Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного. современный взгляд на проблему (обзор литературы) 12
1.1. Гемолитическая болезнь: эпидемиология, история изучения 12
1.2. Механизмы формирования гемолитической болезни плода и новорожденного 14
1.3. Современные методы антенатальной диагностики и коррекции анемического синдрома плода при гемолитической болезни 17
1.4. История развития практического применения методики магнитно резонансной томографии. Современные представления о магнитно резонансной томографии 20
Глава 2. Материал и методы исследования 32
2.1. Дизайн исследования 32
2.2. Клиническая характеристика анализируемых групп больных 34
2.3. Методы исследования 36
2.3.1.Клинико-анамнестические методы 36
2.3.2. Гематологические исследования 36
2.3.3. Биохимические исследования 37
2.3.4. Методы оценки состояния фетоплацентарного комплекса 37
2.3.5. Магнитно-резонансная томография 37
2.3.6. Оценка состояния новорожденного 39
2.3.7. Методы статистической обработки данных 40
Глава 3. Механизмы повреждения плода при гемолитической болезни 42
3.1. Особенности течения беременности у пациенток с гемолитической болезнью плода 42
3.2. Признаки поражений ЦНС плода с гемолитической болезнью при проведении магнитно-резонансной томографии 44
3.3. Оценка степени тяжести гемолитической анемии плода 47
3.4. Антенатальная магнитно-резонансная оценка очаговых ишемических повреждений центральной нервной системы плодов в зависимости от тяжести гемолитической анемии 49
3.5. Правило прогноза целесообразности проведения внутриутробных внутрисосудистых гемотрансфузий при гемолитической анемии различной степени тяжести 53
3.6. Оценка влияния внутриутробных внутрисосудистых гемотрансфузий на состояние центральной нервной системы плода при гемолитической анемии средней и тяжелой степени 59
Глава 4. Клинико-лабораторная характеристика перинатальных исходов и течения раннего неонатального периода у пациенток исследуемых групп 65
4.1. Анализ способов и сроков родоразрешения, перинатальных исходов у пациенток исследуемых групп 65
4.2 Особенности состояния центральной нервной системы у новорожденных исследуемых групп 68
Заключение 70
Выводы 78
Практические рекомендации 80
Список сокращений 81
Список литературы 82
- Механизмы формирования гемолитической болезни плода и новорожденного
- Антенатальная магнитно-резонансная оценка очаговых ишемических повреждений центральной нервной системы плодов в зависимости от тяжести гемолитической анемии
- Оценка влияния внутриутробных внутрисосудистых гемотрансфузий на состояние центральной нервной системы плода при гемолитической анемии средней и тяжелой степени
- Особенности состояния центральной нервной системы у новорожденных исследуемых групп
Механизмы формирования гемолитической болезни плода и новорожденного
В настоящее время известно 236 антигенов эритроцитов, которые выявлены в 29 генетически независимых системах. Среди них выделено 55 разновидностей антигенов системы резус [85]. В основной массе случаев ГБПН вызывается сенсибилизацией матери антигеном системы резус - 92% и АВО - 7%, реже другими антигенными системами (Kell, Kidd, MNS, MN, Luteran и др. -1%) [92].
Из всех клинических форм наиболее часто и тяжело ГБ протекает при резус-конфликте [137]. Система резус состоит из 6 антигенов С, с, D, d, Е, е. Наибольшими антигенными свойствами обладает антиген D, встречающийся в крови у 85% людей [138; 151].
К ГБН по резус-фактору чаще приводит сенсибилизация резус-отрицательной матери к резус-D-антигену, значительно реже встречаются гематоиммунологический конфликт по другим антигенам этой системы. Для формирования резус-конфликта необходимо попадание крови ребенка в кровоток матери. Сенсибилизирующими факторами являются, прежде всего, предыдущие беременности, в том числе закончившиеся абортами. Поэтому ГБН по резус-фактору, как правило, развивается у детей, родившихся от повторной беременности [184].
Резус-фактор обнаруживается у плода в 7-8 недель беременности, к 5-му месяцу внутриутробного развития степень активности резус-антигена в 300 раз выше агглютинабильной активности взрослого человека. В крови человека естественные антитела к резус-фактору отсутствуют. Иммунные антирезус-антитела появляются в организме в ответ на попадание резус-антигена, их наличие является показателем сенсибилизации организма к резус-фактору [150].
