Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Актуальные вопросы синдрома поликистозных яичников (обзор литературы) .12
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Материал исследования 28
2.2. Дизайн исследования .29
2.3. Методы исследования 32
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1. Клинико-анамнестическая и лабораторно-диагностическая характеристика девочек-подростков с расстройствами менструаций, нормальной массой тела и эхографическими признаками поликистозных яичников .42
3.2. Клинико-анамнестическая характеристика девочек-подростков с синдром поликистозных яичников 55
3.3. Эхографические особенности органов малого таза у девочек-подростков с синдромом поликистозных яичников по данным комплексной трехмерной трансректальной эхографии .58
3.4 Данные лабораторных исследований девочек-подростков с синдромом поликистозных яичников 70
Глава 4. Ближайшие и отдаленные результаты использования различных видов терапии синдрома поликистозных яичников у девочек-подростков
4.1. Данные клинико-лабораторно-инструментального обследования девочек сравниваемых групп на фоне лечения (ближайшие результаты) .74
4.2. Отдаленные результаты использования различных видов терапии синдрома поликистозных яичников у подростков 88
Глава 5. Обсуждение полученных результатов 100
Выводы .118
Практические рекомендации 120
Список сокращений 122
Список литературы
- Дизайн исследования
- Клинико-анамнестическая характеристика девочек-подростков с синдром поликистозных яичников
- Данные лабораторных исследований девочек-подростков с синдромом поликистозных яичников
- Отдаленные результаты использования различных видов терапии синдрома поликистозных яичников у подростков
Дизайн исследования
Исследования последних 10 лет потребовали отказа от подобного разделения форм СПКЯ. Так, например, понятие надпочечниковая ГА неприемлемо как форма СПКЯ, так как влечет за собой упущение своевременной диагностики неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), несмотря на то, что тесная взаимосвязь в работе всех эндокринных органов и длительное существование патологии, может вызвать некоторое повышение уровня андрогеннных стероидных гормонов и при СПКЯ. Этот факт скорее можно объяснить общим эмбриональным происхождением яичников и надпочечников из целомического мезотелия, общностью ферментативных систем, участвующих в синтезе стероидных гормонов обеих половых желез.
Центральные структуры репродуктивной системы, несомненно, присутствуют в патогенезе СПКЯ, являясь облигатным звеном формирования стойкой ановуляции [38]. Однако в настоящее время гипоталамическая дисфункция рассматривается как первичное заболевание репродуктивной системы, а ПКЯ – как вторичное состояние, что требует дифференцированного лечения. В силу этого, современные исследователи, ранее выделявшие три формы СПКЯ (Назаренко Т. А., 1998), в дальнейшем признали такое деление не только патогенетически необоснованным, но и способным препятствовать диагностике других состояний (Назаренко Т. А., 2005). На сегодняшний день пристальное внимание исследователей занимает оценка СПКЯ с позиции его принадлежности к метаболическому синдрому (МС). S. Arslanian et al., показали, что у девочек-подростков с признаками СПКЯ и нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) наблюдается висцеральный тип ожирения, предрасположенность к сахарному диабету (СД) 2 типа [84]. Рядом авторов отмечено, что СПКЯ часто сопровождается инсулинорезистентностью (ИР), дислипидемией с повышением сывороточной концентрации триглицеридов и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижением концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), предрасположенностью к гиперкоагуляции и нарушению фибринолиза [13, 22, 148].
Некоторые исследователи, связывая гиперинсулинемию (ГИ) при СПКЯ с ИР, предлагают выделять две формы СПКЯ: с ИР и ожирением и без ИР и ожирения, но с повышенным уровнем ЛГ [38, 76, 119, 104]. Роли ИР в развитии ГА при СПКЯ посвящено большое количество современных исследований. Гормон роста (ГР) является важным патогенетическим фактором, определяющим развитие ИР в периоде полового созревания. M. Silfen et al. (2003) делают вывод о дисрегуляции секреции инсулина (И) и его действия на ткани у «полных» и о повреждении в системе гипоталамус-гипофиз-яичники и надпочечники у «худых» подростков с СПКЯ [97]. В опубликованных работах доказано влияние ИР и ГИ, прогрессивно нарастающих под влиянием ГР, на гиперплазию тека-клеток и увеличение уровня секреции андрогенных фракций в яичниках. С учетом данных об общности рецепторов к И и ИПФР-1 описывается роль единого патологического дефекта (серинового фосфорилирования) цитохрома Р450с17-альфа (17-гидроксилаза) и инсулинового рецептора, одномоментно приводящего к развитию и ИР и ГА и формированию СПКЯ у некоторых подростков [13, 32, 94, 117]. Кроме того они усиливают ФСГ-индуцированный синтез эстрадиола и прогестерона в клетках гранулезы и ЛГ-индуцированный синтез андростендиона в клетках теки и стромы. Исследования in vitro показали, что И и ИПФР-1 стимулируют продукцию Т и андростендиона как у здоровых, так и у женщин с СПКЯ [121]. Однако J. Veldhuis et al., (2001) в своих исследованиях показали, что И напрямую стимулирует рост фолликулов только в ПКЯ, в здоровых яичниках он оказывает только опосредованное действие за счет синергизма с ЛГ, при этом образовывалось меньше андрогенов, чем в ПКЯ [86, 96]. В добавлении к прямому воздействию И на яичник, он подавляет образование в печени ТЭСГ, что приводит к повышению уровня свободного и биологически активного Т.
