Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные взгляды на патогенез, клиническое течение, диагностику и методы лечения беременных женщин с вульвовагинальным кандидозом. обзор литературы 11
1.1. История изучения, распространенность и этиология вульвовагинального кандидоза 11
1.2. Нормальная микрофлора женских половых путей 15
1.3. Физиологические механизмы антибактериальной и антимикотической защиты репродуктивного тракта 17
1.4. Факторы риска и патогенез заболевания 19
1.5. Клинические проявления и диагностика заболевания 25
1.6. Современные методы лечения вульвовагинального кандидоза у женщин 32
1.6.1. Традиционные методы лечения вульвовагинального кандидоза у беременных 35
1.7. Оценка удовлетворенности терапией пациенток 39
1.8. Метод фармако-экономического анализа для выявления экономических преимуществ клинического применения различных методов терапии 40
Глава 2. Материалы и методы исследования 44
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 56
3.1. Клиническая характеристика пациенток с вульвовагинальным кандидозом 56
3.2. Социально-анамнестические данные обследуемых женщин 58
3.3. Показатели лабораторного исследования женщин в третьем триместре беременности 60
3.4. Исследование микрофлоры влагалища у беременных в третьем триместре беременности 63
3.5. Микробиологическое обследование беременных с ВВК после лечения 74
3.6. Сравнительная характеристика данных культурального исследования беременных с ВВК до и после лечения 81
3.7. Сравнительная характеристика исходов родов и состояния новорожденных у женщин с ВВК 93
Выводы 104
Практические рекомендации 106
Список основной использованной литературы 107
- Физиологические механизмы антибактериальной и антимикотической защиты репродуктивного тракта
- Традиционные методы лечения вульвовагинального кандидоза у беременных
- Показатели лабораторного исследования женщин в третьем триместре беременности
- Сравнительная характеристика данных культурального исследования беременных с ВВК до и после лечения
Введение к работе
Актуальность исследования.
Проблема инфекционных заболеваний женских половых органов и сегодня остается одной из самых важных в акушерско-гинекологической практике [Савичева А.М., 2010, Бурменская О.В. с соавт., 2011, Цветкова Т.П., 2011, Макаров И.О., 2012]. Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) представляет собой одну из самых частых инфекций нижних отделов женских половых путей [Sobel J.D., 2013]. Частота ее колеблется, по данным различных авторов, от 30% до 40% всех инфекционных поражений вульвы и влагалища [Егорова А.Т., 2010, Серов В.Н., 2014, Stock I, 2010].
Согласно многоцентровому международному проспективному
микробиологическому исследованию ARTEMIS Disk в России (2003)
распространенность грибов рода C.albicans составила 73,7%, что соответствует данным нашего исследования (C.albicans 75% и 83%).
Во время физиологически протекающей беременности возникают особые иммунологические условия, обеспечивающие состояние временного частичного местного иммунодефицита [Федорова Ж.П., 2011]. С другой стороны, относительное повышение уровня эстрогенов во время беременности изменяет состояние вагинального эпителия и рН влагалища, что способствует адгезии грибов рода Candida и увеличению частоты ВВК во время беременности [Олиниченко С.А., 2011, Федорова Ж.П., 2011, Цветкова Т.П., 2011].
