возраста в группах наблюдения соответствовало нормальному распреденлению (рисунок 3)
Для изучения репродуктивного потенциала женщин, рожденных с задержкой внутриутробного роста, и роли внутриутробного программирования в формировании нарушений рецептивности эндометрия пациентки основных групп наблюдения были стратифицированы по массе тела при рождении и разделены на 4 группы. Их средний возраст представлен в таблице 14.
При распределении пациенток в группах наблюдения по пятилетним возрастным интервалам выявлены следующие особенности. В основных группах наблюдения достоверно меньше встречается молодых женщин до 25 лет в сравнении с контролем (2,17% и 1,11%, соответственно, в контроле 17,86%; р=0,007 и р=0,011), и, соответственно больше пациенток позднего репродуктивного периода, особенно среди пациенток с привычным невынашиванием беременности (28,89% против 10,71% в контроле, р=0,002).
Эта же тенденция прослеживается и при распределении пациенток по возрасту в зависимости от массы тела при рождении. Среди пациенток с бесплодием, ассоциированным с «тонким эндометрием» и рожденных с LBW, нет женщин моложе 26 лет, а основная когорта женщин 42,31% представлена пациентками в возрасте старше 30 лет (69,33%), причем на поздний репродуктивный возраст приходится более четверти пациенток этой группы наблюдения (26,92%). Это достоверно выше, чем в контрольной группе (10,71%; р=0,02).
Аналогичным образом выглядит ситуация среди женщин с привычным невынашиванием беременности на фоне гипоплазии эндометрия. Пациенток молодого возраста в данной группе наблюдения встречается достоверно меньше по сравнению с контрольной группой (5,71%; р=0,01). Основная масса женщин данной группы наблюдения (71,43%) имела средний репродуктивный возраст 26-35 лет, чем отличалась от группы женщин с бесплодием. Значимых различий по возрастным группам среди женщин, рожденных с LВW и c NBW не получено (таблица 15).
При исследовании антропометрических данных женщин с бесплодием и привычным невынашиванием беременности достоверных отличий не выявлено (таблица 16). В то же время, при исследовании антропометрических показателей пациенток репродуктивного возраста в зависимости от параметров массы тела при рождении были выявлены значимые особенности. Во-первых, женщины, рожденные с LBW, в репродуктивном возрасте имели достоверно более высокий ИМТ как по сравнению с женщинами соответствующих групп, рожденными с нормальной массой тела (25,6 (20,1227,8) кг/см2 против 21,6 (20,5622,17) кг/см2 у пациенток с бесплодием; 29,0 кг/см2 (23,029,3) против 22,1 (20,4523,15) кг/см2 у пациенток с привычным невынашиванием беременности), так и по сравнению с женщинами контрольной группы (19,8 (19,022,14) кг/см2; р=0,013; р=0,011 соответственно). При этом рост пациенток в репродуктивном возрасте достоверно не отличался в группах наблюдения. В репродуктивном возрасте медианы масс женщин, рожденных с внутриутробной задержкой роста, были достоверно выше, чем у женщин, рожденных с нормальной массой тела (65,0 кг (57,074,0) против 58,0 (56,063,1) кг и 72,5 кг (54,074,9) против 59 (54,060,5) кг, р=0,012), и значимо превышали контрольные значения (56,0 (54,060,5) кг; р=0,021 и р=0,001 соответственно).
Медианы массы тела при рождении в группах наблюдения были достоверно отличны (таблица 16).
При изучении социального статуса выявлено, что подавляющее большинство - 95,65% женщин с бесплодием, 100% женщин с привычным невынашиванием беременности состояли в браке. Высшее образование имели 90,21% женщин с бесплодием, 93,33% женщин с невынашиванием и 67,85% женщин контрольной группы. По социальному статусу 10% женщин – домохозяйки, 7% - студентки и большинство – 83% - служащие.