Из вышеприведенных данных следует, что необходимым условием для постановки СПКЯ у подростков является наличие ГИ и ИР [147]. Однако существует мнение, что подобные заключения дискредитируют СПКЯ как самостоятельную нозологическую форму и требуют дальнейших исследований для подтверждения и обоснования [38, 47]. В настоящее время все более убедительно звучат данные об отсутствии взаимной обусловленности и причинно-следственной связи в «дуэте», представленном ИР и ГА. Существует доказательство того, что эти патологические состояния развиваются и существуют параллельно, взаимно осложняя течение друг друга. Возникая при усилении активности цитохрома P450c17-альфа, который регулируется единым универсальным геном CYP17 10-й хромосомы, пересекаются, манифестируя при СПКЯ [29, 45, 72].
На сегодняшний день СПКЯ – это диагноз исключения других эндокринных состояний и метаболических нарушений, которые могут проявляться клиническими признаками ГА. Именно такой упрощенный подход к диагностике СПКЯ, по мнению авторов, способен обосновать патогенетические особенности формирования и последующее лечение заболевания [38, 87].
Клинико-анамнестическая характеристика девочек-подростков с синдром поликистозных яичников
В начале комплексного ультразвукового обследования применяли трансректальное сканирование в режиме «реального времени» в ходе которого, путем последовательного сканирования шейки и тела матки, яичников и маточных труб оценивали их биометрические параметры: размеры, форму, структуру, симметричность и расположение по отношению к матке. Размеры матки определяли в сагиттальной, поперечной и фронтальной плоскостях сканирования, что позволило более детально изучить контур полости матки от внутреннего зева до устьев маточных труб. В сагиттальной плоскости достигалось изображение шейки матки, перешейка, тела, полости и дна матки. Анализ ультразвуковых биометрических параметров тела и шейки матки девочек каждой возрастной группы проводился в сравнении с установленными нормативными эхографическими показателями для сверстниц [26] и размерами обследованных здоровых сверстниц. Особое внимание уделялось изучению структуры, контуров срединного маточного эха (М-эха).
Для оценки эхографических особенностей яичников обращали внимание на их размеры, форму, структуру, симметричность и расположение по отношению к матке. Объем яичников рассчитывался по стандартной формуле:
V = 0,523хДхШхП (см3) где V – объем яичника, Д, Ш, П – размеры в трех взаимно перпендикулярных плоскостях, выраженные в см, 0,523 – постоянный коэффициент [57]. Истинным обозначался объем яичника без учета объема желтого тела и функциональных кист. Полученные значения сравнивались с возрастными параметрами, установленными для девочек с нормальным физическим и половым развитием [26] и сопоставлялись с таковыми здоровых сверстниц.
Яичниково-маточный индекс, представляющий собой отношение среднего объема яичников к толщине матки, вычислялся по формуле, предложенной В. Н. Демидовым и соавт. (1991): ЯМИ=(Vпя+Vля)/2 TM, где Vпя, Vля соответственно объемы правого и левого яичников см3, а TM – толщина матки в см.