Эритроциты плода регулярно обнаруживаются в кровотоке матери, начиная с 16-18-й недели беременности. При физиологической беременности эритроциты плода проникают через плаценту у 3% женщин в первом триместре беременности, у 15% - во втором и у 45% - в третьем триместре [36].
Объём фетальной крови в кровотоке матери возрастает с увеличением срока беременности и достигает около 30-40 мл при родах. Поэтому сенсибилизация может наступать после искусственного и самопроизвольного аборта, внематочной беременности. Наиболее часто трансплацентарная трансфузия наблюдается во время родов, особенно при оперативных вмешательствах (ручное отделение плаценты, кесарево-сечение) [50; 180].
При беременности резус-иммунизации способствует нарушение целостности ворсин хориона, вследствие чего происходит попадание эритроцитов плода в кровоток матери (преэклампсия, угроза прерывания беременности, преждевременная отслойка плаценты, проведение инвазивных процедур - биопсии хориона, амниоцентеза, кордоцентеза) [66; 79].
Проникшие в кровоток матери эритроциты плода, содержащие отсутствующий у матери D-антиген, стимулируют первичный иммунный ответ, результатом которого является синтез Rh-антител, относящихся к иммуноглобулинам класса М («полные» антитела), которые имеют крупную молекулярную массу, не проникают через плацентарный барьер и поэтому не имеют значения в развитии гемолитической болезни плода (ГБП). При повторном попадании резус-антигена в сенсибилизированный организм матери происходит быстрая и массивная продукция IgG («неполные» антитела), которые вследствие низкой молекулярной массы легко проникают через плаценту и являются причиной ГБП [195].
Титр антител свидетельствует об уровне иммунизации пациентки. Раннее (до 20 недель) выявление высокого титра антител и его нарастание в течение беременности является прогностически неблагоприятным в отношении развития тяжелых форм ГБП.
Но титр антител и их биологическая активность не всегда совпадают: титр характеризует зафиксированное количество антител в реакции с эритроцитами. Уровень гемолиза эритроцитов плода и новорожденного зависит от специфичности антител, их концентрации, срока беременности, при котором начали действовать антитела, от выраженности антигенов на эритроцитах и способности плаценты осуществлять защитную функцию [178].
В результате развившейся гемолитической анемии у плода стимулируется синтез эритропоэтина. Когда образование в костном мозге эритроцитов не может компенсировать их разрушение, возникает экстрамедуллярное кроветворение, характеризующееся незавершенностью созревания эритроцитов и появлением в циркуляции молодых, незрелых форм красной крови – эритробластов [148]. Снижается коллоидно-осмотическое давление крови, результатом чего являются асцит, генерализованные отёки у плода, нарушение функционального состояния различных органов и систем.
Тяжесть состояния плода обусловлена также прогрессирующей тканевой гипоксией, нарастанием ацидоза. При отсутствии адекватного лечения анемии плод погибает внутриутробно [118; 130].
Антенатальная магнитно-резонансная оценка очаговых ишемических повреждений центральной нервной системы плодов в зависимости от тяжести гемолитической анемии
При анализе структуры поражений ЦНС плодов с ГБ по подгруппам, в зависимости от степени тяжести анемии, достоверные отличия выявлены по количеству ишемических очагов (1,74 ± 0,13, в 1 подгруппе и 1,09 ± 0,09 во 2 подгруппе) и общему объему повреждения (3,32 ± 0,45 мм куб в 1 подгруппе и 2,18 ± 0,33 мм куб. во 2 подгруппе), p 0,05 (таблица 3.5).
Количество участков и объем повреждения в лобной доле не имели статистически значимых отличий по группам. В теменной доле определялось достоверно большее количество участков у плодов с тяжелой гемолитической анемией (1,21 ± 0,12, против 0,82 ± 0,12 при средней тяжести, p 0,05), однако объем повреждения в этой области не имел статистической разницы по подгруппам - 2,11 ± 0,30 мм куб. в первой и 1,64 ± 0,41 во второй подгруппе (p 0,05). Не различались подгруппы и по расположению ишемических очагов относительно желудочковой системы мозга: перивентрикулярно 0,63±0,11 в 1 подгруппе и 0,36±0,15 во 2 подгруппе; субкортикально 1,11±0,13 в 1 подгруппе и 0,73±0,19 во 2 подгруппе, p 0,05.