В последние десятилетия выявляется определенная закономерность к повышению носительства грибов рода Candida, а также развитию острого ВВК у беременных, что в свою очередь повышает угрозу внутриутробного (интранатального и антенатального) инфицирования плода и постнатального инфицирования новорожденных [Прилепская В.Н., 2010, El Ahmed Н.Н. (et al.), 2012]. Наличие воспалительных заболеваний нижних отделов половых путей может явиться опосредованной причиной раннего прерывания беременности, несвоевременного излития околоплодных вод и инфицирования плода, а также возникновения инфекции родовых путей [Егорова А.Т., 2010, Иванова Е.И., 2011, Федорова Ж.П., 2011, Цветкова Т.П., 2011]. Влияние ВВК на плод возможно при интранатальном контактном заражении, при этом отмечается высокий риск колонизации полости рта, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Наиболее часто
4 (61,1%) инфицирование плода грибами рода Candida происходит во время родов при его прохождении по родовым путям [El Ahmed Н.Н. (et al.), 2012]. Заболевание, возникшее у новорожденных в течение первых 7 дней после родов, чаще всего свидетельствует о постнатальном инфицировании (28,9%). На долю врожденного кандидоза приходится не более 10% случаев. В таких случаях возбудителей инфекции находят в тканях плаценты и пуповины [Workowski К.А., 2010, Alfei A. (et al.), 2014]. В связи с этим в последнее время все большее внимание уделяется профилактике кандидозной инфекции противогрибковыми препаратами, что особенно важно у недоношенных новорожденных с низкой массой тела при рождении.
ВВК может быть диагностирован на любом сроке беременности, но наиболее высокая степень колонизации грибами рода Candida и клиническая картина отмечены в третьем триместре беременности [Прилепская В.Н., 2010, Fardiazar Z (et al.), 2012].
Таким образом, не вызывает сомнения, что ВВК чреват серьезными осложнениями – от снижения качества жизни женщины вследствие упорного характера процесса, склонности к рецидивам и неблагоприятных исходов беременности до развития диссеминированных инфекционных процессов с поражением внутренних органов как у плода, так и новорожденного [Олиниченко С.А., 2011, Карташова И.С., 2014, Hacimustafaoglu М., 2011].
В отечественной и зарубежной литературе отсутствуют работы, посвященные сравнительной эффективности исследуемых нами препаратов, а также их фармако-экономической эффективности и кандидо-контаминации новорожденных. До настоящего времени остаются малоизученными вопросы о видовой этиологии ВВК во время беременности. Все вышеизложенное подтверждает актуальность и предопределило выбор темы настоящего исследования.
Цель работы: изучить особенности течения вульвовагинального кандидоза у женщин в третьем триместре беременности, возможности использования препаратов с различными режимами терапии и провести клинико-экономический анализ эффективности терапии вульвовагинального кандидоза путем выполнения открытого сравнительного рандомизированного исследования.
Задачи исследования:
1. Изучить микробный пейзаж отделяемого влагалища у пациенток в
третьем триместре беременности.
-
Оценить эффективность лечения антимикотическими препаратами сертаконазол и миконазол нитрат+метронидазол у беременных с вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре гестации.
-
Сравнить фармако-экономические показатели и удовлетворенность терапией антимикотическими препаратами с учетом комплаентности пациенток с вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре беременности.
-
Изучить особенности течения беременности и исходы родов у обследуемых женщин.
-
Оценить кандидо-контаминацию кожных покровов новорожденных, рожденных женщинами с вульвовагинальным кандидозом.
Научная новизна.
Впервые определена частота встречаемости грибов Candida albicans и
Candida nonalbicans у беременных женщин г. Кирова, страдающих
вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре гестации. Выявлено, что среди возбудителей грибковой инфекции у беременных женщин г. Кирова чаще встречаются виды грибов C. nonalbicans (C.lipolytica 7,4%, C.intermedia 3,2%, C.membranifaciens 2,1%, C.guilliermondii 2,1%), которые, по данным ряда исследований, касающихся небеременных женщин, не ассоциируются с вульвовагинальным кандидозом. При беременности грибы Candida nonalbicans (C.lipolytica, C.intermedia, C.membranifaciens, C.guilliermondii) могут быть причастны к развитию вульвовагинального кандидоза.
Впервые проведена сравнительная оценка эффективности лечения
вульвовагинального кандидоза в открытом сравнительном рандомизированном
исследовании с использованием сертаконазола и миконазола
нитрат+метронидазол у женщин в третьем триместре беременности. Доказана сопоставимая клиническая и микробиологическая эффективность лечения вульвовагинального кандидоза у беременных в третьем триместре гестации.
При сравнительной оценке фармако-экономических показателей, выявлено, что у женщин в третьем триместре беременности наиболее экономичным является применение сертаконазола.
