Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1 Сходства и различия патогенеза гестационного сахарного диабета и преэклампсии 10
1.2 Особенности ангиогенеза при гестационном сахарном диабете и преэклампсии 12
1.3 Влияние гестационного сахарного диабета и преэклампсии на свойства сосудов 14
1.3.1 Артериальная жесткость при гестационном сахарном диабете и преэклампсии. Метод аппланационной тонометрии 14
1.3.2 Оценка механических и функциональных свойств хорионических артерий. Миография 17
1.4. Роль ожирения и обмена липидов во взаимосвязи между гестационным сахарным диабетом и преэклампсией 19
1.5 Особенности углеводного обмена при гестационном сахарном диабете и преэклампсии 22
1.6 Роль пуринового обмена во взаимосвязи между гестационным сахарным диабетом и преэклампсией 24
Глава 2. Материалы и методы исследования 27
2.1. Общая характеристика обследованных беременных и примененные методы исследования 27
2.2. Специальные методы исследования 32
2.2.1. Специальные лабораторные методы исследования 32
2.2.1.1. Хемилюминесцентный метод 32
2.2.1.2 Ферментативный колориметрический метод определения мочевой кислоты, триглицеридов, общего холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности в сыворотке крови .33
2.2.2. Специальные инструментальные методы исследования 33
2.2.2.1 Определение показателей сосудистой жесткости у беременных 33
2.2.3 Экспериментальный метод исследования функциональной активности эндотелия в сосудах плаценты 33
2.2.4 Методы статистической обработки материала 35
Глава 3. Результаты собственных исследований 36
3.1 Сравнительная характеристика пациенток групп обследования по клиническим параметрам 36
3.1.1. Сравнительная характеристика групп по акушерско-гинекологическому анамнезу 38
3.1.2. Сравнительная характеристика исследуемых групп по соматическому анамнезу 40
3.1.3. Сравнительная характеристика течения беременности в группах обследования 42
3.1.3.1 Оценка симптомов преэклампсии в группах .42
3.1.3.2 Клиническая характеристика групп с гестационным диабетом .46
3.1.3.3 Сравнительная характеристика осложнений беременности для плода в группах обследования 49
3.1.4 Исходы родов 50
3.1.4.1 Состояние новорожденных 55
3.2. Сравнительная характеристика пациенток групп обследования по лабораторным показателям 57
3.2.1. Сравнительная характеристика пациенток групп обследования по лабораторным показателям углеводного, липидного, пуринового обменов. 57
3.2.1.1. Показатели углеводного обмена 56
3.2.1.2. Показатели липидного обмена 60
3.2.1.3. Мочевая кислота .62
3.2.2. Сравнительная характеристика пациенток групп обследования по уровню факторов ангиогенеза в сыворотке крови 64
3.3. Сравнительная характеристика групп обследования по инструментальным параметрам. Инструментальная непрямая оценка артериальной жесткости 67
3.4.1 Место ожирения в структуре элективных преждевременных родов у пациенток с преэклампсией 71
3.4.2 Особенности некоторых лабораторных и инструментальных параметров у пациенток с ожирением при преэклампсии, гестационном сахарном диабете 74
3.5 Экспериментальная часть. Особенности механической жесткости и функциональной активности эндотелия сосудов плаценты пациенток с гестационным сахарным диабетом и преэклампсией 77
3.5.1 Планирование и отработка методики 77
3.5.2 Описание и результаты эксперимента 78
3.5.2.1 Процедура нормализации. Оценка механических свойств сосудов в эксперименте .80
3.5.2.2 Этап активации свойств сосудов .83
3.5.2.3 Оценка функциональной активности эндотелия 83
3.5.2.4 Изучение механизмов регуляции сосудистого тонуса в биообразцах пациенток групп обследования 84
3.5.2.5 Оценка взаимосвязей между установленными параметрами у пациенток с преэклампсией .85
Глава 4. Обсуждение 88
4.1 Особенности ангиогенеза при преэклампсии в сочетании с гестационным сахарным диабетом 89
4.2 Особенности механических и функциональных свойств сосудов при преэклампсии в сочетании с гестационным сахарным диабетом 91
4.2.1 Маркеры артериальной жесткости 91
4.2.2 Оценка механических и функциональных свойств сосудов плаценты методом прямой миографии 93