При изучении соматического статуса женщин, выявлены следующие особенности. Женщины, рожденные с LBW, достоверно чаще страдали с детского возраста респираторными вирусными заболеваниями (42,31% в группе с бесплодием и LBW, против 18,18% c NBW; р=0,036; 42,85% в группе с привычным невынашиванием и LBW против 16,36% c NBW; р=0,024). Вирусные гепатиты В и С в 5 раз чаще были выявлены у пациенток, рожденных с LBW и страдающих бесплодием (15,38% против 3,03% у женщин c NBW; р=0,018). Эти пациентки в два раза чаще, а женщины с привычным невынашиванием беременности – в пять раз чаще, чем женщины, рожденные с нормальной массой тела, страдали сердечно-сосудистыми заболевания, в том числе артериальной гипертензией, ВСД по гипертоническому или смешанному типу, миокардидистрофией и нарушениями ритма. Более чем у 65% женщин с привычным невынашиванием беременности, рожденных с LBW, диагностированы заболевания крови и анемия (65,70% против 18,18% у женщин c NBW; р=0,26; 7,14% у женщин контрольной группы 0,01). Женщины, рожденные с LBW, более чем в три раза чаще страдают ожирением. Примерно каждая пятая женщина с бесплодием и каждая третья женщина с привычным невынашиванием беременности, будучи рожденными с внутриутробной гипотрофией, имеют в репродуктивном возрасте лишний вес. Среди женщин, рожденных с нормальной массой тела при рождении, данный показатель не превышает 10% (таблица 17).
Становление менструальной функции в группах наблюдения реализовалось следующим образом (таблица 18). Средний возраст менархе в группах наблюдения не отличался достоверным образом и составил около 13 лет. Заслуживает внимания высокая частота нарушений становления менструальной функции у пациенток с бесплодием и привычным невынашиванием беременности. В среднем каждая пятая женщина с репродуктивными неудачами, ассоциированными с «тонким» эндометрием, имела в пубертатном возрасте нарушение становления менструальной функции, с проявлениями в виде аномальных маточных кровотечений.
Средняя продолжительность менструального цикла достоверно не отличалась в группах наблюдения.
Представляется закономерным, что у пациенток с гипоплазией эндометрия достоверно чаще наблюдались проявления гипоменструального синдрома: короткая продолжительность менструальных выделений, скудный их характер и нарушение ритма менструаций. Данные нарушения достоверно чаще встречались у женщин с бесплодием, однако и у пациенток с привычным невынашиванием беременности и «тонким» эндометрием, распространенность гипоменструального синдрома превышала контрольные значения (таблица18).
Около 30% женщин с привычным невынашиванием беременности отмечали болезненный характер менструаций, что достоверно чаще, чем у женщин контрольной группы. Особенно следует отметить высокую частоту вторичной аменореи у женщин с бесплодием и гипоплазией эндометрия – 13,04%. Данные изменения менструальной функции, как правило, анатомически проявлялись грубыми внутриматочными синехиями и были сопряжены с формированием синдрома Ашермана, который требовал хирургического лечения. У 8,08% пациенток с привычным невынашиванием беременности в анамнезе так же отмечалась вторичная аменорея, однако ее исход в плане восстановления фертильности был более благоприятным.
Обоснование кратности процедур ультразвукового кавитационного орошения полости матки
Для обоснования эффективного количества процедур ультразвукового кавитационного орошения полости матки пациентки групп набллюдения (n=182) были разделены в зависимости от количества проведенных процедур. Используя метод многофакторного математического анализа, метод 2 исследованы основные критерии эффективности терапии в зависимости от числа курсов терапии (один, два или три) в группах наблюдения. Выявлены следующие особенности.
Средняя величина М-Эхо по данным ультразвукового исследования до начала кавитационной терапии достоверно не отличалась в группах наблюдения. После кавитационной терапии толщина М-Эхо увеличилась во всех группах наблюдения, независимо от числа курсов орошения, при этом уровень достоверности отличий до и после лечения достигнут только в группе пациенток с привычным невынашиванием беременности, получивших три курса орошений (от 5,02±0,25 мм до 10,67±0,56; р 0,05) (таблица 63). Немаловажный интерес представляет показатель прироста величины М-эхо на фоне кавитационной терапии в зависимости от кратности процедур орошения полости матки. Выявлено, что достоверные отличия величины прироста М-Эхо получены только после трех курсов процедур как у пациенток с бесплодием (3,93±1,01мм после двух курсов против 5,28±0,62мм после трех курсов; р 0,05), так и с привычным невынашиванием беременности (3,93±1,01мм после двух курсов против 5,28±0,62 мм после трех курсов).