Детальная оценка внутриорганного кровотока проводилась в режиме ЭК, позволяющем получать уголнезависимые изображения сосудистых структур. Угол цветового кодирования был менее 600. Для оценки гемодинамики в яичниках определяли кровоток в сосудах стромы, выбирая области, свободные от фолликулов и желтого тела [40]. В строгом соответствии с обследуемой зоной ЭК производилась допплерометрия сосудов с регистрацией характера кровотока. Базовая линия устанавливалась по центру скоростной шкалы. Мощность режима выбирали максимальную, при которой не было артефактов. Для подавления возникающих шумов (цветовых артефактов) использовали частичный фильтр. Кривая скорости кровотока хорошего качества, распознаваемая по аудиосигналу и изображению и имеющая максимальное значение скоростей для данного сосуда фиксировалась на экране прибора в виде трех и более последовательных циклов. Для расчета допплерометрических индексов использовали кривую кровотока, имеющую наибольшую скорость и наименьшее значение уголнезависимых индексов. Количественному анализу подвергались наиболее употребляемые в гинекологии уголнезависимые допплерометрические показатели, определяемые автоматически – максимальная артериальная скорость (МАС) и индекс резистентности (ИР) [20]. Учитывали, что ИР при отсутствии патологии РС находится в пределах 0,54–0,70 (0,48–0,61 в неовулирующем яичнике; 0,45–0,55 при наличии признаков овуляции) [40]. В режиме серой шкалы при 3Д эхографии изучали трехмерное изображение интересующей области, в ангиорежиме – расположенных в ней сосудов. Для этого сначала получали двухмерное допплеровское изображение сосудов яичников, затем переводили прибор в трехмерный режим. Полученный подвижный сектор устанавливали на интересующую область и включали режим получения трехмерного изображения. Сбор объема информации занимал около 9 секунд.
После сбора и архивирования эхограмм производилась обработка информации в режиме трехмерной реконструкции, как в серой шкале, так и в режимах ангиографии и прозрачного тела. Дальнейшая обработка полученных данных не требовала присутствия пациентки, так как все полученные данные, в том числе результаты объемного картирования, сохраняли на жестком диске ультразвукового аппарата и компактных носителях.
Производилась повторная подробная эхометрия, позволяющая корректировать измеряемые параметры с целью уточнения истинных размеров органа. Ротация изображения позволила послойно изучить структуру органов во всех плоскостях, в том числе и недоступных для традиционного 2Д сканирования.
Для оценки внутренней анатомии яичников обращалось внимание на количество, диаметр, особенности расположения фолликулов по отношению строме яичников, уточнялись ее эхографические особенности.
В режиме трехмерной реконструкции сосудов (3Д эхоангиографии) выявляли их анатомо-топографическое расположение, оценивали локализацию и количество внутриорганных кровеносных сосудов. Притом учитывали, что диаметр сосудов, локализующихся ближе к серозной оболочке матки на границе между наружным и средними слоями миометрия передней и задней стенок (аркуатного сплетения), не должен превышать 2 мм [7]. Степень выраженности варикозного расширения вен малого таза (ВРВМТ) оценивали по существующей эхографической классификации [7]: 1 степень – вены до 5 мм (любого венозного сплетения малого таза); 2 степень – вены от 6 мм до 10 мм при тотальном типе варикозного расширения, или при рассыпчатой эктазии яичникового сплетения, или при варикозном расширении параметральных вен; 3 степень – вены более 10 мм при тотальном типе варикозного расширения или при магистральном типе параметральной локализации. Постпроцессинг сводил к минимуму возможные погрешности в измерении, и, что важно, выполнялся без участия пациентки. Суммарное время, затраченное на все этапы эхографии предлагаемым способом, составила в среднем 6–7 минут. Ультразвуковые исследования произведены к.м.н. В. Л. Огрызковой на базе научно-исследовательского отдела раннего канцерогенеза, профилактики, диагностики и комплексного лечения онкологических заболеваний женских репродуктивных органов ФГБУ РНЦРР Минздрава России (руководитель – проф. Л. А. Ашрафян).
Данные лабораторных исследований девочек-подростков с синдромом поликистозных яичников
Учитывая, что критерием отбора пациенток в группу с СПКЯ явилось отсутствие патологических изменений гормонов, ответственных за работу других эндокринных органов, мы сочли возможным не давать их подробное описание. Ввиду выявленной гетерогенности эхографических параметров пациенток с СПКЯ представилось целесообразным проанализировать гормональный профиль девочек с различными типами строения яичников и сопоставить имеющиеся гормональные параметры с таковыми у здоровых сверстниц.
Результаты сравнительного анализа уровня основных гормональных маркеров СПКЯ в зависимости от типа строения яичников выявили, что у девочек с РВК средние уровни сывороточных значений ЛГ и Т достовнрно выше, чем у девочек с РЗК (р0,03). Притом средние геометрические величины указанных параметров пациенток значимо превосходят таковые девочек контрольной группы (р0,001, р0,05), таблица 3.4.1.