Впервые проведена оценка удовлетворенности антимикотической терапией беременными, страдающими вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре гестации. Учитывая показатели комплаентности пациенток к противогрибковой терапии, установлено, что наиболее предпочтительным является назначение препарата сертаконазол.
Впервые при оценке кандидо-контаминации кожных покровов
новорожденных от женщин, пролеченных сертаконазолом, с вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре беременности произошла полная элиминация грибов C.albicans и C.nonalbicans, кроме вида С.membranifaciens, устойчивый к сертаконазолу, а у детей от женщин, пролеченных комбинированным препаратом, кроме вида C.glabrata, устойчивый к миконазолу, вероятно имеющий значение в реализации внутриутробной инфекции.
Практическая значимость работы.
Для повышения эффективности лечения вульвовагинального кандидоза у беременных, особенно при неэффективности терапии, целесообразно уточнение его видовой принадлежности путем проведения комплексной микроскопической и микробиологической диагностики с идентификацией грибов рода Candida. Следует учитывать, что в ряде случаев грибы C.nonalbicans могут выступать в качестве инфекционного агента при развитии вульвовагинального кандидоза в третьем триместре у беременных женщин.
Изучение эффективности применения с оценкой удовлетворенности лечением и фармако-экономических показателей терапии позволило научно обосновать применение сертаконазола и миконазола нитрат+метронидазол у женщин с вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре беременности.
Внедрение результатов исследования.
Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику в консультативно-диагностическом отделении КОГБУЗ «Кировский областной клинический перинатальный центр». Материалы диссертации используются в научной и учебной работе кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздрава России и ФПК и ПП ГБОУ ВПО Ижевская ГМА Минздрава России.
Апробация диссертационной работы.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на
конференциях: Всероссийская научно-практическая конференции с
международным участием «Аспиранты для науки XXI века» (Киров, 2012), Межрегиональная научно-практическая конференция «Репродуктивное здоровье – консолидация науки и практики» (Ижевск, 2014), 4-ый Общероссийский семинар «Репродуктивный потенциал России: Казанские чтения» (Казань, 2014), расширенное заседание кафедры акушерства и гинекологии, акушерства и гинекологии ИПО, дерматовенерологии, микробиологии и вирусологии ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздрава России (Киров, 2015), совместное заседание кафедр акушерства и гинекологии № 1 и № 2 ГБОУ ДПО Казанская ГМА Минздрава России (Казань, 2015).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 – в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.
Личное участие автора.
Автором лично определены цель и задачи исследования, разработана программа исследования, сформированы клинические группы, проведена курация, анализ медицинской документации, выполнены забор и анализ биологического материала для исследований, проведена статистическая обработка данных, подготовлены материалы к публикации, а также написание диссертации.
Объем и структура диссертации.
Физиологические механизмы антибактериальной и антимикотической защиты репродуктивного тракта
Термин «кандидоз» был принят на Всероссийской конференции дерматологов в 1957 году, но это заболевание не является новым, упоминание о нем известно еще со времен Гиппократа. Н.М. Максимович-Амбодик еще в 1784 году высказал мнение, что «молочница» это болезнь всего организма.