Следует отметить, что с увеличением кратности процедур кавитационного орошения полости матки увеличивается ее эффективность. Наилучший результат по критерию величины М-Эхо диагностирован у пациенток с бесплодием после трех курсов ультразвукового кавитационного орошения полости матки (92,31%). У пациенток с невынашиванием беременности после трех курсов процедур 85,7% женщин достигли целевого значения толщины М-Эхо. Наименьшая эффективность кавитационной терапии по критерию величины М-Эхо отмечалась после единственного курса орошений у пациенток с привычным невынашиванием беременности: только 62,5% женщин после лечения имели М-Эхо более 8 мм.
При исследовании ультразвуковых признаков нарушения структуры эндометрия выявлено, что среди пациенток с бесплодием до начала терапии данные признаки верифицируются достоверно чаще у тех женщин, которые получали трехкратный курс орошений (65,38±0,06% против 18,75±0,05%; р=0,003; и против 17,64±0,07%; р=0,001). Это может объясняться тем, что эти пациентки имели более глубокие нарушения эндометриальной функции, что потребовало более длительного лечения. Достоверное улучшение структуры эндометрия по данным серошкальной эхографии отмечено во всех группах пациенток, независимо от кратности терапии (таблица 63).
Статистически значимое снижение частоты выявления морфологических признаков эндометрита по данным биопсии эндометрия наблюдалось только после трех курсов орошения у пациенток с бесплодием (50,0±0,1% против 3,84±0,08%; р=0,004) и уже после двух курсов орошения у пациенток с невынашиванием беременности (26,16±0,07% против 7,14±0,01%; р=0,03), при этом после трех курсов орошения морфолоических признаков эндометрита не зафиксировано ни у одной пациентки (таблица 64).
Частота обнаружения зрелых пиноподий в имплантационном эндометрии по данным СЭМ достоверно увеличивается только после трех курсов кавитационного орошения полости матки у пациенток с бесплодием (15,38±0,12% до лечения против 72,28±0,10% после трех курсов терапии; р=0,005) и уже после двух курсов орошения у пациенток с привычным невынашиванием беременности (40,47±0,07% до лечения против 80,95±0,07% после двух курсов терапии; р=0,006) (таблица 64).
Показатель числа беременностей, закончившихся рождением живых детей (rate take home baby) среди пациенток с бесплодием и «тонким» эндометрием, достоверно увеличивался после трех курсов кавитационного орошения полости матки (46,15±0,08% против 12,5%±0,06%; р=0,012), тогда как у пациенток с привычным невынашиванием и «тонким» эндометрием уже после двух курсов процедур кавитационного орошения полости матки отмечался достоверный прирост данного показателя (52,38±0,07% против 25,0±0,08% р=0,013), а дальнейшие курсы орошения статистически значимо не влияли на данный показатель (52,38±0,07% против 62,5±0,12%; р 0,05) (таблица 64).
Таким образом, приведенный анализ п целесообразность применения для восстановления эндометриальной функции и фертильности не менее трех курсов кавитационного орошения полости матки для пациенток с бесплодием, ассоциированным с гипоплазией эндометрия, и не менее двух курсов кавитационного орошения полости матки для пациенток с привычным невынашиванием беременности, ассоциированным с «тонким» эндометрием.
Сравнительный анализ эффективности стандартной и индивидуализированной программ терапии «тонкого» эндометрия в восстановлении фертильности женщин
Проведен сравнительный анализ эффективности двух программ терапии «тонкого» эндометрия в отношении восстановления фертильности и преодоления невынашивания беременности у пациенток обследованных групп. Получены сведения от 137 из 182 пациенток, которым проведена комплексная терапия с применением низкочастотного ультразвукового орошения полости матки и от 44 из 62 пациенток, которым проведена стандартная терапия.
