Содержание к диссертации
Введение
1. Научно обоснованный взгляд на проблему регуляции лактационной функции, прогнозирование и коррекцию ранних нарушений лактации (обзор литературы) .12
1.1. Становление лактации при физиологическом и осложненном течении беременности .12
1.2. Сравнительная оценка методов прогнозирования ранней гипогалактии 19
1.3. Применение метода кристаллографии для прогнозирования и диагностики патологических процессов 24
1.4. Методы профилактики и лечения ранней гипогалактии 29
2. Объект, методы исследования, прогнозирования и превентивного лечения 34
2.1. Общая характеристика исследования .34
2.2. Клиническое течение беременности у женщин групп сравнения и состояние новорожденных .42
2.3. Методы диагностики плацентарной недостаточности 59
2.4. Методы оценки становления лактационной функции .66
2.5. Комплексный метод профилактики ранней гипогалактии .73
2.6. Статистические и математические методы обработки полученных результатов .76
3. Результаты собственных исследований 79
3.1. Состояние фетоплацентарного комплекса и реализация ранней гипогалактии у женщин с плацентарной недостаточностью различной степени тяжести .79
3.2. Объективизация связи функционального состояния плаценты и становления лактации у женщин с осложненным плацентарной недостаточностью течением гестации 106
3.3. Особенности кристаллограмм секрета молочных желез в период лактогенеза. Прогнозирование ранней гипогалактии кристаллографическим методом .114
3.4. Профилактика нарушения становления лактационной функции у женщин с плацентарной недостаточностью во время беременности. Оценка эффективности превентивного лечения методологическими стандартами доказательной медицины 125
Заключение .150
Список сокращений 175
Список литературы 177
- Сравнительная оценка методов прогнозирования ранней гипогалактии
- Методы оценки становления лактационной функции
- Объективизация связи функционального состояния плаценты и становления лактации у женщин с осложненным плацентарной недостаточностью течением гестации
- Профилактика нарушения становления лактационной функции у женщин с плацентарной недостаточностью во время беременности. Оценка эффективности превентивного лечения методологическими стандартами доказательной медицины
Введение к работе
Актуальность проблемы. Грудное вскармливание является уникальной и незаменимой составляющей для полноценной диады «мать-новорожденный». Грудное молоко идеально по своему составу, полностью отвечает потребностям младенца в питании в первые месяцы его жизни [Серов В.Н., Сухих Г.Т., 2014; Савельева Г.М., Караганова Е.Я., 2015; Радзинский В.Е., Фукс А.М., 2016; Senger C.A., 2017]. Неоднократно доказано, что дети, находящиеся исключительно на грудном вскармливании до своевременного введения прикорма, реже страдают от заболеваний бронхолегочной и пищеварительной систем, менее подвержены аллергическим реакциям [Каганова Т.И. с соавт., 2012; Стрижаков А.Н. с соавт., 2015; Хутиева М.С. с соавт., 2015; Шабалов Н.П., 2016; Girardi G. et al., 2014; Chowdhury R. et al., 2015]. Именно поэтому поддержка естественного вскармливания является приоритетным направлением в деятельности таких авторитетных международных организаций, как ВОЗ и ЮНИСЕФ [WHO, 2015]. Однако, данные статистики последних лет свидетельствуют о том, что в мире не более трети детей питаются исключительно материнским молоком в течение первых месяцев жизни [Нелюбова А.Б., Гурьева В.А., 2015; Thomas W., 2017]. Наиболее частой причиной раннего введения докорма является гипогалактия, частота которой в последние годы остается на высоком уровне и составляет 20-80% среди всех кормящих матерей [Росстат, 2016]. На становление лактационной функции молочной железы могут повлиять отягощенный соматический и акушерско-гинекологический анамнез, осложнения течения настоящей беременности [Айламазян Э.К. с соавт., 2014; Макацария А.Д. с соавт., 2015; Groh-Wargo S., Cox J.H., 2015]. Наиболее частым осложнением гестации, кардинально влияющим на развитие тетрады «мать-плацента-плод-новорожденный», является ПН. Плацента играет важную роль в завершении маммогенеза и становлении секреторной функции молочной железы. По сути – это два органа с адаптационно-трофической функцией, последовательно сменяющихся в онтогенезе системы «плод-новорожденный» [Зайналова С.А., Синчихин С.П., Степанян Л.В., 2014; Захарова Л.И., Печкуров Д.В., Кольцова Н.С., 2014; Victora C.G. et al., 2016]. При ПН наблюдаются нарушения во всех звеньях гомеостаза организма матери, что не может не повлиять на физиологическое течение маммо- и лактогенеза [Адамян Л.В. с соавт., 2016; Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Макарова С.Г., 2016; Shao Y. et al., 2014]. В настоящее время недостаточно изучено влияние ПН на становление лактационной функции. Также научно-практический интерес представляет разработка высокоинформативных методов прогнозирования и диагностики ранней гипогалактии, высокоэффективных методов профилактики нарушений лактации, способных оказывать воздействия на различные патогенетические механизмы данной патологии. Все перечисленное позволяет считать настоящее исследование актуальным и своевременным.