Исходные значения средних геометрических величин и логнормальное распределение исследуемых гормонов в сыворотке крови девочек сравниваемых групп на 3–5-й день спонтанной (индуцированной) менструации Группы сравнения Основная группа (n=83) Контрольная группа (n=20) Р для х Тип строенияяичников/показатели РЗК (n=36) РВК (n=47) РЗК/ РВК Основная/контрольнаягруппы ЛГ, МЕ/л 16,2 ±1,1(13-21) 20,6±2,2 (15-28) 6±0,8(4-9) 0,03 0,001 ФСГ, МЕ/л 6,8±1,3 (3-11) 6,9±0,9 (3-10) 5±0,4 (4-8) 0,4 0,3 Т, нмоль/л 2,8±0,1(2,6-3,8) 4,5±0,2 (3,7-5) 1,4±0,1(1,2-2) 0,03 0,05 Э2, пмоль/л 185±23,2(68-448) 204±12,2(105-423) 170±51(78-434) 0,4 0,3 Примечание: р достоверность различий параметров основной группы по отношению к таковым контрольной группы по критерию f, где -р 0,05, -р 0,001 Средние значения сывороточного ФСГ и Э2 в группе СПКЯ существенно не отличались при РЗК и РВК типах строения яичников.
Изученные параметры липидного метаболизма у девочек с СПКЯ и девочек контрольной группы были сопоставимы и, в основном, не выходили за рамки нормативных значений: Х – 4,12±0,12 ммоль/л, ЛПВП – 1,32±0,07 ммоль/л, ЛПНП – 2,2±0,16 ммоль/л, ТГ – 0,9±0,11 ммоль/л, КА – 2,01±0,09, что противоречит мнению исследователей, считающих, что у пациенток с СПКЯ липидные нарушения развиваются уже с раннего возраста и со временем приводят к атеросклеротическим изменениям сонной артерии [13, 148].
При оценке показателей свертывающей системы крови существенных различий у девочек обеих групп также не выявлено, р=0,2.
По данным энзимодиагностики заболеваний печени у исследуемых 103 (83 девочки с СПКЯ и 20 здоровых сверстниц) пациенток не обнаружено: АЛТ – 20±0,3 ЕД/л, АСТ – 22±0,1 ЕД/л, ЩФ – 74,3±11,2 ЕД/л, что позволило использовать препараты для лечения СПКЯ без ограничений.
Анализ содержания 2-гидроксиэстрона (2-ОНЭ1) и 16а-гидроксиэстрона (16-ОНЭ1) в изучаемых группах (группа с СПКЯ и здоровые девочки) продемонстрировал существенные, статистически достоверные (p 0,001), различия. Как видно из таблицы 3.4.2, средний уровень метаболита 2-ОНЭ1 в группе с СПКЯ (12,1±0,6 нг/мл) был в 2 раза ниже, чем в контрольной группе (24,0±8,2 нг/мл), p=0,001. В то же время, средний уровень метаболита 16-ОНЭ1 у девочек с СПКЯ оказался в 1,4 раза выше, чем у девочек сравниваемой группы (15,8±0,3 нг/мл v.s. 11,1±0,2 нг/мл, p=0,002). Таким образом, в контрольной группе здоровых девочек 14–16 лет уровень метаболита 2-ОНЭ1 находился в пределах от 7,4 нг/мл до 45,3 нг/мл, а уровень 16-ОНЭ1 – от 0,5 до 15,2 нг/мл, что соответствует результатам, полученным другими исследователями [112, 123, 142] в группе женщин репродуктивного периода и существенно отличается от полученных нами значений у подростков с СПКЯ.
Рассчитанное нами на основании указанных выше значений соотношение 2-ОНЭ1/16-ОНЭ1 у девочек сравниваемых групп также продемонстрировало существенные различия: при СПКЯ коэффициент 2-ОНЭ1/16-ОНЭ1 составил 0,71±0,03, в контрольной группе – 2,2±0,3, т.е. был почти в 3 раза выше, (p 0,001). Таким образом, медиана значений 2-ОНЭ1/16-ОНЭ1 в контрольной группе превосходила таковую у сверстниц с СПКЯ более чем в 3 раза (2,1 vs. 0,6, р 0,001).
С учетом представленных данных, было решено включить в схему лечения больных, отказывающихся от гормональных препаратов, комплекс модуляторов эстрогенного метаболизма и ангиогенеза (негормональные средства биологического происхождения). В то же время, при согласии с гормональным лечением, подросткам с СПКЯ были выбраны монофазные низкодозные комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие дезогестрел. Выбор препарата был продиктован документальными данными о хорошей его переносимости подростками и молодыми женщинами при минимальном влиянии на липидный и углеводный обмен, состояние биотопов кишечника и влагалища, психический статус.