Согласно сведениям, полученным при обследовании 137 женщин, которые проходили комплексную индивидуализированную терапию, обнаружена следующая эффективность восстановления репродуктивной функции (таблица 82).
У 35 (47,95%) пациенток с маточным фактором бесплодия, ассоциированным с гипоплазией эндометрия, и у 36 (56,25%) с привычным невынашиванием беременности на фоне «тонкого» эндометрия наступила спонтанная беременность; в 42,25 % случаев исходом были спонтанные роды: у 14 и 16 женщин соответственно.
Продолжают вынашивать беременность в настоящее время 8 пациенток из группы с маточным фактором бесплодия и 5 — с привычным невынашиванием. У трёх женщин из первой группы и у 5 из второй зафиксированы повторные случаи анэмбрионии и неразвивающейся беременности; отмечен один случай шеечной беременности малого срока и один случай внематочной беременности при бесплодии, обусловленном гипоплазией эндометрия.
Всего 57 пациенток были направлены на программу ЭКО — у 24 (42,11%) наступила беременность. Следует отметить, что эта категория пациенток мировым сообществом характеризуется термином recurrent implantation failure и признана наиболее сложной в отношении восстановления фертильности категорией пациенток. Согласно данным проведённого исследования, 57% пациенток с бесплодием и 31% с привычным невынашиванием и «тонким» эндометрием уже перенесли более двух неудачных попыток ЭКО (в среднем от 2 до 6). Тем не менее, из 57 пациенток с крайне неблагоприятным относительно реализации репродуктивной функции прогнозом у 12 женщин беременность завершилась рождением живых здоровых детей и 7 ещё человек продолжают вынашивать беременность (таблица 82).
Таким образом, общая эффективность разработанной комплексной индивидуализированной программы восстановления рецептивности эндометрия у пациенток с репродуктивными неудачами составила около 69,34% (таблица 83). В сравнении с этими результатами показатели восстановления фертильности и преодоления привычного невынашивания беременности на фоне лечения по стандартной программе терапии выглядят менее успешно (таблица 84). Из 44 женщин из группы СП терапии, у которых удалось собрать катамнез, спонтанная беременность наступила у 15 человек (34,09%), что достоверно ниже, чем в группе ИП терапии (51,82%; р 0,05). При этом неразвивающаяся беременность в первом триместре достоверно чаще препятствовала реализации репродуктивной функции пациенток, получивших стандартную программу терапии: 37,50% против 11,27% в группе ИП терапии; р 0,05.
Из 44 пациенток, получивших СП терапии, в дальнейшем 21 пациентке была оказана помощь с применением программ ВРТ. Эффективность программ ВРТ у данных пациенток составила 28,57% (6), что в 1,5 раза ниже, чем эффективность ВРТ после подготовки в рамках ИП терапии 42,11% (24) (таблица 84).
Показатель рождения живых детей у пациенток репродуктивными неудачами на фоне «тонкого» эндометрия, получивших лечение с применением ИП терапии, статистически значимо превышал аналогичный показатель в группе пациенток, получивших СП терапии (таблица 85).
Общая эффективность СП лечения в отношении восстановления фертильности и преодоления невынашивания беременности у женщин с «тонким» эндометрием составила 47,7%, что достоверно ниже аналогичного показателя эффективности ИП терапии 69,34% (таблица 85).
Подводя итоги исследованию, следует признать значительное положительное влияние комплексного лечения с применением циклической гормональной терапии, санацией инфекционных агентов при условии их верификации в диагностически значимом титре, а также с использованием ультразвукового кавитационного орошения полости матки лекарственными растворами на морфологические и функциональные характеристики эндометрия у женщин с репродуктивными неудачами, обусловленными нарушением рецептивности. Предложенный метод продемонстрировал достаточно эффективную способность восстанавливать тканевую рецептивность эндометрия и улучшать репродуктивные исходы пациентов с «тонким» эндометрием.