Степень разработанности темы исследования. Многие авторы посвятили свой научный путь изучению лактационной функции молочной железы и ее нарушениям [Дударова Б.Б., 2007; Есартия М.А., 2007; Нурудинова Д.Х., 2008; Липатов И.С. с соавт., 2008, Джамалова М.Ш., 2009, Апандиева М.М., 2010; Асиятилова М.С., 2010; Нелюбова А.Б., 2010; Тезиков Ю.В. с соавт., 2010; Дуленков А.Б. с соавт., 2011; Стецик А.В., 2011; Гутикова Л.В., 2012; Каганова Т.И. с соавт., 2012; Дындарь М.А. с соавт., 2014; Киосов А.Ф., 2014; Хамошина М.Б. с соавт., 2016; Cole S., 2014; Chowdhury R. et al., 2015; Esfahani M. et al., 2015; Riddle S.W., Nommsen-Rivers L.A., 2016; Bazzano A.N., 2016]. Известно достаточное количество диагностических методик для раннего выявления гипогалактии, однако большинство из них приобретают информативность лишь к концу периода лактогенеза, то есть к 7-10 суткам послеродового периода, когда возможность своевременной коррекции безвозвратно упущена. Для коррекции нарушений становления лактационной функции разработан широкий арсенал терапевтических методов, при этом их
низкая результативность обусловлена воздействием преимущественно на отдельные звенья патогенеза ранней гипогалактии. В научной литературе мы не встретили доказательной базы о связи функционального состояния плаценты и лактогенеза, данных об использовании кристаллографии фаций секрета молочных желез для прогнозирования и своевременной диагностики ранней гипогалактии, а также о применении комплексного превентивного метода коррекции данной патологии, включающего воздействие на рефлекторную составляющую молокообразования и молоковыделения, микроциркуляцию в молочных железах и гормональную регуляцию лактации. Вышеизложенное обосновывает необходимость модернизации предикции и превенции нарушений лактогенеза для оптимизации ведения родильниц группы высокого риска с учетом особенностей антенатального программирования лактационной функции.
Цель исследования: выявить связь между функциональным состоянием плаценты и становлением лактации для совершенствования прогнозирования, диагностики и профилактики ранней гипогалактии у женщин с осложненным ПН течением беременности.
Задачи исследования:
-
Провести анализ частоты реализации ранних нарушений лактации при ПН различной степени тяжести.
-
Объективизировать связь между функциональным состоянием фетоплацентарной системы при физиологической гестации, ПН и становлением лактации.
-
Изучить особенности ультразвуковых морфотипов, допплерометрических характеристик кровотоков молочных желез, кристаллограмм и цитоморфологического состава секрета молочных желез на этапе лактогенеза у женщин с физиологическим и осложненным ПН течением беременности.
-
Разработать способ прогнозирования и ранней диагностики гипогалактии методом кристаллографии с оценкой его эффективности тестами клинической эпидемиологии.
-
Обосновать комплексный метод коррекции нарушений становления лактации у родильниц с ПН в период гестации и оценить его эффективность стандартами доказательной медицины.
Научная новизна исследования. Впервые в результате комплексного исследования женщин с физиологическим течением гестации и ПН выявлена связь между функциональным состоянием плаценты и становлением лактации. Впервые доказано влияние степени тяжести ПН на патологическое течение лактогенеза (Патент РФ на изобретение №2575789).
Впервые выявлена ассоциативная связь кристаллообразования секрета молочных желез со структурно-функциональной предлактационной готовностью, научно обосновано применение метода кристаллографии для прогнозирования и своевременной диагностики ранней гипогалактии (Патент РФ на изобретение №2563136).
Разработан метод профилактики ранней гипогалактии, основанный на применении до
родоразрешения и в послеродовом периоде для становления рефлекса отделения молока,
функциональной стимуляции пульсаторного уровня пролактина и улучшения
микроциркуляции молочных желез дородового сцеживания молозива и светотерапии видимым инфракрасным поляризованным светом и для стимуляции базального уровня пролактина приема метоклопрамида в первые 3-е суток после родоразрешения (рационализаторские предложения №328, №329).
Полученные в ходе исследования данные позволили выделить функциональную систему «плацента-молочные железы» и обосновать важность её оценки для разработки высокоинформативного предиктивного и комплексного превентивного подхода к реализации лактационной функции в послеродовом периоде (свидетельства о государственной регистрации программ для ЭВМ №2017611478, №2017662993).
Теоретическая и практическая значимость работы. В настоящей работе на
основании проведенных исследований доказана связь между ПН во время беременности и нарушением становления биологической системы «мать-новорожденный» по основному связующему звену - естественному вскармливанию.
Практическое значение результатов исследования заключается в модернизации прогнозирования, ранней диагностики и профилактики ранних нарушений лактации у женщин с ПН.
Применение разработанных способов прогнозирования и ранней диагностики нарушений лактогенеза (кристаллографический тест, модель логистической регрессии, программа этапной предикции и превенции патологического лактогенеза) позволяет своевременно выделять группу высокого риска по развитию ранней гипогалактии, осуществлять поэтапную профилактику данной патологии.
Разработанный комплексный метод профилактики ранней гипогалактии у женщин с осложненным ПН течением беременности, воздействующий на основные механизмы нарушения формирования лактационной функции, оптимизирует становление лактации и увеличивает продолжительность естественного вскармливания, улучшает показатели здоровья детей в раннем возрасте.
Методология и методы диссертационного исследования. Методология диссертационного исследования построена на изучении и обобщении литературных данных по влиянию физиологического и осложненного течения беременности на лактогенез, оценке степени разработанности и актуальности темы. В соответствии с целью и задачами был разработан план выполнения всех этапов диссертационной работы; выбраны объект исследования и комплекс современных методов. Объектом исследования стали женщины с нарушением становления лактационной функции вследствие ПН различной степени тяжести в период гестации. В процессе исследования использованы клинико-статистический, лабораторные (иммуноферментный, иммунофлюоресцентный, биохимический, кристаллографический, цитологический, морфологический, определение лейкоцитарных индексов), инструментальные (УЗИ, УЗДГ, КТГ, термометрия, гравиметрический метод определения количества молока) методы. Статистическая обработка данных проводилась на лицензированном программном обеспечении SPSS Statistics версия 21 (лицензия № 20130626-3).