При сравнении частоты встречаемости ишемических очагов относительно структур головного мозга выявлено, что как при тяжелой анемии, так и при анемии средней степени тяжести основная масса ишемических очагов располагалась в теменной доле (47,4% и 72,7% соответственно), без статистической разницы по подгруппам (p 0,05) (рисунок 6).
Однако при анемии тяжелой степени в 47,4% случаев ишемические очаги располагались как в лобной, так и в теменной доле одновременно, тогда как при анемии средней степени тяжести сочетанное расположение очагов встречалось лишь в 9,1%, p 0,05.
При оценке встречаемости очагов относительно желудочковой системы мозга установлено, что превалирующей локализацией во 2 подгруппе была субкортикальная зона (63,6%), в 1 подгруппе преимущественно были поражены обе зоны, перивентрикулярная и субкортикальная (57,2%).
Рисунок 6 - частота встречаемости ишемических очагов относительно структур головного мозга
Таким образом, проведенные исследования доказывают, что ГБП как тяжелой так и средней степени тяжести вызывает серьезные ишемические повреждения головного мозга, что является показанием для своевременной антенатальной коррекции анемического синдрома у этого контингента больных. Клинический пример 1.1
Исходное состояние структур головного мозга плода при гемолитической анемии тяжелой степени в сроке гестации 28 - 29 недель (рисунок 7).
В глубинных отделах теменных долей визуализируются участки ишемических повреждений головного мозга.
В режиме DWI в700 показывает двустороннее ограничение диффузии перивентрикулярно задним рогам (больше выражено слева), что соответствует церебральной ишемии.
Исходное состояние структур головного мозга плода при гемолитической анемии средней степени тяжести в сроке гестации 29-30 недель (рисунок 8).
В режиме DWI Ь700 и ADC в глубинных отделах правой теменной доли визуализируется перивентрикуляный участок ограничения диффузии (ишемическое повреждение головного мозга).
Оценка влияния внутриутробных внутрисосудистых гемотрансфузий на состояние центральной нервной системы плода при гемолитической анемии средней и тяжелой степени
Всем пациенткам с диагностированной ГБП (основная группа) проводились внутриутробные внутрисосудистые гемотрансфузии плоду.
Кратность гемотрансфузий зависела от степени тяжести гемолитической анемии и скорости деградации гемоглобина.
До гемотрансфузий и перед родоразрешением всем пациенткам проводилось ультразвуковое исследование Vps СМА плода, МР диагностика ишемических повреждений его ЦНС с расчетом показателя R и определение уровня гемоглобина и гематокрита плода методом кордоцентеза (таблица 3.9). Отмечено статистически значимое снижение Vps СМА после лечения в обеих подгруппах (26,2 ± 2,3 мм куб. в 1 и 27,3 ± 2,6 мм куб. мм куб. во 2 подгруппе, при исходных 71,5 ± 3,5 мм куб. в 1 и 54,4 ± 1,3 мм куб. во 2 подгруппе, p 0,05); повышение уровня гемоглобина и гематокрита после лечения как в 1 подгруппе (50,74 ± 3,38 г/л и 17,27 ± 1,4% соответственно до лечения; 144,34 ± 2,74 г/л и 43,79 ± 0,72 % после лечения), так и во 2 подгруппе (91,8 ± 1,95 г/л и 24,45 ± 2,4% до лечения; 144,18 ± 2,18 г/л и 43,17 ± 1,25% после лечения), p 0,05.
Следует отметить также, что после гемотрансфузий эти показатели практически выравниваются по подгруппам, однако пациенткам с ГБП тяжелой степени потребовалось достоверно большее количество внутриутробных переливаний (2±1), по сравнению с пациентками 2 подгруппы (1), p 0,05.
При оценке состояния ЦНС плодов при ГБП средней степени тяжести после внутриутробных гемотрансфузий установлено статистически значимое уменьшение количества (с 1,09 ± 0,09 до 0,09 ± 0,09, p 0,05) и объема (с 2,18 ± 0,33 мм куб. до 0,18 ± 0,18 мм куб., p 0,05) ишемических очагов при полном исчезновении их в теменной области и незначительным количеством (0,09 ± 0,09, ротив 0,27 ± 0,14 исходно, p 0,05) и объемом (0,18 ± 0,18 мм куб., против 0,55 ± 0,28 мм куб. исходно, p 0,05) в лобной доле. Причем все очаги у пациентов этой подгруппы располагались после гемотрансфузий субкортикально (100%), что более благоприятно в становлении постнатального неврологического статуса; в перивентрикулярной области ишемических очагов после лечения не было.