4.3 Особенности метаболических изменений при преэклампсии в сочетании с гестационным сахарным диабетом 94
4.3.1 Особенности углеводного обмена при преэклампсии в сочетании с гестационным сахарным диабетом 94
4.3.2 Особенности обмена липидов при преэклампсии в сочетании с гестационным сахарным диабетом 95
4.3.3 Особенности пуринового обмена при преэклампсии в сочетании с гестационным сахарным диабетом 96
4.4 Клинические особенности преэклампсии в сочетании с гестационным сахарным диабетом 97
Выводы 100
Практические рекомендации 102
Список сокращений 103
Список литературы 105
- Роль ожирения и обмена липидов во взаимосвязи между гестационным сахарным диабетом и преэклампсией
- Оценка симптомов преэклампсии в группах
- Место ожирения в структуре элективных преждевременных родов у пациенток с преэклампсией
- Клинические особенности преэклампсии в сочетании с гестационным сахарным диабетом
Роль ожирения и обмена липидов во взаимосвязи между гестационным сахарным диабетом и преэклампсией
Ожирение признано самым распространенным диагнозом среди женщин репродуктивного возраста и ассоциировано с системными нарушениями уровня циркулирующих маркеров эндотелиальной дисфункции, маркеров воспаления и метаболическими расстройствами, в частности, нарушениями липидного обмена, метаболизма глюкозы и инсулинорезистентностью [19,50,71].
Женщины с ожирением до беременности имеют повышенные риски развития как ГСД, так и ПЭ. Патогенетические причины повышенной частоты развития ПЭ при ожирении доподлинно неизвестны, однако, существуют данные о том, что предпосылкой может быть ассоциация ожирения с измененной экспрессией генов, отвечающих за продукцию стероидных гормонов плацентой и энергетический метаболизм в плаценте [50].
Считается, что метаболические нарушения, характерные для женщин с ожирением такие, как повышенные циркулирующие уровни лептина, глюкозы, инсулина, липидов склонны повышать риск ПЭ. Каждый из описанных компонентов способен увеличивать риск развития ПЭ, таким образом, кумулятивный эффект сочетания данных факторов, теоретически, должен приводить к наибольшим рискам, что особенно важно для пациенток с ГСД. Предполагается, что перечисленные факторы усиливают антиангиогенные и провоспалительные пути развития гипоксии плаценты и эндотелиальной дисфункции, внося вклад в повышенную частоту равзития ПЭ [129].
Новейшие исследования окончательно подтвердили, что ключевым триггерным моментом в развитии атерогенеза является отложение липопротеидов низкой плотности и других Апо-Всодержащих липопротеидов в артериальной стенке. Показано, что чем меньше уровень ЛПНП у небеременных, чем ниже риск кардиоваскулярных событий при отсутствии нижней границы нормы для данной липидной фракции. В рекомендациях 2019 года по ведению пациентов с дислипидемиями отмечено, что больше не существует ЛПНП-гипотезы развития атеросклероза, а установлен факт причинно-следственной связи [32]. Поскольку дислипидемия приводит к нарушению функции эндотелия, пациентки с данным расстройством обмена относятся к группе повышенного риска развития ПЭ как осложнения с системной эндотелиальной дисфункцией.
Концентрация липидов в крови возрастает с увеличением срока беременности, достигая максимума к родам. Патогенез ГСД и ПЭ может объединять дислипидемия, характерная для обоих состояний, однако литературные данные по данной теме неоднородны. Согласно результатам Witznitzer А. (2009), высокий уровень ТГ ассоциирован с развитием ГСД, преэклампсии [44]. С другой стороны, низкий уровень (менее 50 мг/дл) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), высокие ТГ (более 150 мг/дл) до беременности имеют независимую ассоциацию с развитием ГСД и ПЭ, а сочетание данных проявлений еще больше усиливает риск развития ПЭ и ГСД. По данным исследования среди 27 721 женщин, аномальные уровни липидов до беременности (гипертриглицеридемия и низкий уровень ЛПВП) ассоциированы с развитием сочетания ГСД и ПЭ. Не обнаружено связи между уровнем ЛПНП и риском развития ГСД или ПЭ [102].