Распространенность оппортунистических инфекций во всех странах мира, в том числе ВВК в течение последних десятилетий неуклонно растет [8, 33, 35, 69]. По данным ряда авторов, заболеваемость ВВК увеличилась с 10-17% до 30-45% [27, 86, 153], несмотря на значительные успехи, достигнутые в диагностике, лечении и профилактике этого заболевания [19, 33, 37]. ВВК занимает второе, после бактериального вагиноза (БВ), место [124] среди всех заболеваний вульвы и влагалища, и встречается у каждой второй женщины репродуктивного возраста [27, 31, 42, 49]. ВВК является одной из частых причин обращения женщин к гинекологу или дерматовенерологу [19, 28, 29, 32, 36, 70, 97]. Около 75% женщин имеют диагностированный врачом эпизод ВВК в течение жизни [36, 37, 91], а у 5-15% из них развивается рецидивирующий процесс [18, 19, 46, 56, 70, 83, 86, 88, 91, 151]. Приблизительно 25% женщин страдают этой грибковой инфекцией на протяжении многих лет. По возрастным категориям пик развития инфекции приходится на репродуктивный возраст женщин [64, 94], гораздо реже ВВК встречается до наступления менархе и в периоде пре - и постменопаузы [19]. Кандидоносительство чаще встречается у моногамных женщин, что позволяет исключить половой путь передачи в развитии грибковой инфекции, лечение половых партнеров эффекта не дает [28]. Во время беременности заболеваемость увеличивается на 10-20% (инфицировано около 40-50% женщин), при этом чаще ВВК развивается у первобеременных женщин и в поздние сроки гестации, что значительно ухудшает качество жизни пациенток, осложняет беременность [69, 99, 102].
Таким образом, ВВК широко распространен среди женщин репродуктивного возраста. Это снижает качество их жизни [46, 77, 154] и негативно влияет на исход беременности [99].
Возбудителем ВВК являются дрожжеподобные грибы рода Candida [27, 36, 75, 86]. Их насчитывают более 180 видов [19, 56, 69, 70, 73, 86, 106], но клиническое значение для человека имеют около 100 видов. По данным исследователей, ведущую роль в развитии заболевания играет C. albicans (80-90%) [20, 29, 39, 56, 72, 86, 110, 111]. В последнее время широкую распространенность получил ВВК, вызываемый non-albicans видами [19, 66]: C.glabrata s. C.torulopsis (по старой классификации) (2,7%) [19, 69], C.tropicalis (3-5%), а также C.guillermondi, C.parapsilosis (1,2%) [69], C.krusei (1-3%), C.pseudotropicalis (C.kefyr), C.famata, C.zeylanoides, C.lusitaniae, C.lambica, C.norvegensis, C.rugosa, Saccharomyces cerevisiae (0,4%) [69] и др. [7, 18, 24, 27, 70, 83, 132] (таб. 1). Вторым после C.albicans возбудителем является C.glabrata [48], с частотой выделения от 15 до 35% [29], C.glabrata часто встречается при таких иммунодефицитных состояниях как сахарный диабет [45, 142, 145], ВИЧ-инфекция [42, 87], и описан как возбудитель нозокомиальных инфекций [78, 83]. C.glabrata не способна образовывать псевдомицелий [48, 88]. Этот вид также можно выделить из полости рта, кишечника, влагалища и фекалий, но возможно экзогенное инфицирование с водой, почвой, пищевыми продуктами [86]. Третье место по распространенности занимает C.tropicalis. Этот вид обнаруживается как во внешней среде (почва, вода, молочные, мясные, морепродукты), так и у человека: на коже, во влагалище и в кишечнике. Остальные non-albicans виды менее изучены из-за редкой встречаемости [66]. Известно, что C.krusei не способна секретировать такие ферменты, как протеаза, каталаза и фосфолипаза [66]. Распространенность инфекции, вызванной C. non-albicans, стремительно растет [125]. Только за последние 10 лет она увеличилась в 2 раза [63]. ВВК, вызванный этими возбудителями, чаще протекает в хронической рецидивирующей форме [146], менее чувствителен к препаратам, применяемым системно и местно [86, 95, 134]. По данным результатов российского эпидемиологического исследования ARTEMISK Disk 2003-2008, основным возбудителем ВВК является С.albicans (73,7%), затем С.glabrata – 5,2%, С.tropicalis и C.krusei – 3,4%, C.parapsilosis – 3,1%, что соответствует распространенности кандидоза в Европе и Северной Америке [48]. Candida является сапрофитом, т.е. относится к резидентной микрофлоре [36, 73, 86]. Благодаря благоприятным условиям при дефиците компонентов нормальной микрофлоры, под действием экзогенных и/или эндогенных факторов C.albicans становится патогенной, и может потенциально вызвать развитие патологического процесса [12, 37, 39, 110].
