Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы. Современные представления о влиянии заместительной гормональной терапии на организм женщин в постменопаузе
ГЛАВА II. Программа, материалы и методы исследования.
2.1 Контингент обследованных женщин 31
2.2 Методы диагностики 35
2.3 Статистическая обработка полученных результатов 39
ГЛАВА III. Клиническая характеристика обследованных женщин с климактерическим синдромом в постменопаузальном периоде
ГЛАВА IV. Функциональное состояние организма женщины в постменопаузе
4.1 Содержание гормонов гипофиза у обследованных женщин
4.2 Содержание половых гормонов у обследованных женщин
4.3 Результаты исследования липидного спектра крови у женщин в постменопаузе
4.4 Исследование функционального состояния гепатобилиарной системы
4.5 Сонографическое исследование 77
4.6 Морфологическая характеристика эндометрия 78
4.7 Определение эндометриальных белков 79
4.8 Маммография 80
4.9 Денситометрия 80
4.10 Исследование ионизированного кальция и ЩФ 82
ГЛАВА V. Эффективность заместительной гормонотерапии климактерического синдрома у женщин постменопаузального возраста .
Обсуждение полученных результатов 97
Выводы 113
Практические рекомендации 115
Указатель литературы
- Методы диагностики
- Статистическая обработка полученных результатов
- Содержание половых гормонов у обследованных женщин
- Морфологическая характеристика эндометрия
Методы диагностики
Успехи современной медицины, революционные открытия в науке, улучшение социально-экономических словий привели к резкому увеличению средней продолжительности жизни населения, и, соответственно, увеличению числа женщин, вступающих в период менопаузы (15).
По данным литературы (23) средний возраст наступления менопаузы составляет 49±0,5 года. Вместе с тем отмечена достаточно большая амплитуда его колебаний. У 1,05% женщин выявлена преждевременная менопауза (до 40 лет), ранняя менопауза (40-44 года) - у 17,93%, в 45-49 лет - у 53,8%, в 50-54 года - у 74,6%, а в возрасте 55-60 лет - у 100%) женщин.
Завершение фертильного периода жизни женщины (45-55 лет) сопровождается серьезной перестройкой в деятельности различных систем организма, в том числе и тех, которые не связаны непосредственно с репродуктивной функцией. Основная причина этих изменений по современным представлениям заключается в снижении, а затем и полном прекращении выработки в яичниках женских половых гормонов эстрогенов. Развивающиеся в этот период жизни женщины климактерические расстройства отражают как динамику дефицита эстрогенов, так и врожденные и приобретенные индивидуальные особенности организма. Поздние обменные патологические состояния климактерия, к которым относится повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, лишь в последнее десятилетие и начали привлекать внимание специалистов различных дисциплин как заболевания, обусловленные дефицитом эстрогенов. Менопауза является гранью, переломным моментом между периодами с относительно низкой и высокой вероятностью появления атеросклероза коронарных, мозговых и периферических сосудов. Повышенный интерес к данной проблеме, обусловлен также появившейся в последнее десятилетие возможностью воздействовать с помощью лекарственных препаратов на ключевые механизмы формирования климактерических расстройств (9, 11).
Возобновление внимания врачей к медицинским проблемам КС в ракурсе ЗГТ определяется особенностями его течения в современной женской популяции. Частота КС в среднем в популяции составила 17,3%, в возрасте 40-60 лет - 43,4%) (16). Распространенность КС для всей женской популяции в г. Москве составила 13,7%, в том числе в возрасте 40-60 лет - 42,4%о (38,47,49). За последние 10 лет имеется тенденция к повышению частоты КС с 37,7 до 42,4%).
У половины женщин с КС (51%о) отмечено тяжелое течение заболевания, у каждой третьей (33% ) его проявления носили умеренный характер и, только у 16% КС имел легкое течение. Заслуживают внимания и данные о продолжительности заболевания КС. В современной популяции только у 18%о женщин острые проявления КС исчезали в течение первого года с момента их появления; в 56% случаев заболевание продолжалось в пределах 1-5 лет, а у каждой четвертой женщины (26% ) КС имел еще более длительное течение.