С другой стороны, в исследовании Barden A. и соавт. (2004) авторы пришли к выводу, что при ГСД в развитии преэклампсии играют роль тяжесть инсулинорезистентности, уровень мочевой кислоты и с-реактивного белка, измеренные при постановке диагноза ГСД, но не дислипидемия [64].
Таким образом, актуальным видится изучение параметров липидного обмена при ПЭ в сочетании с ГСД по сравнению с изолированным развитием ГСД или ПЭ.
Противоречивы мнения о связи между ГСД и ПЭ. По результатам Schneider S.и соавт. (2012), Houser M. и соавт. (2011), сам по себе ГСД выступает независимым фактором риска развития преэклампсии без связи с выраженностью ожирения. Ostlund I. и соавт. (2004) заключают, что ожирение вносит главный вклад в данной взаимосвязи, однако, не может полностью обусловить риск развития преэклампсии при ГСД [67,74,95].
В исследовании Yogev Y. и соавт. (2004) только ИМТ до беременности (ОР 2,3; 95% ДИ 1,16-2,30) и тяжесть ГСД, оцененная по глюкозе натощак, на момент проведения ПГТТ (ОР 1,7; 95% ДИ 1,21-2,38) были независимо ассоциированы с повышенным риском развития преэклампсии [151].
И в исследовании HAPO авторы ссылаются на давние исследования, заключающие, что риск ПЭ при ГСД обусловлен вмешивающимися факторами такими, как ожирение или возраст, а также другими состояниями, а не непосредственно нарушением углеводного обмена [68, 114,115,131,135]. По результатам исследования HAPO, индекс массы тела независимо ассоциирован с риском развития ПЭ [98].
Позднее в 2014 году опубликовано крупное исследование роли ожирения в развитии осложнений беременности и родов при ГСД. Авторы сравнивали пациенток с ожирением без ГСД, с ГСД без ожирения, а также с сочетанием ГСД и ожирения. Все пациентки с ГСД проходили необходимый курс обследования и лечения по сравнению с исследованием HAPO. По результатам, ПЭ встречалась чаще в группе ожирения даже по сравнению с группой ГСД без ожирения (ОР=7,32 [2,5;21,45]; p 0,001), а также в группе ГСД с ожирением по сравнению с ГСД без ожирения (ОР=4,62 [1,31;16,32]; p=0,017). При внесении поправки на степень контроля гликемии в группах с ГСД, различия теряли статистическую значимость (p=0,068), что отражают и результаты относительно трудностей достижения целевых значений гликемии у пациенток с ГСД и ожирением [79].
Оценка симптомов преэклампсии в группах
При анализе тяжести течения преэклампсии использованы модифицированные Российские рекомендации по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний при беременности (протокол Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России). Примененные методы оценки степени тяжести преэклампсии включают учт срока манифестации клинических признаков преэклампсии, уровней систолического и диастолического артериального давления, наличия и выраженности отков, протеинурии и синдрома задержки развития плода, неврологических симптомов преэклампсии, олигурии, биохимических параметров сыворотки крови.
По результатам обследования беременных установлено, что общая прибавка массы тела в группах различалась статистически значимо: наибольшая зарегистирирована в группе с ГСД и ПЭ – 13,29±6,02 (кг) (таблица 4). Частота выявления анемии легкой степени в группах статистически значимо не различалась (p=0,5, 2 критерий) и составляла 11-31%.
При анализе тяжести течения преэклампсии выявлено, что тяжелая преэклампсия развилась в статистически значимо большем проценте случаев в группах с изолированной ПЭ по сравнению с группами с сочетанием ГСД и ПЭ (p 0,0001, 2-критерий). В группе с ПЭ без анамнеза гипертензии тяжелая преэклампсия развилась в 58% случаев (n=14) по сравнению с группой с сочетанием ГСД и ПЭ – 13% (n=3) (p 0,0001, 2-критерий). Доля тяжелой преэклампсии в группе с ГСД и ПЭ на фоне ХАГ составила 20% (n=3, N=15) и 75% (n=15, N=20) в группе с ПЭ, протекавшей на фоне ХАГ (p 0,0001, 2-критерий).