Отдаленные результаты использования различных видов терапии синдрома поликистозных яичников у подростков
Известно, что применение современных препаратов для гормональной контрацепции позволяет создать таблетированный ритм менструаций, однако, традиционный режим их приема не обеспечивает нужную супрессию ФСГ и ЛГ в период 7-дневного интервала, что неизбежно приводит к активации функции яичников и возникновению ряда выраженных побочных эффектов [71]. Обсуждается возможность пролонгированного режима использования КОК при СПКЯ, значительного снижения числа побочных эффектов, нередко наблюдаемых при традиционном методе [157]. Вместе с тем, данных о пероральной пролонгированной гормонотерапии у подростков крайне недостаточно, а имеющиеся публикации не систематизированы, и не подкреплены достаточным числом сравнительных проспективных исследований. Отсутствуют в современной литературе и данные о ведении подростков с СПКЯ, имеющих противопоказания к назначению КОК, либо нежелающих принимать гормональные препараты.
Все вышеизложенное явилось основанием для проведения настоящего исследования. Целью работы явилось определение клинико-диагностических критериев синдрома поликистозных яичников в пубертатном периоде и сравнение эффективности лечения заболевания комбинированными оральными контрацептивами и негормональными таргетными препаратами. В задачи исследования входило: 1.Представление анамнестической и клинико-лабораторной характеристики девочек в возрасте 12–17 лет включительно с 2Д-эхографическими признаками поликистозных яичников и нарушением ритма менструаций. 2. Уточнение клинико-лабораторных особенностей синдрома поликистозных яичников в пубертатном периоде путем сопоставления результатов обследования девочек основной группы с ровесницами контрольной группы. 3.Выявление эхографических маркеров синдрома поликистозных яичников у девочек-подростков по результатам комплексного трехмерного трансректального ультразвукового исследования внутренних половых органов. 4.Сравнение эффективности комбинированных оральных контрацептивов в 21/7 режиме и негормональной таргетной терапии у девочек-подростков с синдромом поликистозных яичников. 5.Оценка результатов использования комбинированных оральных контрацептивов в 21/7 и 63/7 режимах для лечения синдрома поликистозных яичников в пубертатном периоде. 6.Обоснование дифференцированного подхода к выбору метода коррекции состояния репродуктивной системы подростков с синдромом поликистозных яичников на основании полученных результатов лечения и прогноза течения заболевания. В соответствии с поставленными целью и задачами исследования комплексному клинико-лабораторному обследованию подверглись 144 девственницы в возрасте от 12 до 17 лет включительно (средний возраст 16,9±0,2 лет) обратившихся в научно-поликлиническое отделение ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России в 2006–2012гг году с жалобами на РМ и ПКЯ по данным трансабдоминальной 2Д эхографии внутренних половых органов, выполненной по месту жительства.
При уточнении анамнестических данных девочек с РМ и ПКЯ определено, что наследственность была отягощена у 90 (62,5%) подростков, в том числе экстрагенитальными заболеваниями у 65 (45,1%) и эндокринными заболеваниями родителей и близких родственников у 17 (11,8%). У 56 (50,9%) матерей больных беременность и роды протекали неблагоприятно, однако средние значения массово-ростовых параметров пациенток при рождении соответствовали нормативным (вес 3178,4±47,3 гр., длина 50,9±0,2).
Изучение семейного анамнеза свидетельствует о том, что возраст родителей к моменту рождения девочек не был критическим, когда увеличивается возможность рождения детей с аномалиями и патологией функционирования различных органов и систем.Изучение преморбидного фона выявило высокую частоту встречаемости перенесенных пациентками в детстве ветряной оспы – у 106 (73,6%), краснухи – у 66 (45,8%) девочек, наличие острых и хронических респираторных заболеваний (142 (98,6%)), заболеваний органов пищеварения – 69 (47,9%). Важно заметить наличие стрессовых ситуаций у 125 (86,8%) девочек, что подчеркивает лабильность и ранимость ЦНС в пубертатном периоде. Бесспорно, ЦНС главенствует в становлении и регуляции менструации в подростковом возрасте и, следовательно, играет огромную роль в формировании патологии РС, что должно учитываться при лечении РМ у подростков [28].
Средний возраст менархе у 107 (74,3%) из 144 пациенток с РМ достоверно не отличался от среднепопуляционного и составил 12,4±0,24 года, что наводит на мысль об относительно удовлетворительных стартовых характеристиках всех звеньев женской РС у обследованных. Подтверждением этому, кроме того, является гармоничное половое развитие, выявленное нами у 99 (68,8%) девочек. Однако, у 132 (92%) из 144 девочек РМ в основном по типу олигоменореи (80; 55,5%) возникали в первые 6–12 месяцев после менархе, у 7 (4,9%) – на момент обследования имелась первичная аменорея.