Частота развития возрастных урогенитальных расстройств весьма велика и достигает 30%. В перименопаузальном периоде урогенитальные нарушения встречались у 10% женщин, тогда как в возрастной группе 55-60 лет частота их развития достигала, по данным ряда исследователей 50% (1, 27, 30, 33). По данным зарубежных авторов, частота развития первичного остеопороза в развитых странах составила 25-40% с преобладанием этого заболевания среди женщин белой расы. К 70-летнему возрасту 40% белых женщин имели в анамнезе не менее одного костного перелома, обусловленного остеопорозом (98, 105, 116). Среди перенесших костные переломы женщин остеопороз обнаруживался в 70% случаев (2,7).
Рассмотрение особенностей развития отдельных клинических проявлений постменопаузального синдрома достаточно отчетливо свидетельствует о патогенетической обоснованности ЗГТ. Исследователями, занимающимися проблемами менопаузы, отмечен ежегодный рост популярности этого вида лечения КС как в развитых странах Европы, так и в США. Так, в Западной Европе к 2005 году, по данным экспертов ВОЗ, число женщин, принимающих ЗГТ, увеличится до 63% по сравнению с 34% в 1992 году. Что касается частоты использования ЗГТ в России, то данный показатель не превышает 3% (3,8).
В настоящее время заместительную гормонотерапию (ЗГТ) аналогами половых гормонов (эстрогены, гестагены и реже андрогены) получают в пери- и постменопаузе 20 млн. из 470 млн. женщин нашей планеты (9,10). Частота назначения ЗГТ варьирует в значительных пределах, что обусловлено как социально-экономическими факторами, так и подготовленностью медицинского общества и населения в целом.
Статистическая обработка полученных результатов
Исследование гормонального статуса. С целью выявления особенностей гормональных взаимоотношений в нейроэндокринной системе пациенткам с КС проведено определение гормонов крови методом люминесцентного иммуноанализа (в качестве меченого компонента использовался изолюминол): фоллитропина (ФСГ), лютропина (ЛГ), пролактина (ПРЛ), 17р-эстрадиола (Е2), прогестерона (П), тестостерона (Т), расчет производился на компьютерном анализаторе "Amerlite" при помощи специально составленных программ для каждого вида гормонов. Гормональный статус оценивался до начала лечения, через 6 и 12 месяцев. В процессе выполнения работы проведено 1470 гормональных исследований.
Соногарфическое исследование. Исследование органов малого таза проводилось на ультразвуковом Сканер "ALOKA SDD-1700" (Япония) датчиком с частотой 3,5 и 7,5 МГц. Эхография органов малого таза осуществлялась с помощью серии продольных и поперечных сечений аппарата. Первый этап эхографии - ультразвуковой датчик располагался вертикально, вдоль средней линии живота. В этой проекции отчетливо были видны следующие анатомические структуры: матка, эндометрий, шейка матки, а также позадиматочное, позадишеечное и ректовагинальное пространство. При интерпретации эхограмм, для повышения информативности анализа и стандартизации протоколов исследований придерживались следующего порядка в изучении деталей ультразвукового изображения: положение объекта, форма, характер контура, размеры, эхоплотность структуры, состояние окружающих тканей. В продольной проекции измерялись длина и переднезадний размер матки. При поперечном сканировании справа и слева от матки визуализировались яичники. Форма яичников правильная овальная, несколько реже вытянутая или округлая.
Оптимальным способом ультразвуковой оценки состояния эндометрия было трансвагинальное сканирование, обеспечивающее высокое качество изображения слизистой полости матки с проработкой мелких деталей за счет большой разрешаюшей способности. За норму М-эхо принималось отражение от стенок полости матки и эндометрия, не превышающее 4-5 мм. Оценивались эхогенность, структура М-эхо, измерялись размеры полости матки. Ультрасонография производилась всем пациенткам до начала лечения и каждые 6 месяцев на фоне ЗГТ. Всего проведено 618 исследований.
Биохимическое исследование крови. Забор крови для биохимических анализов производился строго натощак через 12 часов после последнего приема пищи. Исследование производилось на биохимическом анализаторе "Konelab 4,0" с использованием стандартных программ. Определялись АЛТ, ACT, ЩФ.
Исследование липидного спектра крови. Состояние метаболизма липопротеидов крови оценивалось по основным общепринятым показателям, характеризующим обмен липидов в организме в целом: общий холестерин (ОХ) - ммоль/л, холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) - ммоль/л. Кровь для исследования брали натощак через 12 часов после приема пищи, исследование проводилось на биохимическом анализаторе "Konelab 4,0" с использованием стандартных программ. Сыворотка отделялась путем центрифугирования не позднее 2 часов от момента забора крови. Кроме получения результатов анализа определялся тип дислипидемии по классификации А.Н.Климова, Н.Г.Никульчевой (1984), которая позволила систематизировать полученные данные и проследить динамику на фоне лечения. Исследование проводилось в 0, 6, 12 циклах лечения.