Традиционные методы лечения вульвовагинального кандидоза у беременных
Обследование и лечение пациенток проводилось на основании добровольного информированного согласия и одобрения локального этического комитета протокол №12-05 от 07.03.2012. Независимое исследование осуществлено без финансовой поддержки и какой-либо заинтересованности со стороны фармацевтических компаний.
Дизайн исследования предусматривал 3 визита беременной к исследователю. После подписания добровольного информированного согласия, пациентка приглашалась на скрининговый визит, во время которого оценивалось соответствие критериям включения-невключения, перенесённые и сопутствующие заболевания. Включение пациенток в группы основывалось на принципе рандомизации путем использования таблицы случайных чисел. По результатам гинекологического осмотра и микроскопического исследования была набрана группа сравнения в количестве 50 здоровых женщин в третьем триместре беременности. Средний возраст, которых составил 27,7±4,82 лет. Набраны 2 группы беременных женщин (48 и 47 человек соответственно) в третьем триместре гестации с клиническими проявлениями ВВК.
Через 7 дней после лечения (2 визит) проводилось повторное обследование с гинекологическим осмотром, оценкой клинических проявлений, витальных функций, микроскопическим и бактериологическим исследованием, самооценкой пациенткой дискомфорта в повседневной жизни, а также оценкой удовлетворенности терапией. Через 30 дней после лечения (3 визит) проводилось обследование для оценки клинических проявлений, микроскопическое исследование, оценка пациенткой дискомфорта и наличия нежелательных явлений. Помимо обговоренной протоколом пациентки другой терапии не получали.
У всех исследуемых женщин оценивался исход родов. У беременных с верифицированным диагнозом ВВК проводилась оценка кандидо-контаминации новорожденных путем получения материала для культурального исследования из заушной складки в первые полчаса после родоразрешения Микробиологические методы Бактериоскопический метод (качественный) 1. Стерильным ватным тампоном проводили взятие материала из заднего свода влагалища и из уретры для микроскопии. 2. Готовили мазок на предметном стекле: Биоматериал для мазка переносили на чистое предметное стекло. Равномерно распределяли материал по стеклу мягкими движениями, не применяя грубого втирания и резких штриховых движений тампоном. Такая техника выполнения мазка позволяет клеткам распределиться слоями, не повреждая их, сохраняя истинное распределение и количественное соотношение компонентов взятого материала. 3. Высушивали мазки на воздухе.
Микробиологическое исследование проводилось в сертифицированной лаборатории на базе кафедры микробиологии и вирусологии ГБОУ ВПО Кировская ГМА Минздрава России. Забор вагинального содержимого при первом и повторном посещении пациентки проводили с помощью стерильной транспортной среды Стюарта в полистироловой пробирке (Рис. 1). Материал доставляли в лабораторию в кратчайшие сроки, не позднее чем через 2 часа после взятия пробы (интервал между взятием пробы и началом посева не превышал 4 часа, в промежутке между взятием пробы и посевом образец хранили при температуре +40C), что соответствует стандартам микробиологического исследования.
Разведения патологического материала готовили в жидкой питательной среде (среда Сабуро) и затем высевали определенное количество материала (0,1 мл) на плотную питательную среду Сабуро-Глюкоза 2% агар (без добавок). Посевы выращивали в термостате (ТСвЛ-80) при температуре 30С. Изолированные колонии грибов рода Candida на агаре Сабуро-Глюкоза 2% образуют круглые беловато-кремовые, блестящие, гладкие, с ровными краями колонии.
Микробиологическое исследование новорожденных Взятие материала для выделения проводили из заушной складки новорожденного непосредственно во время наружной обработки стерильным тампоном на пластиковой палочке и помещали в стерильную полистироловую пробирку со средой для грибов рода Candida (HicultureTM Transport Swabs w/ Chlamydospore Medium in Polystyrene tube) (Рис 2). Материал доставляли в лабораторию не позднее 2 часов после взятия пробы при температуре 15-22 C.