Гестационный срок, при котором манифестируют симптомы преэклампсии, является значимым фактором для прогнозирования тяжести е течения. Срок развития первых симптомов умеренной преэклампсии составил 35,2 недель [33,8 ; 36,6], тяжелой преэклампсии – 30,0 недель [28,5; 31,5] (р 0,0001, тест Манна-Уитни). Частота ранней преэклампсии (до 34 недель) статистически значимо не отличалась (точный критерий Фишера, p=0,76) между группами с ГСД+ПЭ (50%, n=12) и ПЭ (62,5%, n=15), однако различия статистически значимы (точный критерий Фишера, p=0,013) в частоте ранней преэклампсии между группами с ГСД+ПЭ на фоне ХАГ (27%, n=4 N=15) и ПЭ на фоне ХАГ (70%, n=14 N=20).
Наиболее высокие цифры артериального давления характерны для групп с изолированным течением ПЭ как с анамнезом ХАГ, так и без анамнеза гипертензии (p 0,0001, ANOVA). Значения АД в группах с ГСД и без изучаемых осложнений беременности не превышали нормальные референсные интервалы. Наибольшее среднее пульсовое давление зарегистрировано в группе с сочетанием ГСД, ПЭ и ХАГ и составило 63 мм рт. ст. (p=0,0005, F-критерий, ANOVA).
По результатам оценки частоты и степени выраженности отеков установлено, что отеки выявлялись у 96% (n=75) беременных с преэклампсией. В группе без изучаемых осложнений беременности и группе с ГСД отеки наблюдались в 51% (n=19) и 97% случаев (n=36), соответственно (p 0,0001, 2-критерий). Генерализованный характер отечного синдрома характерен по результатам обследования для пациенток с ПЭ, протекающей на фоне ХАГ без сочетания с ГСД – 45% пациенток (n=9). Отеки средней выраженности с распространением на переднюю брюшную стенку наиболее типичны были для пациенток с сочетанием ГСД и ПЭ, как без анамнеза гипертензии (46%, n=11), так и на фоне ХАГ (47%, n=7). У большинства пациенток группы с изолированной ПЭ отечный синдром был ограничен голенями и стопами. Не выявлено отеков в 8% (n=2) и 10% (n=2) случаев в группах ГСД+ПЭ и ПЭ+ХАГ, соответственно.
Наиболее выраженная суточная протеинурия зарегистрирована в группах с ПЭ без ГСД и составила: 3,73 [0,3; 12,4] г/л в группе ПЭ и 4,22 [1,74; 14,47] г/л в группе ПЭ+ХАГ (Fisher LSD, p 0,0001). Суточная потеря белка в группах с сочетанием ГСД и ПЭ составила: 0,41[0,3; 1,66] г/л в группе ГСД+ПЭ, 0,69[0,3;0,58] г/л в группе ГСД+ПЭ+ХАГ.
Стартовая терапия преэклампсии была двухкомпонентной: включала магнезиальную и антигипертензивную терапию (метилдопа). Некоторым пациенткам было необходимо расширение антигипертензивной терапии. Многокомпонентная терапия преэклампсии потребовалась в статистически большем проценте случаев в группе ПЭ+ХАГ- 93%, в 50% и 53% в группах ПЭ и ГСД+ПЭ+ХАГ, соответственно. В группе ГСД+ПЭ многокомпонентная терапия была необходима для контроля течения преэклампсии в 29% случаев.
Показатели клинического (гемоглобин, гематокрит, тромбоциты), биохимического анализа крови (АСТ, общий белок, креатинин, билирубин), удельный вес мочи статистически значимо не различались между группами. Различия в уровне АCТ между группами имели место за счет более высоких значений в группах с ХАГ по сравнению с остальными группами (p=0,004; Fisher LSD). Так, сочетание ГСД и ПЭ ассоциировано с более легким течением ПЭ (10 [8;13] баллов по сравнению с 12,09 [8;17] баллов при изолированной ПЭ) и лучшей контролируемостью симптомов, потребовавших меньшей частоты элективного преждевременного родоразрешения. Аналогичная закономерность обнаружена и между группами с ХАГ: 10 [8;14] баллов в группе ГСД+ПЭ+ХАГ по сравнению с 14 [10;18] баллами в группе ПЭ+ХАГ (p 0,001) (таблица 5, приложения 3,4,5).