Основные положения, выносимые на защиту:
Реализация и выраженность ранней гипогалактии связаны с нарушением функционального состояния плаценты и степенью тяжести ПН.
Оценка функциональных связей в системе «плацента-молочные железы» объективизирует реализацию адаптационно-трофической функции в послеродовом периоде.
Обследование женщин с ПН с применением кристаллографического теста является высокоинформативным способом прогнозирования и ранней диагностики нарушений лактогенеза и позволяет своевременно начать лечебно-профилактические мероприятия.
Применение этапной профилактики ранних нарушений лактации в группе высокого риска, направленной на становление рефлекса отделения молока, функциональную стимуляцию пульсаторного и базального уровней ПРЛ, улучшение местной микроциркуляции, совершенствует врачебную тактику у женщин с осложненным ПН течением беременности, является эффективным и безопасным.
Апробация научных результатов. Результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на заседании Комитета по биоэтике при ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России (2015); межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы акушерства, гинекологии и перинатологии» (Самара, 2015); научно-практической конференции, посвященной открытию Перинатального центра ГБУЗ СОКБ им. В.Д. Середавина (Самара, 2016); Международной научно-практической
конференции «Актуальные вопросы перспективных научных исследований» (Смоленск, 2016); XVII Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2016); Научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые – от технологий XXI века к практическому здравоохранению» (Аспирантские чтения – Самара, 2016, 2017); Первой региональной научно-образовательной конференции «Дискуссионные вопросы в практике врача акушера-гинеколога» (Тольятти, 2017), Четвертом Поволжском научно-образовательном форуме по вопросам женского, мужского и детского здоровья «Мы и наши дети» (Самара, 2017); II Международной научной конференции «Science: discoveries and progress» (Чехия-Россия, 2017). Апробация работы состоялась «20» октября 2017 г (протокол №3) на совместном заседании сотрудников кафедр акушерства и гинекологии №1, №2, ИПО, госпитальной педиатрии, детских болезней ФГБОУ ВО СамГМУ МЗ РФ, коллективов ГБУЗ СОКБ им. В.Д. Середавина, ГБУЗ СО СГКБ №2 им. Н.А. Семашко, женских консультаций г.о. Самара.
Личный вклад автора. Личное участие автора заключается в организации и проведении диссертационного исследования, клиническом обследовании 240 беременных женщин, оценке гестационных и перинатальных исходов; заборе биоматериала для иммунологических, биохимических, морфологических исследований; участии в лабораторных методах исследования секрета молочных желез, крови, ультразвуковом обследовании; разработке и внедрении профилактического метода; математической обработке полученных данных; составлении заявок на изобретения, программы для ЭВМ, рационализаторские предложения; оформлении научных статей; внедрении полученных результатов в практическое здравоохранение и учебный процесс. Участие автора в сборе первичного материала и его обработке – более 90%, обобщении, анализе и внедрении в практику результатов работы – 100%. Все научные результаты получены автором лично.
Соответствие заявленной специальности. Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 14.01.01 – Акушерство и гинекология по области исследования «Физиологические и осложненные беременность, роды и послеродовой период у женщины». Работа выполнена в соответствии с планом НИР ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России: «Клинические и медико-организационные аспекты сохранения и повышения репродуктивного здоровья с использованием современных технологий» (номер государственной регистрации АААА-А 16-116050560003-3).
Внедрение в практику. Материалы научного исследования используются в работе ГБУЗ СО СГП №1, ГБУЗ СО СГП №13, ГБУЗ СО СГП №15, ГБУЗ СОКБ им. В.Д. Середавина, ГБУЗ СО СГКБ №2 им. Н.А. Семашко. Результаты исследования используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре акушерства и гинекологии №1 ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России.
Степень достоверности результатов проведенных исследований. Достоверность полученных в ходе исследования научных результатов определяется использованием достаточного объема клинического материала и современных методов исследования с применением критериев дескриптивной статистики, математического моделирования и доказательной медицины. Комиссия по проверке первичной документации пришла к выводу, что все материалы диссертационной работы достоверны и получены лично автором, который принимал непосредственное участие на всех этапах проведенного исследования. Текст диссертации написан аспирантом лично.
Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 20 научных работ, из них 11 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, в том числе 1 статья в журнале, входящем в международную базу данных Scopus. Получены 2 Патента РФ на изобретения, 2 свидетельства на программы для ЭВМ, удостоверения на 2 рационализаторских предложения.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 198 страницах
Сравнительная оценка методов прогнозирования ранней гипогалактии
Прогноз медицинский определяют как предсказание вероятности возникновения заболевания и/или характера течения и исхода болезни, основанное на знании закономерностей развития патологических процессов [№ 323-ФЗ, 2011]. В настоящее время прогнозирование вероятности развития заболеваний является первоочередной задачей здравоохранения. Принципы построения прогноза значительным образом отличаются от логики диагностического познания [Щепин О.П. с соавт., 2011; Гридасов Г.Н. с соавт., 2012].
На сегодняшний день остается актуальным вопрос о прогнозировании развития нарушений лактационной функции. Существующие диагностические тесты дают возможность оценить лактационную функцию лишь к концу периода становления лактации, когда возможность коррекции нарушений ограничена [Нелюбова А.Б., 2010; Тезиков Ю.В. с соавт., 2010].