Для рутинной биохимической идентификации наиболее клинически значимых патогенных грибов использовали КАНДИДАтест 21. Набор предназначен для идентификации 35 видов грибов (таб.8) при использовании 21 биохимического теста (хромогенные субстраты, реакции декарбоксилирования и ассимиляции) и 3 тестов негативных контролей каждой группы реакций для упрощения регистрации результатов биохимических тестов. Набор включал 5 стриппированных пластмассовых пластинок (4 трехрядных стрипа по 24 ячейки) размером 8,5x12,5 см, содержащих 96 ячеек с высушенными питательными средами и субстратами для 21 теста и 3 негативных контролей. Для приготовления суспензии перед началом работы аккуратно встряхивали содержимое пробирки с суспензионной средой для КАНДИДАтеста. Из 18-24-часовой культуры готовили суспензию в этой суспензионной среде (мутность 0,5 по шкале McFarland), затем перемешивали суспензию, покачивая пробирку. Для проверки чистоты бактериальной суспензии параллельно делали посев суспензии культуры на чашку с Сабуро-Глюкоза 2% агаром (без добавок) и инкубировали чашку в течение 24 часов, при слабом росте культуры инкубацию продливали до 48 часов. Затем проводили инокуляцию по 0,1 мл суспензии во все лунки и закрывали пластинку инокуляционной пленкой. Инкубация инокулированной пластинки проводилась в течение 24-48 часов при температуре 25-30С. После 24-часовой инкубации проводили учет результатов с проверкой чистоты культуры на контрольной чашке. Для оценки КАНДИДАтест 21 ориентировались на таблицу «Интерпретация реакций» (таб. 7), цветной шкале сравнения (Рис. 3) или по цветным реакциям контрольных штаммов.
Для идентификации вида грибов Candida ориентировались на специальную таблицу (Рис. 4), входящую в состав тест-системы. Распознание проводили по результатам положительных или отрицательных реакций декарбоксилирования, ассимиляции, с хромогенными субстратами. Достоинства тест-системы КАНИДАтест 21: отсутствие необходимости добавления реактивов после инкубации и хранение при комнатной температуре.
Показатели лабораторного исследования женщин в третьем триместре беременности
Дрожжевые грибы – условно-патогенные микроорганизмы, присутствующие во влагалище здоровых беременных в титре 104 КОЕ/мл. Критерии диагностики ВВК представляют собой обновленную версию рекомендаций, изданных IUSTI в 2001 г. (уровень доказательности – III, степень В) [69]. К ним относят рН влагалища 4,0-4,5, отсутствие запаха (в тесте с КОН) является косвенным признаком, наличие мицелия и спор грибов в анализе нативного мазка, наличие мицелия и спор грибов при окрашивании мазка по Граму, положительный результат культурального исследования [69]. Candida albicans у женщин в группе контроля обнаружена у 2 (4%) пациенток в низком титре 102 КОЕ/мл, что соответствует нормоценозу. В 1 группе (N=48) в низком титре обнаружены у 2 (4,17%) женщин и у 36 (75%) беременных в диагностически значимом титре ( 104 КОЕ/мл). У женщин 2 группы (N=47) в низком титре C.albicans выделена у 3 (6,38%) беременных и у 39 (82,9%) в высоком титре.
Candida glabrata у женщин в группе контроля обнаружена у 2 (4%) беременных в низком титре 103 КОЕ/мл. В 1 группе исследуемых пациенток в низком титре 103 КОЕ/мл C. glabrata выделена у 2 (4,17%) женщин и у 11 (22,9%) в высоком титре. У пациенток 2 группы C.glabrata обнаружена в высоком титре у 13 (27,7%) беременных. По литературным данным [144] в мире неуклонно растет заболеваемость ВВК как у беременных, так и у небеременных женщин, ассоциированная с Candida glabrata. Грибы этого вида занимают второе место по частоте встречаемости после Candida albicans[144]. Candida tropicalis у женщин в контрольной группе обнаружена у 1 (2%) пациентки в низком титре 103 КОЕ/мл. У беременных в 1 и 2 группах Candida tropicalis выделена у 1 женщины в высоком титре 106 КОЕ/мл, что указывает на острую грибковую инфекцию.