Место ожирения в структуре элективных преждевременных родов у пациенток с преэклампсией
Распределение пациенток в группах по ИМТ, а также частоте и структуре ожирения представлено в главе 3.1.
В группе ГСД+ПЭ все пациентки с тяжелой ПЭ по балльной оценке имели избыточную массу тела или ожирение до беременности. Тяжелая ПЭ в 67% случаев (n=2) стала причиной элективных преждевременных родов. При этом у одной из пациенток зарегистрированы более высокие постпрандиальные значения гликемии к моменту родоразрешения по сравнению с другими пациентками, у другой – течение ГСД характеризовалось ранним развитием.
Тяжелая преэклампсия у пациенток группы ГСД+ПЭ+ХАГ развилась при наличии ожирения до беременности у 1 пациентки, у двух других – при наличии избыточной массой тела до беременности. Элективные преждевременные роды среди них произошли только у пациенток с избыточной массой тела (100% случаев (n=2)).
Большинство (80%, 4 из 5) пациенток с изолированной тяжелой преэклампсией (67%, 2 из 3 в группе ПЭ+ХАГ) и ожирением до беременности родоразрешены в доношенном сроке с благоприятными исходами для матери и новорожденного. Срок развития преэклампсии между пациентками с ожирением и без ожирения в группе изолированной тяжелой преэклампсии не отличался. Однако у беременных с ожирением преэклампсия отличалась медленно прогрессирующим течением с увеличением тяжести к доношенному сроку. Единственная пациентка с ожирением до беременности из группы ПЭ, тяжесть течения преэклампсии которой потребовало элективного преждевременного родоразрешения, имела патологическую прибавку массы тела – 21 кг.
Большая часть элективных преждевременных родов (80%, 4 из 5) у пациенток с изолированной тяжелой ПЭ произошла у пациенток без ожирения до беременности (как и в группе ПЭ+ХАГ – 88% (7 из 8).
Тяжелая преэкламспия реже встречалась в группах с ГСД по сравнению с изолированной ПЭ (в том числе при наличии ХАГ), что подробно описано в главе 3.1. Доля элективных преждевременных родов среди пациенток с ожирением и без ожирения в группах представлена на
Низкая оценка по шкале Апгар в подгруппе родильниц с ожирением до беременности выявлена только в группе ГСД+ПЭ+ХАГ у 20% новорожденных. Остальные случаи регистрации оценки по шкале Апгар менее 7 баллов на первой минуте после рождения произошли подгруппах без ожирения до беременности (рисунок 14). Доля кесарева сечения и СЗРП между подгруппами распределена равномерно.
Так, в группах изолированной ПЭ, ПЭ+ХАГ, а также ГСД+ПЭ+ХАГ ожирение до беременности ассоциировано с более благоприятными исходами беременности по сравнению с нормальной или избыточной массой тела. Группа ГСД+ПЭ характеризовалась высокой распространенностью ожирения до беременности и единичными случаями развития тяжелой ПЭ и элективных преждевременных родов в обеих подгруппах в зависимости от массы тела.
Клинические особенности преэклампсии в сочетании с гестационным сахарным диабетом
Среди общих особенностей пациенток с сочетанием ГСД и ПЭ следует выделить ИМТ и возраст. Согласно данным анализа, подтверждающим литературные данные, возраст и ИМТ пациенток с сочетанием ГСД и ПЭ на момент постановки на учет по беременности были больше по сравнению с аналогичными показателями беременных с изолированной ПЭ. Критическим порогом ИМТ для перехода из группы без осложнений беременности в группу с сочетанием ГСД и ПЭ определен уровень 25 кг/м2, соответствующий критерию избыточной массы тела, согласно классификации ВОЗ.