Диагностировать нарушения становления лактации можно с помощью клинических, лабораторных и инструментальных методов. Наименьшей прогностической и диагностической ценностью обладают клинические методы, несмотря на их неинвазивность и абсолютную безопасность для матери и плода. К ним можно отнести непосредственно клинический метод и оценку факторов риска возникновения данной патологии у родильницы [Есартия М.А., 2006].
Клинически нарушение становления лактационной функции проявляется как со стороны матери, так и со стороны новорожденного. Со стороны матери субъективными симптомами являются: отсутствие ощущения «прилива» молока во время кормления грудью, отсутствие «потепления» молочных желез; со стороны ребенка – отсутствие засыпания после кормления и промежуток между кормлениями меньше 1 часа. К объективным симптомам относятся: со стороны матери – отсутствие напряжения молочных желез; со стороны ребенка – количество мочеиспусканий менее 6 раз в сутки и «голодный» стул (скудный, плотной консистенции, зеленоватого оттенка). Оценка клинических данных целесообразна не раньше 6-7-х суток пуэрперия, что снижает возможности эффективной коррекции [Захарова Л.И. с соавт., 2010; Каганова Т.И. с соавт., 2012].
Факторы риска гипогалактии выявляются при анализе отягощенного семейного, соматического и акушерско-гинекологического анамнеза, оценке течения настоящей беременности [Петрова В.Н. с соавт., 2008; Шувалов М.П. с соавт., 2015]. Этот прогностический метод является малоинформативным, так как оценка лактогенеза производится без учета объективных данных о функциональном состоянии молочных желез.
Большим разнообразием отличаются инструментальные методы для прогнозирования и диагностики ранней гипогалактии. С этой целью исследуются объемные характеристики секрета молочных желез; температурные характеристики и выраженность сосудистого рисунка (термометрия и телетермография); ультразвуковые данные о строении паренхимы молочной железы и допплерометрические показатели в маммарных артериях [Гутикова Л.В., 2012; Esfahani M. Et al., 2015; Kaneshiro N.K., 2015].
В качестве объемного метода для диагностики гипогалактии используется контрольное взвешивание, при котором на 4-й день после родов ребенка взвешивают до и после кормления грудью и по прибавке в весе оценивают полноценность секреции молока. Однако данный способ не лишен недостатков: трудность выявления сравнительно небольших прибавок веса, позднее обнаружение гипогалактии [Шабалов Н.П., 2016].
Диагностика нарушений лактации путем определения суточного количества молока у кормящих матерей проводится по следующей методике. В течение суток новорожденный взвешивается до и после каждого кормления грудью. После каждого кормления производится сцеживание остаточного молока. Сумма порций молока, полученная при всех кормлениях и сцеживании, составляет общее суточное количество молока. Эффективность данная методика приобретает также к 6-7-м суткам после родоразрешения, что исключает возможность своевременной коррекции в случае развития ранней гипогалактии [Robert M. Kliegman et al., 2016].
У родильниц с полноценной лактацией температура кожи молочной железы при контактной электротермометрии достоверно увеличивается с 1-го до 4-5-го дня после родов. При нарушении лактогенеза нарастания температуры не происходит или оно незначительно [Гусейнов А.З. с соавт., 2014]. В то же время, проведенные исследования доказывают низкую информативность данного метода на 4-е сутки послеродового периода [Есартия М.А., 2007].
Телетермография в настоящее время используется с целью диагностики ряда заболеваний молочной железы, в том числе и гипогалактии. Известно, что основным термографическим показателем функциональной активности молочной железы является степень ее васкуляризации. С помощью телетермографии выделено 3 типа сосудистого рисунка: мелкосетчатый, крупносетчатый и магистральный. Наиболее благоприятный прогноз для полноценной лактации имеется при мелкосетчатом сосудистом рисунке, при магистральном типе, напротив, наиболее высок риск развития гипогалактии [Макарова М.В. с соавт., 2013]. Однако, использование дополнительного оборудования в виде тепловизора делает эту методику недоступной для широкого внедрения в практическое здравоохранение.
К инструментальным методам также относится ультразвуковое сканирование молочной железы, при котором выделяют эхографические морфотипы строения молочных желез у взрослых женщин: ювенильный, репродуктивный, предменопаузальный, постменопаузальный, УЗ-тип строения при беременности, лактационный морфотип. Данные морфотипы отражают онтогенетические этапы развития молочной железы, при этом каждый из типов (кроме лактационного, встречающегося только в период кормления грудью) или их сочетание может наблюдаться в любой возрастной группе женщин [Озерова О.Е., 2001; Ходова Л.М., 2002; Заболотская Н.В. с соавт., 2015; Fiorica J.V., 2016]. У женщин, имеющих при вступлении в беременность репродуктивный морфотип, к концу периода гестации происходит его трансформация в УЗ-морфотип беременности, а в период лактации – в лактационный морфотип. Наличие данных изменений на эхомаммограммах свидетельствует о завершении маммогенеза и полноценности течения лактогенеза, их отсутствие говорит о незрелости молочных желез и неготовности выполнять лактационную функцию [Якобс О.Э. с соавт., 2014; Briggs G.G. et al., 2008].
Большой интерес для прогнозирования ранней гипогалактии представляют исследования по изучению сосудистого сопротивления в латеральных грудных артериях с помощью допплерометрии. Эндотелиальная дисфункция вызывает сосудистый спазм в молочной железе, что обнаруживается при регистрации с помощью УЗДГ в латеральных грудных артериях [Гутикова Л.В., 2012; Autier P. et al., 2016]. Однако, данная методика не является надежным способом прогнозирования ранней гипогалактии (Se 58%, Sp 72%) [Wang P.S. et al., 2016].