Candida lipolytica в группе здоровых женщин выделена у 1 (2%) беременной в низком титре 103 КОЕ/мл. У пациенток 1 группы (N=48) C.lipolytica в низком титре 103 КОЕ/мл обнаружена у 2 (4,17%) женщин и у 6 (12,5%) в высоком титре. У пациенток 2 группы (N=47) C.lipolytica выделена у 1 (2,13%) женщины в высоком титре 105 КОЕ/мл.
Candida membranifaciens у женщин в группе контроля не выявлена. У беременных 1 группы (N=48) выделена в высоком титре у 2 (4,17%) женщин в титре 106 КОЕ/мл. У женщин 2 группы (N=47) Candida membranifaciens не обнаружена.
Candida intermedia у женщин в группе контроля не обнаружена. У пациенток 1 группы Candida intermedia выделена у 2 (4,17%) беременных в высоком титре 104 и 108 КОЕ/мл. У пациенток 2 группы C.intermedia обнаружена у 1 (2,13%) женщины в высоком титре 105 КОЕ/мл.
Candida guilliermondii у пациенток в контрольной группе не обнаружена. У женщин в 1 и 2 группах выделена у 2 (по 1 в каждой группе соответственно) беременных в высоком титре 104 КОЕ/мл. На основании данных культурального исследования содержимого заднего свода влагалища, группы пациенток с ВВК и здоровых беременных достоверно (р 0,05) различаются по высеваемости C. albicans и C.glabrata в клинически значимых титрах ( 104 КОЕ/мл) (таб. 14в). Нами не выявлено различий между группами беременных в высеваемости штаммов грибов Candida nonalbicans.
В нашем исследовании у пациенток с ВВК чаще встречались те виды грибов C. nonalbicans, которые, по данным литературы, не ассоциируются с ВВК. Лидирующую позицию по частоте встречаемости среди возбудителей ВВК у женщин Кировской области занимает C. glabrata, что не отличается от данных по Российской Федерации. Однако, второе место вместо С.tropicalis выявлялась C. lipolytica, которая редко ассоциируется с ВВК и обладает высокой устойчивостью к большинству антимикотиков. Третью позицию в ряду возбудителей ВВК по нашим данным занимала C.intermedia, которая, по мнению Magill et al. [155], подавляет рост других грибов рода Candida и рассматривается как один из возможных источников нового фунгицидного препарата. C.guilliermondii и C.membranifaciens, по данным литературы, практически не ассоциируются с ВВК, выявляются у пациентов с иммунодефицитом и после протезирования клапанов [115, 155]. Исследования чувствительности C.membranifaciens к антимикотическим препаратам, по данным литературы, остаются разноречивы [115, 155]. Выявление нетипичной для ВВК флоры мы связываем с увеличением резистентности грибов рода С.nonalbicans к антимикотическим препаратам, проявлением у них новых патогенных свойств, а также с возможным влиянием на окружающую среду производства гидролизных кормовых дрожжей Кировским биохимическим заводом (Кошкин С.В., 1994).
На основании проведенного нами исследования можно судить об однородности сравниваемых групп пациентов с ВВК.
Через неделю после лечения в соответствии с протоколом исследования был проведен бактериологический посев содержимого заднего свода влагалища у беременных женщин с ВВК. Результаты данного исследования представлены в таблице (таб. 15). Согласно результатам культурального исследования содержимого заднего свода влагалища женщин с ВВК выявлены факультативно-анаэробные микроорганизмы: грамположительные палочковидные бактерии и грамположительные кокки. У 34 женщин первой группы (70,8%) количество лактобактерий определялись в пределах физиологического уровня (105 – 107 КОЕ/мл), у 2 беременных (4,17%) соответственно в низком титре 102 КОЕ/мл и 103 КОЕ/мл и у 10 пациенток в титре 104 КОЕ/мл.