Особенности клинических проявлений преэклампсии при сочетании с ГСД полностью соответствовали результатам лабораторного и инструментального обследования, а также экспериментальной оценке свойств плацентарных сосудов. Тяжесть изолированной ПЭ значительно превышала таковую при сочетании ГСД и ПЭ, тяжелая форма выявлена в 59% случаев в группе ПЭ и у 13% пациенток группы ГСД+ПЭ, что отразилось и на частоте элективных преждевременных родов. Изолированная ПЭ значительно чаще была ассоциирована с элективным преждевременным родоразрешением и меньшей массой новорожденных, а также СЗРП. Аналогичные закономерности отмечены и в группах с ХАГ. Случаи тяжелой ПЭ в группе ГСД+ПЭ с элективным преждевременным родоразрешением произошли у пациенток с неудовлетворительным контролем гликемии или ранней манифестацией ГСД. Вместе с тем, изолированная ПЭ отличалась как более выраженным гипертензионным синдромом, так и протеинурией, сопровождавшейся в подавляющем большинстве случаев изолированной ПЭ гиперурикемией, по сравнению с аналогичными проявлениями в группе ГСД+ПЭ, где все симптомы были умеренными, а гиперурикемия выявлена лишь у 37,5% пациенток Тем не менее, ПЭ в сочетании с ГСД отличалась более выраженным отечным синдромом с превалированием средней степени тяжести по сравнению с группой ПЭ. Результаты настоящего исследования позволяют рассмотреть проблему роли ГСД в развитии ПЭ. ГСД, наряду с ПЭ, считается осложнением беременности с эндотелиальной дисфункцией. Гипотетически, сочетание данных состояний должно приводить к усилению эндотелиальной дисфункции и худшим материнским и перинатальным исходам, включая тяжесть течения ПЭ. По заключению Ахметовой Е.С. и соавт. (2017), ПЭ в сочетании с ГСД отличалась большей тяжестью течения по сравнению с ПЭ без ГСД. В указанном исследовании, тем не менее, косвенные признаки неудовлетворительного контроля гликемии, который, очевидно, мог вносить вклад в тяжесть течения ПЭ, имели более трети пациенток в группе ГСД+ПЭ [4].
Напротив, по данным Аржановой О.Н. и соавт. (2011), большинство пациенток с ГСД и гестозом отличались легким течением последнего, степень тяжести течения гестоза ассоциирована со степенью компенсации ГСД [2].
Таким образом, пациентки с ГСД в сочетании с ПЭ отличались удовлетворительным контролем гликемии, инсулинорезистентностью с гиперинсулинемией, дислипидемией, высокой распространенностью избыточной массы тела и ожирения, были несколько старше беременных с ГСД и пациенток с ПЭ. Беременные с ГСД+ПЭ имели повышенный уровень СРПВ по сравнению с контрольной группой, что отражает риски сердечно-сосудистой заболеваемости в будущем. Тем не менее, для беременных с сочетанием ГСД и ПЭ не был характерен выраженный антиангиогенный потенциал за исключением беременных с тяжелым течением ПЭ, у которых наблюдался неудовлетворительный гликемический контроль или раннее развитие ГСД. Согласно проведенному исследованию, пациентки с сочетанием ГСД и ПЭ отличались метаболически неблагоприятными тенденциями, но в то же время течение ПЭ в большинстве случаев не отличалось высокой тяжестью проявлений, что нашло отражение также в изменениях артериальной жесткости и соответствовало удовлетворительному контролю гликемии в данной группе пациенток.
К ограничению исследования можно отнести малый объем выборки во всех шести исследованных группах пациенток. При планировании расширенного исследования в дальнейшем необходимо учесть, что большее количество пациенток требуется для наведения достаточной контрастности в пост-хок процедурах и для применения некоторых многомерных моделей таких, как трехфакторный дисперсионный анализ с ИМТ, индексом аугментации, скоростью распространения пульсовой волны и некоторыми другими откликами, а также для проверки и уточнения пороговых значений в задачах прогноза. Данное исследование является когортным, что является ограничением к проспективному лонгитудинальному анализу эпидемиологических данных и факторов риска развития заболеваний. В данном случае, можно лишь экстраполировать данные литературы о средних колебаниях уровней ангиогенных факторов во время беременности на то, какими бы были уровни изучаемых ангиогенных факторов в первом триместре. Исследование является диссертационным и поэтому ограничено коротким временным интервалом, который определил размер выборки. Необходимо дальнейшее изучение патогенеза ПЭ в представленном протоколе эксперимента для разработки методов профилактики и эффективного лечения ПЭ, более подробное изучение вклада серотонина в развитии ПЭ при ГСД.