Аспирационная биопсия эндометрия осуществлялась с использованием эндозамплера, "Endometrial suction curette" (Швеция). Диагностическая гистероскопия выполнялась с помощью инструментов и аппаратов фирмы "Olympus" (Япония), завершалась фракционным выскабливанием слизистой оболочки матки с последующим гистологическим исследованием полученного материала. Всего проведено 636 аспирационных биопсий.
Определение а2-микроглобулина фертильиости (гликоделина) -маркера функциональной активности эндометрия проводилось с помощью иммуноферментного анализа на тест-системах с использованием моноклональных антител к АМГФ, диагностическими наборами фирмы "Hoffmann La Roche" (Швейцария). Всего проведено 148 исследований.
Рентгенологическое исследование. Состояние молочных желез оценивалось по данным клинических, физикальных и лучевых методов. Маммография проводилась в стандартных проекциях на рентгеновском аппарате «Mammex-Ds» (Финляндия) до начала лечения и через год наблюдения. Ультразвуковое исследование молочных желез на аппарате «ALOKA-500» (Япония) с линейным датчиком 7,5 МГц в реальном масштабе времени применялось для динамического контроля за состоянием молочных желез в течение первых месяцев ЗГТ. Всего проведено 420 исследований.
Содержание половых гормонов у обследованных женщин
Следующим по частоте был хронический холецистит. Этот показатель у 72 (39,34%) у пациенток с длительностью постменопаузы менее 5 лет в 3,5 раза превышал аналогичный показатель в группе с длительностью постменопаузы 6-10 лет - 8 (11,43%). Обменно-эндокринные заболевания (ожирение, заболевания щитовидной железы, сахарный диабет) занимали третье место в структуре экстрагенитальных заболеваний: у 78 (42,62%) пациенток с длительностью постменопаузы менее 5 лет и у 15 (21,43%) - с длительностью постменопаузы 6-Ю лет.
Среди 202 женщин с 2-3 сопутствующими экстрагенитальными заболеваниями наиболее часто встречались сочетания: гипертоническая болезнь и хронический холецистит 48 (23,76%); гипертоническая болезнь, хронический холецистит и варикозная болезнь 27 (13,37%).
Таким образом, анализ экстрагенитальной заболеваемости у женщин в постменопаузе выявил высокую частоту соматической патологии, что свидетельствует о чрезвычайно низком индексе их здоровья. С увеличением длительности менопаузы индекс здоровья обследованных женщин снижался в 2,5 раза.
Гинекологическая заболеваемость женщин в постменопаузе представлена в табл.3.7 и на рис.6. Из представленных данных следует, что из общего числа обследованных гинекологическими заболеваниями в анамнезе страдали 250 (78,62%) женщин, из них 184 (73,6%) пациенток с длительностью постменопаузы менее 5 лет и 66 (26,4%) - с длительностью постменопаузы 6-Ю лет, т.е. у каждой второй пациентки в анамнезе было гинекологическое заболевание. У 232 (92,8%о) обследованных выявлена сочетанная гинекологическая заболеваемость.
Гинекологические заболевания в анамнезе обследованных женщин % При изучении гинекологический заболеваемости в зависимости от возраста установлено, что в I группе гинекологический анамнез был отягощен миомой матки у 70(60,87%) пациенток, воспалительными заболеваниями гениталий - у 43(37,39%). У каждой второй пациентки перименопаузальный период осложнился ДМК, при которых в 24(20,87%) выявлен гиперпластический процесс. Во II группе гинекологический анамнез был отягощен у 99(39,6%). Перименопаузальный период этих пациенток в три раза реже был отягощен ДМК [8(8,08%)], в два раза реже ФКМ [26(26,26%)], но сохранялась высокая частота заболеваний шейки матки [23(23,23%»)]. В III группе преобладали заболевания шейки матки [21(58,33%)].
В результате обследования выявлена высокая частота ФКМ 101(40,4%) среди всех обследованных женщин. Фиброзно-кистозная мастопатия (ФКМ) в I группе составила 73 (63,48%), частота ее достоверно снижалась с увеличением возраста: во II группе - до 26 (26,26%) и в III группе - до 2 (5,56%), (р 0,05).