Нарушения лактационной функции можно выявлять с помощью лабораторных методов исследования. К лабораторным методам, применяемым для оценки становления функции молочной железы, относятся: экспресс-метод с применением 15% раствора поверхностно активного вещества, определение уровня ПРЛ в сыворотке крови родильниц, определение морфологических типов мазка секрета молочных желез.
Известен способ прогнозирования ранней гипогалактии путем применения 15% мыльного раствора, обладающего выраженными поверхностно-активными свойствами [Щеголькова А.В. с соавт., 2010]. При смешивании данного раствора со свежесцеженным молозивом оценивается высота образовавшегося столбика пены: при повышенном пенообразовании диагностируется гипогалактия. Однако, данный метод отличается пониженной точностью при часто встречающихся осложнениях беременности и соматической патологии (в частности, умеренная и тяжелая преэклампсия, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания). Кроме того, недостатком является отсутствие возможности объективизации результатов обследования и их документального подтверждения.
Многими авторами рекомендуется с целью прогнозирования нарушений лактационной функции определять ПРЛ в сыворотке крови родильниц [Дедов И.И. с соавт., 2011; Stuebe A.M. et al., 2015; Jonas W. et al., 2016]. Данный метод основан на том, что при гипогалактическом профиле уровень ПРЛ у родильниц существенно ниже, чем при достаточной лактации. Некоторые авторы предлагают исследовать, помимо ПРЛ, уровень эстрогенов, который также снижается у женщин с недостаточной лактацией [Чернуха Е.А., 2006]. Однако, исследование гормонального профиля часто бывает недостаточно информативным из-за выраженного разброса уровня гормонов при других сопутствующих патологических состояниях, а также из-за отсутствия возможности определять состояние рецепторного звена к этим гормонам [Андреева Е.Н. с соавт., 2012; Тесакова М.Л. с соавт., 2015].
Методы оценки становления лактационной функции
Для оценки предлактационной подготовки молочных желез в период завершения маммогенеза (в конце беременности и после родоразрешения) и становления лактационной функции в период лактогенеза нами были использованы лабораторные и инструментальные методы исследования.
Определение в сыворотке крови беременных гормонов ФПК – НЭ, прогестерона и ПЛ – проводилось в сроке гестации 30-34 нед. (см. подглаву 2.3).
В сроке беременности 37-39 нед. всем обследованным женщинам проводилась эхомаммография с помощью цифровой ультразвуковой системы Voluson E8 (GE Healthcare Austria GmbH & Co OG) датчиками с частотой от 7 до 9 МГц. Производилось исследование структуры и эхоплотности железистой ткани у наружного края ареолы в верхненаружном квадранте после предварительного осмотра в каждом секторе молочной железы вдоль воображаемых радиальных линий, сходящихся к соску. Для сопоставимости получаемых результатов измерения этих показателей проводились при одинаковой настройке аппарата: глубина сканирования – 5 см, усиление (Gain) – 66, динамический диапазон (Dynamic Range) – 72. Данное обследование позволило дифференцировать УЗ-типы строения молочных желез: репродуктивный, УЗ-тип строения при беременности, лактационный морфотип. Данные морфотипы отражают этапы развития молочной железы в онтогенезе [Озерова О.Е., 2001; Ходова Л.М., 2002].
На эхограмме молочные железы «репродуктивного» типа имеют сетчатое строение. При поперечном сканировании они представляют собой ячейки пониженной эхогенности диаметром до 0,3 см (мелкосетчатое строение), окруженные слоями высокой эхогенности. При продольном сканировании ячейки приобретают продолговатую форму. Эти ячейки представляют собой железистые дольки, а окружающие их слои высокой эхогенности – опорную строму. Сетчатый рисунок молочных желез свидетельствует о физиологическом течении маммогенеза до беременности, затруднения или невозможность эхографической идентификации различных тканей, составляющих молочную железу, является признаком грубых нарушений в развитии и дифференцировке данного органа.
Во конце физиологической беременности молочная железа приобретает крупносетчатое строение вследствие развития железистой ткани, на эхограмме выявляются ячейки пониженной эхогенности диаметром более 0,3 см, окруженные слоями высокой эхогенности (морфотип «беременности»).
Повторное УЗИ молочных желез проводилось на 4-6-е сутки пуэрперия для оценки течения периода лактогенеза (1 группа) и оценки эффективности комплексной превентивной терапии (2 группа). При неосложненном течении послеродового периода и хорошо выраженной лактации структура молочных желез претерпевает значительные изменения: утрачивается сетчатое строение и выявляется зона пониженной эхогенности, на фоне которой определяются расширенные протоки («лактационный» морфотип). При незавершенности маммогенеза в послеродовом периоде и нарушении течения лактогенеза в структуре молочной железы сохраняется крупносетчатый рисунок с большим количеством расширенных протоков – УЗ-морфотип «беременности» с расширенными протоками [Озерова О.Е., 2001; Ходова Л.М., 2002; Заболотская Н.В. с соавт., 2015; Fiorica J.V., 2016].
Суммируя информацию по УЗ-морфотипам молочных желез следует подчеркнуть, что все беременные 1 и 2 групп сравнения имели «репродуктивный» морфотип (женщины с грубыми нарушениями развития и дифференцировки железы исключены из научного исследования), при этом критерием завершенности маммогенеза на гестационном этапе мы считали наличие в конце беременности УЗ-морфотипа «беременности» (при выявлении «репродуктивного» морфотипа маммогенез считался незавершенным), а критерием полноценного становления лактационной функции на этапе лактогенеза – наличие «лактационного» УЗ-морфотипа (при выявлении морфотипа «беременности» с расширенными протоками маммогенез считался незавершенным).