Сравнительная характеристика данных культурального исследования беременных с ВВК до и после лечения
Удовлетворенность стоимостью препарата, содержащего сертаконазол, достоверно выше по сравнению с препаратом, содержащим миконазола нитрат+метронидазол. Однако общая удовлетворенность терапией исследуемыми препаратами достоверно не отличалась и была достаточно высокой.
«Идеальный» препарат для лечения ВВК у беременных должен быть удобен в применении, обладать высокой лечебной активностью, быть доступным и не давать побочных эффектов. Целью проведения фармако-экономических расчетов является поиск «идеального» антимикотического препарата для лечения ВВК у беременных в третьем триметсре гестации.
По окончании терапии проведен фармако-экономический анализ эффективности препаратов для лечения ВВК (таб. 21). Для расчета применялась формула (Воробьев П.А., 2008): , где CER (cost-effectiveness ratio) – соотношение «затраты/эффективность», DC – прямые затраты,
По результатам фармако-экономического анализа исследуемых нами препаратов, прямые медицинские затраты, т.е. затраты на приобретение лекарственного средства, для 1 группы составили 20640 рублей, для 2 группы 33887 рублей. Прямые немедицинские затраты, т.е. затраты на общеклиническое обследование, расходы на транспорт для обеих группы соответственно равны. Общие затраты, включающие сумму прямых медицинских и немедицинских затрат, для первой группы составили 22970 рублей, для второй группы 36217 рублей. Эффективность, т.е. количество излеченных пациентов для 1 группы (N=48) составила 41 женщину, для 2 группы (N=47) - 42 беременных. На основании проведенного исследования установлено, что фармако-экономическая эффективность сертаконазола достоверно выше, чем миконазола нитрат+метронидазол, учитывая суммарный затратно-эффективный коэффициент (Кeff) (таб. 22). Cогласно Кeff, терапия сертаконазолом оказалась клинически и экономически обоснованной, соответственно сертаконазол может являться препаратом выбора при лечении беременных с острым ВВК.
Процедуры статистического анализа выполнялись с помощью статистического пакета SPSS Statistics 20. Нормальность распределения в группах проводилась методом Колмогорова-Смирнова, что позволило нам использовать методы параметрической статистики при оценке количественных показателей. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. В случае превышения достигнутого уровня значимости статистического критерия этой величины принималась нулевая гипотеза. Для проверки достоверности отличий применялись однофакторный дисперсионный анализ для количественных данных и критерий хи-квадрат для качественных. Различия считали статистически достоверными при уровне значимости p 0,05. У критерия хи-квадрат есть ограничения по применимости, если сравниваются малые доли, поэтому для двух групп, где эти ограничения выполнялись, приведена значимость отличий по точному критерию Фишера.
По результатам оценки исхода родов и состояния новорожденных, перенесенная инфекция в виде острого вульвовагинального кандидоза достоверно влияет на частоту преждевременного излития околоплодных вод (35,4% - 1 группа, 42,6% - 2 группа, 8% - без ВВК) и разрыва мягких тканей родовых путей (64,6% - 1 группа, 63,8% - 2 группа, 18% - группа без ВВК), увеличивая кровопотерю в родах.
У детей, рожденных от женщин, пролеченных сертаконазолом (инфицированность 4,2%), высевались штаммы C.membranifaciens, а у детей, рожденных от матерей, пролеченных миконазолом нитрат+метронидазол (инфицированность 12,8%) – C.glabrata. Результаты микробиологической и клинической эффективности терапии не гарантируют полную элиминацию возбудителя, и дети, рожденные от матерей с острым вульвовагинальным кандидозом в третьем триместре беременности, входят в группу высокого риска по реализации внутриутробной инфекции. Согласно исследованию кандидо-контаминации новорожденных для предотвращения внутриутробного инфицирования плода необходимо снижение титра грибов С.albicans до уровня носительства, однако в случае выявления видов C.nonalbicans требуется полная элиминация возбудителя.