Всем пациенткам проводилось гинекологическое исследование, при котором выяснялось состояние наружных и внутренних половых органов. При этом особое внимание обращалось на слизистую влагалища, шейку матки, размеры тела матки, область придатков.
Размеры матки соответствовали возрастной норме у 232 (72,96%) больных, у остальных они были несколько увеличены за счет небольших миоматозных узлов (у 86 пациенток). При пальпации области придатков патологических изменений не выявлено.
Степень выраженности климактерического синдрома (КС) оценивалась согласно классификации Е.М. Вихляевой (1985), в основу которой положено число "приливов" в сутки. Так, до 10 "приливов" свидетельствует о легкой степени при ненарушенном общем состоянии и работоспособности. Климактерический синдром средней тяжести характеризуется наличием 10-20 "приливов", а также выраженным нарушением общего состояния: головной болью, головокружением, болью в области сердца, снижением работоспособности. Тяжелая форма сопровождается резко выраженными проявлениями КС: более 20 "приливов" в сутки и другими симптомами, приводящими к значительной или почти полной потере трудоспособности.
Для более глубокой оценки состояния обследуемых женщин и выяснения полиморфизма проявлений климактерического синдрома при первичном обращении проводился также анализ степени выраженности климактерического синдрома по так называемому менопаузальному индексу Куппермана в модификации Е.В. Уваровой (1998). В его основу положены 3 группы симптомокомплексов: нейровегетативные (НВС), обменно-эндокринные (ОЭС) и психоэмоциональные (ПЭС).
К нейровегетативным симптомам согласно этой классификации относятся приливы, колебания артериального давления, головная боль, вестибулопатии, приступы тахикардии в покое, плохая переносимость высокой температуры, зябкость, ознобы, парестезии, сухость кожи, гипергидроз, нарушение сна, наклонность к отекам, аллергические реакции, экзофтальм, возбудимость, приступы удушья, симпатико-адреналовые кризы.
Морфологическая характеристика эндометрия
Результаты эхографии репродуктивных органов установили общую тенденцию к уменьшению размеров матки и яичников. Миоматозные узлы диаметром до 2,0 см определены у 70(22,01%) женщин в I и у 55 (17,3%) женщин во II группе. Анализ результатов выявил, что переднезадний размер матки в среднем составил 32,6±0,07 мм и достоверных различий в исследованных группах не выявлено (р 0,05). Длина тела матки в среднем составила 58,7 ± 0,13 мм и была достоверно одинакова у всех обследованных женщин (р 0,05). Тело матки у всех обследованных женщин в постменопаузе было с четкими контурами, неоднородной структуры.
Средняя величина М-эхо в 246 (77,36%) случаях у обследованных женщин не превышала 4-5 мм (в среднем 3,55±0,26 мм) и была достоверно одинакова во всех группах (р 0,05). В этих случаях данные эхографии и аспирационной биопсии установили отсутствие патологических изменений эндометрия при толщине М-эхо до 5 мм, что подтвердили результаты гистологического исследования.
Толщина эндометрия более 5 мм выявлена у 72 (22,64%) из 318 женщин. Эндоскопическая картина и гистологическая характеристика слизистой оболочки матки у этой категории женщин была представлена: полипозом эндометрия у 9(12,5%о), атрофическими изменениями - у 56 (77,78%), гиперплазией эндометрия - у 1 (1,39%) и аденокарциномой - у 6 (8,33%) пациенток.
Размеры яичников у всех обследованных женщин в постменопаузе в среднем составляли 15-24 мм, капсула яичников не визуализировалась. Достоверных различий при определении размеров яичников у обследованных женщин не выявлено (р 0,05).
Морфологическая характеристика эндометрия у женщин с КС в зависимости от длительности постменопаузы представлена в табл. 4.5. Из представленных данных следует, что климактерический синдром в постменопаузальном периоде в 56(77,7%) случаях протекает с атрофическими изменениями эндометрия, в 16(22,2%) - выявлены патологические изменения эндометрия, из них в 6 (8,3%) гистологически подтверждена аденокарцинома.
В эндометрии 40 (85,11%) пациенток с длительностью постменопаузы менее 5 лет выраженного функционального слоя не обнаружено, но слизистая отличалась дифференцировкой на два слоя -функциональный и базальный, которые имели примерно одинаковую небольшую толщину. Базальный слой чаще был относительно утолщенным. Функциональный слой характеризовался более плотной стромой, с большим количеством коллагеновых волокон. Железы были слабо извитыми с небольшим количеством секрета. Железистый эплтелий цилиндрический, пролиферирующий с небольшим количеством митозов.