Для определения спектра скоростей кровотока в молочных железах проводилось допплерометрическое обследование с цветным допплеровским картированием кровотоков в латеральных грудных артериях (a. thoracica lateralis) с вычислением индексов резистентности (S/D, PI, RI). Выбор сосудов для исследования обусловлен следующими критериями: латеральная грудная артерия (ветвь a. axillaris) обеспечивает кровоснабжение клетчатки подмышечной ямки и лимфатических узлов, передней зубчатой и малой грудной мышц, а также отдает латеральные ветви к молочной железе (rr. mammarii lateralis), таким образом отражая состояние гемоциркуляции этого органа [Гутикова Л.В. с соавт., 2012; Сергиенко В.И. с соавт., 2014]. Повышение S/D, PI, RI выше референсных значений (согласно данным по группе контроля) в конце беременности (37-39 нед.) свидетельствует о незавершенности маммогенеза, недостаточной трансформации микроциркуляции. Контрольное УЗДГ проводили на 4-6 сут послеродового периода. Для обнаружения исследуемого сосуда молочной железы использовали режим цветного допплеровского картирования; в положении пациентки лежа на кушетке, ультразвуковой датчик устанавливали во 2-м межреберье по латеральной грудной линии и перемещали вниз до 6-го межреберья. После обнаружения сосуда, ход которого совпадает с ходом луча датчика, проводили регистрацию показателей.
Для оценки становления лактационной функции также проводилось цитоморфологическое исследование секрета молочных желез с определением морфологических типов мазков: динамичного, переходного, инертного. Разделение типов мазков проводилось на основании количества, величины и характера распределения по мазку молочно-жировых шариков, среднего количества клеточных элементов в поле зрения, наличия или отсутствия агрегации лейкоцитов в первые трое суток послеродового периода [Есартия М.А. с соавт., 2007].
«Динамический» морфотип мазка характеризуется высоким уровнем встречаемости клеточных элементов и молочно-жировых шариков, наличием агрегации лейкоцитов (в 1-е сут.), с последующим прогрессивным снижением клеток в поле зрения и прогрессивным нарастанием молочно-жировых шариков (на 2-е и 3-и сут.). «Переходный» морфотип мазка характеризуется умеренным количеством клеточных элементов и молочно-жировых шариков, наличием или отсутствием агрегации лейкоцитов (в 1-е сут.), с последующим повышением (на 2-е сут.) и затем снижением клеточных элементов при увеличении количества молочно-жировых шариков (на 3-и сут.). Для «инертного» морфологического типа мазка характерно скудное содержание клеточных элементов и молочно-жировых шариков в динамике, отсутствие агрегации лейкоцитов (1-е, 2-е, 3-и сут.). При выявлении переходного и инертного морфотипов прогнозировали отклонение от физиологического течения лактогенеза [Есартия М.А. с соавт., 2007].
Для проведения цитоморфологического исследования готовились мазки из капли молозива на предметном стекле, высыхание на открытом воздухе составляло около 6-7 часов, после этого производили фиксацию мазков в парах 40% формальдегида в течение 7-10 минут, промывание их в проточной воде в течение 1-1,5 минут. Для окраски мазков использовали 0,1% водный раствор метиленового синего, экспозиция 30-45 секунд. Исследование проводили с помощью бинокулярного светового микроскопа «Микромед 3 вар. 2-20» с использованием масляной иммерсии.
Лактационная функция молочных желез в послеродовом периоде была исследована у всех родильниц различными диагностическими тестами.
Суточный объем выделяемого молока определялся на 4-е и 6-е сутки послеродового периода гравиметрическим методом. В течение суток новорожденный взвешивался до и после каждого кормления грудью. После каждого кормления производилось сцеживание остаточного молока. Сумма порций молока, полученная при всех кормлениях и сцеживаниях, составляла общее суточное количество молока.
Степень гипогалактии определяли в соответствии с классификацией [Кулаков В.И. с соавт., 2013]: I степень – дефицит молока не более 25% суточной потребности ребенка; II степень – не более 50%; III степень – не более 75%; IV степень – дефицит молока более 75% суточной потребности в нем ребенка.
Объективизация связи функционального состояния плаценты и становления лактации у женщин с осложненным плацентарной недостаточностью течением гестации
Плацента – важнейший и уникальный эмбриональный орган, позволяющий осуществлять обмен питательных веществ между циркуляционными системами плода и матери во время беременности, в то время как молочная железа выполняет аналогичную трофическую функцию в отношении новорожденного в пуэрперии. В связи с тем, что одним из наиболее частых осложнений течения беременности является ПН, вызывает научный интерес уточнение ее роли в реализации ранней гипогалактии.
Для объективизации значимого влияния отягощенного ПН течения гестации на завершение маммогенеза и течение лактогенеза нами был проведен корреляционный анализ между независимыми величинами, характеризующими структуру и функцию молочных желез и плаценты. Помимо ультразвуковых параметров, характеризующих завершенность маммогенеза, для корреляционного анализа были использованы количественные характеристики лактационной функции, исследованные в период становления лактации.