При ГБП тяжелой степени также отмечено существенное положительное влияние внутриутробных внутрисосудистых гемотрансфузий на состояние ЦНС плодов, однако с учетом более тяжелого исходного повреждения результат лечения несколько хуже, чем при ГБП средней степени тяжести.
Статистически значимо снизилось среднее количество ишемических очагов с 1,74 ± 0,13 до 0,58 ± 0,14 (р 0,05), уменьшился общий объем повреждения с 1,21 ± 0,37 мм куб. до 0,32 ± 0,15 мм куб. (р 0,05). Ишемические очаги сохранились как в лобной так и в теменной доле, при достоверном уменьшении их количества (с 0,53 ± 0,12 до 0,21 ± 0,10 и с 1,21 ± 0,12 до 0,37 ± 0,11 соответственно, p 0,05) и объема повреждения (с 1,21 ± 0,37 мм куб. до 0,32 ± 0,15 мм куб. в лобной и с 2,11 ± 0,30 мм куб. до 0,37 ± 0,11 мм куб. в теменной доле, p 0,05). Основная масса ишемических очагов располагалась субкортикально (81,8%), однако сохранялись и перивентрикулярные очаги (18,2%).
Клинический пример1.2
Состояние структур головного мозга плода при тяжелой гемолитической анемии после внутриутробного внутрисосудистого переливания крови в сроке гестации 28 – 29 недель (рисунок 13).
Отмечается повышение МР-сигнала на Flair и снижение на t2w перивентрикулярно заднему рогу левого бокового желудочка. Справа восстановилось после в/у в/с переливания, слева объем поражения уменьшился.
Рисунок демонстрирует гипоксическое ишемическое повреждение головного мозга. Осевые Flair и T2WI на уровне задних рогов боковых желудочков показывают исходы инсультов с неравномерным геморрагическим пропитыванием (стрелкой отмечены наиболее выраженные изменения слева). Клинический пример 2.2
Состояние структур головного мозга плода при гемолитической анемии средней степени тяжести после внутриутробного внутрисосудистого переливания крови в сроке гестации 29 – 30 недель (рисунок 14).
Рисунок демонстрирует гипоксическое ишемическое повреждение головного мозга. Осевой T2WI на уровне боковых желудочков показывает исход инсульта с неравномерным геморрагическим пропитыванием в матрицу правого каудоталамического канала (черная стрелка).
Таким образом, проведенные исследования доказывают положительное влияние внутриутробных внутрисосудистых гемотрансфузий на состояние ЦНС плодов при ГБП как тяжелой, так и средней степени тяжести.
Особенности состояния центральной нервной системы у новорожденных исследуемых групп
Далее, всем новорожденным в 1 сутки неонатального периода проводилась нейросонография (НСГ) с целью выявления гипоксически-ишемических повреждений ЦНС (таблица 4.3.).
В результате НСГ отмечено отсутствие гипоксически-ишемических поражений центральной нервной системы (ГИП ЦНС) у 40,1% новорожденных основной группы и у 80% новорожденных группы сравнения (p 0,05).
У остальных новорожденных превалировали ГИП ЦНС 1 и 2 степени, с достоверной разницей отличий по группам (26,6 и 21,1 в основной и 13,3 и 6,7 в группе сравнения соответственно, p 0,05), но без существенной разницы по подгруппам основной группы (26,3 и 21,1 в 1 подгруппе и 27,2 и 18,2 во 2 подгруппе, p 0,05).
ГИП ЦНС 3 степени в группе сравнения не регистрировались совсем, в основной группе удельный вес тяжелых повреждений ЦНС был невысок и составил 13,3% (p 0,05) в основном за счет новорожденных с тяжелой ГБ (15,8%). У новорожденных 2 подгруппы ГИП ЦНС 3 степени встречались существенно реже, чем в 1 подгруппе (9,1%, p 0,05). Таким образом, проведенные исследования показывают, что своевременная коррекция гемолитической анемии плода с учетом пренатальной МР диагностики ишемических повреждений его ЦНС позволяет пролонгировать беременность до срока жизнеспособного плода, снизить риск неврологического дефицита новорожденных и оптимизировать течение раннего неонатального периода.