Эндометрий пациенток с длительностью постменопаузы 6-10 лет в 19 (73,08%) случаях характеризовался полным отсутствием дифференцировки на функциональный и базальный слои. Отмечено прогрессирующее сморщивание стромы с образованием большего количества коллагеновых волокон, склероз и атеросклероз стенок кровеносных сосудов. Железы укорочены, просветы их сужены. Железистый эпителий превратился в кубический, был резко уплощен и атрофичен. Мерцательный эпителий отсутствовал.
У 16 пациенток Е постменопаузе изменения в эндометрии имели патологический характер. Результаты гистологического исследования удаленного эндометрия были следующими: полипоз эндометрия - 9 (12,5%) железисто-кистозная гиперплазия - 1 (1,39%) и аденокарцинома -6 (8,33%).
Иммуноморфологическое исследование эндометрия, проведенное с помощью полуколичественных моноклональных антител (МКА), показало, что одним из процессов функциональной активности эндометрия является усиление продукции гликоделина (АМГФ). Полученные данные существенно дополняют представление об АМГФ как белке-маркере секреторной трансформации эндометрия. В результате проведенного исследования установлено снижение экспрессии АМГФ с увеличением возраста, что, очевидно, связано с дисфункцией эндометриальных желез. В крови обследованных женщин в возрасте после 60 лет уровень АМГФ снижался до нуля. 4.8. Маммография.
Комплексное обследование молочных желез установило наличие диффузной фиброзно-кистозной болезни (ФКБ) у 101(31,76%) обследованных, чаще ее смешанного варианта (63,4% наблюдений). Нормальная структура молочных желез выявлена у 217(68,24%) женщин, из них возрастные инволютивные процессы - у 34(15,68%).
Фиброзно-кистозная мастопатия (ФКМ) в I группе составила 73 (63,48%), частота ее достоверно снижалась с увеличением возраста: во II группе - до 26 (26,26%) и в III группе - до 2 (5,56%), (р 0,05). Наличие диффузной ФКБ у 84 (83,17%) женщин с миомой матки подтверждает высокую частоту сочетания этих патологических процессов.
Определение показаний к назначению заместительной гормональной терапии (ЗГТ) диктует необходимость изучения состояния костной ткани с целью выявления риска развития остеопороза на начальном этапе эстрогенного дефицита. Результаты двухфотонной рентгеновской денситометрии в трех точках проксимального отдела бедренной кости (шейка бедра, область большого вертела и треугольник Варда) и позвоночника (рис.9, 10) позволили с большой достоверностью измерить минеральную плотность костной ткани (МПКТ), снижение которой на 1 стандартное отклонение в два раза повышает риск перелома (P.D.Delmas, 1996).
МПКТ проксимальных отделов бедренных костей в целом у всех обследованных женщин была в пределах возрастной нормы. Вместе с тем, обращало на себя внимание крайне малое число женщин с нормальной МПКТ в области Варда: 31,9% в I группе, 25,4% - во II группе и 19,3% - в III группе. 100%
Рентгенденситометрия поясничного отдела Согласно полученным данным, МПКТ позвоночника у женщин I группы в 61,7% соответствовала норме, в 23,3% случаев - остеопении и в 15% - остеопорозу. Во II и особенно в III группе эти процессы усугублялись с увеличением количества женщин, страдающих остеопорозом.
В лабораторной диагностике остеопороза использовалось биохимическое исследование крови (определение ионизированного кальция и щелочной фосфатазы). В результате проведенного исследования выявлено снижение уровня кальция у 96,97%) женщин I группы, у 89,79%) - II группы и у 86,67% - III группы. В остальных случаях отмечена нормокальциемия. Случаев гиперкальциемии не выявлено (табл. 4.6). Для оценки состояния процессов остеосинте а у обследованных женщин определялась активность щелочной фосфатазы (ЩФ), которая в настоящее время рассматривается в качестве маркера синтеза структурных элементов матрикса кости и функции остеокластов (Н.В.Болдырева, 2001; Л.В.Аккер, 2002). Полученные данные свидетельствуют о достоверном увеличении активности ЩФ (р 0,05) с увеличением возраста, что говорит об активации процессов ремоделирования.