Обращают на себя внимание полученные значимые корреляционные ассоциации между всеми показателями (за исключением эхографических морфотипов молочных желез), что обосновывает наличие патогенетической связи между структурно-функциональным состоянием плаценты и молочных желез. Выявленные низкие коэффициенты корреляции плацентарных маркеров с эхографическими морфотипами молочных желез обсуловлены тем, что данный признак является не количественным, а качественным. Наличие сильной ассоциативной связи (r от 0,83 до 0,90, при p 0,05) между маркерами ПН (ФРП, ФНО, Л CD95+, ПАМГ, ПЩФ, ПЛ, НЭ, прогестерон) и показателями предлактационной подготовки молочных желез (УЗДГ латеральных грудных артерий – S/D) свидетельствует о патогенетической роли в задержке их структурно функциональной перестройки в период гестации (незавершенный гестационный маммогенез) и после родоразрешения (патологический лактогенез) характерных для ПН дисбаланса эндокринной регуляции, дезадаптации эндотелиальной системы с нарушением микроциркуляции в молочных железах, активации иммунопатологических процессов, проявляющихся индуцированной трофобластом запрограммированной клеточной гибелью лимфоцитов, провоспалительного состояния, изменений регуляции клеточной трансформации и энергообмена (таблица 34).
Наличие средней силы и сильных (r от 0,61 до 0,88, при p 0,05) ассоциативных связей между маркерами ПН и показателями становления лактационной функции (объем и качественный состав молока, ПРЛ), реактивного статуса организма (ЛИИ, ИЛ-6, ИЛ-10), а также важным критерием полноценного лактопоэза – продолжительностью естественного вскармливания – подтверждает выявленные патогенетические механизмы негативного влияния отягощенного ПН течения беременности на лактационную функцию молочных желез.
Для подтверждения результатов корреляционного анализа между функциональным состоянием плаценты и состоянием молочных желез было проведено исследование изолированно каждого плацентарного и маммарного показателя в период гестации методами одномерной логистической регрессии и ROC-анализа (таблица 35). Проводилась оценка влияния изменения каждого маркера на реализацию ранней гипогалактии в послеродовом периоде.
ОШ=8,94 (95% ДИ 1,57– 50,87), р=0,014) у беременных в доношенном сроке гестации. Определение репродуктивного УЗ-морфотипа молочных желез выявило умеренную информативность по данным ROC-анализа (AUC=0,66), так как данный признак не является количественным, невозможно было ожидать высоких результатов. Однако, по результатам одномерной логистической регрессии, данный признак показал высокую информационную значимость (ОШ=3,69 (95% ДИ 1,09–12,48), р=0,035).
Помимо данных показателей, которые непосредственно связаны с морфофункциональной перестройкой молочных желез, достаточно высокие результаты показали маркеры, отражающие одновременно состояние и плаценты и молочных желез, а, именно, снижение уровней ПЛ (AUC=0,71, ОШ=1,75 (95% ДИ 1,13–2,69), р=0,011) и НЭ (AUC=0,70, ОШ=1,40 (95% ДИ 1,10–1,78), р=0,006). Информационная ценность комплексной балльной шкалы степени тяжести ПН с расчетом итогового показателя, отражающая функциональное состояние ФПК в период гестации, для оценки риска реализации нарушений становления лактации в послеродовом периоде составила: AUC=0,71, ОШ=1,45 (95% ДИ 1,02–2,05), р=0,039. На рисунке 14 представлены ROC-кривые для плацентарных и маммарных предикторов ранней гипогалактии.
Полученные с помощью одномерной логистической регрессии и ROC-анализа данные, наряду с корреляционным анализом, также подтверждают наличие патогенетической связи между отягощенным ПН течением гестации и развитием ранней гипогалактии.
На основании доказанной ассоциативной связи между нарушенным состоянием плаценты и состоянием молочных желез было сделано предположение о возможности прогнозирования нарушений становления лактации до родоразрешения с целью формирования группы высокого риска по реализации ранней гипогалактии и начала превентивных мероприятий. В связи с тем, что использование отдельных показателей для прогнозирования ранней гипогалактии не позволяет создать полноценную картину о течении маммогенеза и завершении предлактационной подготовки молочных желез на фоне нарушенных компенсаторно-приспособительных механизмов, вызванных ХПН, нами была построена прогностическая модель методом многомерной логистической регрессии, включающая как плацентарные, так и маммарные маркеры в период гестации (таблица 36). За исход было принято наличие или отсутствие у родильницы ранней гипогалактии.
Профилактика нарушения становления лактационной функции у женщин с плацентарной недостаточностью во время беременности. Оценка эффективности превентивного лечения методологическими стандартами доказательной медицины
В связи с высокой частотой осложненного ранней гипогалактией пуэрперального периода, многими учеными и практиками накоплен значительный опыт в вопросах профилактики и лечения данного осложнения. Несмотря на обширный перечень методик, направленных на улучшение лактационной функции молочных желез, до настоящего времени отсутствует высокоэффективный подход к решению данной проблемы. Проведенный анализ литературных данных выявил, что только применение комплексных методов в группе высокого риска способствует снижению частоты возникновения гипогалактии в послеродовом периоде. Это вполне объяснимо сложностью и многокомпонентностью патогенеза данной патологии. В соответствии с темой настоящего исследования, представляет интерес разработка профилактического комплекса для женщин группы высокого риска по реализации ранней гипогалактии – с отягощенным ХПН течением беременности.
В связи с этим, на втором этапе данного исследования нами апробирован комплексный метод профилактики нарушений становления лактации у 110 родильниц (2 группа) с ПН различной степени тяжести в период гестации, которых мы, на основании результатов первого этапа исследования, относили к группе высокого риска развития ранней гипогалактии. Женщины 1 группы (1а и 1б подгрупп) явились группой сравнения для женщин 2 группы (2а и 2б подгрупп), отличающихся лишь методом профилактического воздействия. Контрольную группу составили 40 здоровых беременных женщин с физиологическим течением гестации, которые после родоразрешения в срок через естественные родовые пути составили аналогичную группу родильниц с физиологическим течением пуэрперия.
Для превентивного лечения патологического течения лактогенеза мы использовали комплексный метод (рационализаторское предложение №328), включающий дородовое сцеживание молозива, прием в первые 3-е суток после родоразрешения метоклопрамида и светотерапию полихроматическим видимым инфракрасным поляризованным светом (ВИП-светом) лампы «Биоптрон» со 2-х суток послеродового периода. У всех родильниц и новорожденных отсутствовали осложнения и побочные реакции на компоненты комплексной терапии.
Отбор женщин во 2 группу исследования проводился подобно 1 группе (см. 2 главу). Диагноз ХПН и ее степени тяжести устанавливался с использованием комплексной балльной шкалы диагностики степени тяжести ХПН с расчетом итогового показателя после обследования пациенток клиническими и лабораторно-инструментальными методами в сроке 30-34 нед. По результатам обследования были получены следующие данные: из 110 беременных женщин 2 группы исследования у 63 итоговый показатель согласно комплексной балльной шкале составил от 1,0 до 3,0 баллов, что соответствует I степени тяжести ХПН – дисфункции плаценты; у 31 женщины – от 4,0 до 9,0 баллов, что соответствует II степени тяжести ХПН – ДПН; у 16 женщин – от 10,0 до 13,0 баллов, что соответствует III степени тяжести ХПН – прогрессирующей ДПН. Женщины с дисфункцией плаценты составили 2а подгруппу (n = 63), с ДПН и прогрессирующей ДПН – 2б подгруппу (n = 47). Все наблюдения прогрессирующей ДПН (16 женщин) проявлялись ЗРП II-III степени, нарушениями кровотоков в СМПП II-III степени, ИПСП 2,0-3,0 («выраженные нарушения состояния плода») и РСССП – 2 балла, аналогично 1 группе исследования (при p 0,05 по всем указанным показателям). Следовательно, статистически значимые различия по степени тяжести нарушений функционального состояния плаценты в 1а, 1б подгруппах и 2а, 2б подгруппах в III триместре гестации отсутствовали (таблица 6 глава 3.1). В группе контроля итоговый показатель комплексной балльной шкалы составил 0 баллов, что соответствует отсутствию ХПН.
Оценка завершенности предлактационной подготовки молочных желез и течения периода лактогенеза во 2 группе проводилась по алгоритму, использованному для 1 группы исследования. При ультразвуковом обследовании молочных желез в сроке доношенной беременности в связи с преждевременными родами из 1 группы были исключены 4 женщины, из 2 группы – 5 женщин.
Определение эхографической структуры молочных желез (таблица 43) выявило отсутствие на дородовом этапе статистически значимых различий между женщинами первого и второго этапов исследования, а именно, преобладание мелкосетчатого «репродуктивного» морфотипа, свидетельствующего об отсутствии характерных для периода беременности изменений структуры молочной железы и, соответственно, о незавершенности маммогенеза. Однако, на 4-6-е сут. послеродового периода во 2 группе женщин, получавших комплекс превентивной терапии, отмечалось значительное преобладание эхографической картины физиологического становления лактации, а именно, отсутствие сетчатого строения – «лактационный» морфотип во 2 группе встречался в 93,3% (98/105) наблюдений (93,4% в 2а подгруппе и 92,9% – в 2б). В то же время, в первой группе данный УЗ морфотип был отмечен в 29,1% (25/86) наблюдений (2 = 85,16 при р 0,01 по сравнению со 2 группой), в 1а и 1б подгруппах – у 35,4% и 21,0% женщин (2 = 42,79 и 2 = 42,44 при р 0,01 по сравнению с 2а и 2б подгруппами). Крупносетчатый морфотип «беременности» с расширенными млечными протоками был отмечен у 6,7% (7/105) женщин 2 группы (6,3% и 7,1% в 2а и 2б подгруппах соответственно). В 1 группе показатель по данному морфотипу был значительно выше – 70,9% (61/86) женщин (2 = 85,16 при р 0,01 по сравнению со 2 группой): в 1а подгруппе 64,6% и в 1б подгруппе 79,0% (2 = 42,79 и 2 = 42,44 при р 0,01 по сравнению с 2а и 2б подгруппами), что свидетельствует о незавершенности маммогенеза в пуэрперальном периоде. Все беременные контрольной группы (100,0% – 40) в доношенном сроке беременности имели УЗ-морфотип «беременности» (2 = 43,95 и 2 = 42,44 при р 0,01 по сравнению с 1 и 2 группами), а в послеродовом периоде – «лактационный» морфотип (2 = 55,0 при р 0,01 по сравнению с 1 группой и 2 = 2,80 при р 0,05 по сравнению со 2 группой).
Допплерометрическое исследование кровотоков в латеральных грудных артериях у женщин 1 и 2 групп (таблица 44) показало отсутствие статистически значимых различий между группами в доношенном сроке беременности (таблица 29): S/D составило в среднем 2,49 в 1 группе и 2,45 во 2 группе (р 0,05 при сравнении между группами, р 0,05 при сравнении с группой контроля), PI – 0,829 и 0,827 (р 0,05 при сравнении между группами, р 0,05 при сравнении с группой контроля), RI – 0,544 и 0,541 (р 0,05 при сравнении между группами, р 0,05 при сравнении с группой контроля).
Это можно объяснить изначальной сопоставимостью групп и неполным воздействием всех компонентов комплексного профилактического метода на дородовом этапе (на данном этапе используется только сцеживание молозива, воздействующее на рефлекторную составляющую лактации).