Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современный подход к тактике лечения больных миомой матки с маточными кровотечениями (обзор литературы) 13
1.1 Эпидемиология, этиология и патогенез миомы матки 13
1.1.1 Эпидемиология 13
1.1.2 Факторы риска 13
1.1.3 Этиология, патогенез и морфогенез лейомиомы
1.2 Обильные маточные кровотечения при миоме матки (клиника, патогенез) 22
1.3 Классификация миомы матки 24
1.4 Методы диагностики миомы матки 26
1.5 Методы лечения миомы матки
1.5.1 Хирургическое лечение 28
1.5.2 Малоинвазивные органосохраняющие методы лечения 32
1.5.3 Современные возможности медикаментозного лечения миомы матки 34
Глава 2. Материал и методы исследования 43
2.1 Материал исследования 43
2.2 Методы исследования
2.2.1 Общеклиническое обследование 46
2.2.2 Лабораторные методы исследования 47
2.2.3 Инструментальные методы исследования 48
2.2.4 Пайпель-биопсия эндометрия 49
2.2.5 Лапароскопическая миомэктомия 49
2.2.6 Жидкостная гистероскопия 51
2.2.7 Оценка отдаленных результатов лечения 52
2.2.8 Морфологическое исследование 52
2.2.9 Иммуногистохимическое исследование 53
2.2.10 Характеристика методов медикаментозной терапии 54
2.2.11 Статистическая обработка результатов 55
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1 Клиническая характеристика обследованных больных 56
3.2 Результаты клинико-инструментального обследования 66
3.3 Результаты комплексного лечения обследованных больных
3.3.1 Результаты медикаментозного лечения больных в I группе 73
3.3.2 Результаты хирургического лечения 81
3.3.3 Отдаленные результаты лечения
3.4 Результаты морфологического и иммуногистохимического исследования миоматозных узлов 87
3.5 Результаты морфологического и иммуногистохимического исследования эндометрия 101
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 123
Выводы 142
Практические рекомендации 144
Список сокращений 146
Список литературы 147
Приложения .
- Обильные маточные кровотечения при миоме матки (клиника, патогенез)
- Общеклиническое обследование
- Иммуногистохимическое исследование
- Результаты морфологического и иммуногистохимического исследования миоматозных узлов
Обильные маточные кровотечения при миоме матки (клиника, патогенез)
В последнее время широко развиваются малоинвазивные органосохраняющие методы лечения миомы матки, среди которых наиболее широкое распространение получили эмболизация маточных артерий (ЭМА) и ФУЗ-МРТ-абляция.
ЭМА была предложена Ravina J., Herbreteau C. в 1995 г. [80]. Данные об эффективности этой процедуры довольно противоречивы. Результаты различных исследователей показали эффективность ЭМА в лечении миомы матки, сопровождающейся клиническими проявлениями. Преимуществами этого вмешательства являются: сохранение матки, отсутствие кровопотери во время проведения процедуры, одновременное влияние на все миоматозные узлы, независимо от локализации, отсутствие необходимости в комбинированном эндотрахеальном наркозе, более краткий срок пребывания больной в стационаре и меньший риск развития осложнений. Однако для ЭМА характерны определенные побочные эффекты и осложнения. Описаны случаи тяжелого постэмболизационного синдрома, характеризующегося лихорадкой, болями, нарушениями функций желудочно-кишечного тракта, тахикардией. Имеются данные о возникновении пиометры, отсутствии регресса размеров миоматозных узлов, развитии сепсиса, последующих гистерэктомий, и даже смерти после ЭМА. Американская коллегия акушеров-гинекологов не рекомендует использовать данный метод у женщин, желающих реализовать репродуктивную функцию. Это связывают с возникающей вследствии окклюзии маточных артерий атрофией эндометрия и последующей аменореей [42, 100, 124, 143, 154, 183, 197, 198, 227, 298]. ФУЗ-МРТ-абляция, как один из методов неинвазивного лечения миомы матки, была внедрена в практику в 2000 годах. Данный способ терапии рекомендуется при наличии стандартных показаний к лечению миомы матки, сопровождающейся симптомами, а также с целью предоперационной подготовки к миомэктомии. Однако, имеется ряд противопоказаний к использованию ФУЗ-абляции: состояние органов гениталий (беременность, воспалительные процессы, онкологические заболевания), соматические заболевания, а также противопоказания к проведению МРТ. Недостатками метода являются высокая стоимость, длительность, возможность воздействия только на один узел за одну процедуру, воздействие в основном только на центральную часть опухоли. При использовании ФУЗ-МРТ-абляции возможны следующие осложнения: локальный ожог передней брюшной стенки (до 7% случаев), достаточно редкое термическое повреждение органов малого таза (например, перфорация кишечника). На данный момент метод считается перспективным, но требующим дополнительного анализа долгосрочных результатов [86, 100, 102, 172, 212].
Хирургическое лечение при лейомиоме часто бывает сопряжено с техническими сложностями, связанными с размерами тела матки и миоматозных узлов, их локализацией, повышенной кровоточивостью тканей, а также со степенью, развившейся вследствие обильных менструаций постгеморрагической анемии. Нередко хирурги и анестезиологи сталкиваются с ситуацией, когда из-за тяжести состояния больной с миомой матки и ОМК, вследствие развившейся анемии, невозможно провести оперативное вмешательство. В связи с этим, для оптимизации оперативного лечения пациенткам нередко бывает необходима предварительная предоперационная подготовка. Это особенно важно при проведении органосохраняющего хирургического лечения и операций, предполагающего комбинацию различных доступов, как, например, лапароскопия в сочетании с гистерорезектоскопией, выполняющаяся при множественной миоме матки с субмукозным расположением узла [13, 35, 52, 300].
Медикаментозная подготовка к хирургическому лечению предполагает остановку кровотечений, уменьшение размеров миоматозных узлов и объема матки, повышение уровня гемоглобина. Перечисленные эффекты в дальнейшем создают оптимальные условия для выполнения операции с минимальной кровопотерей и травматичностью, а также дают возможность ускорить восстановление пациенток в послеоперационном периоде.
В консервативном ведении миомы матки применяют гормональную и негормональную терапию.
В качестве симптоматической негормональной терапии нередко используются НПВС, транексамовая кислота. В нескольких исследованиях, в том числе и в систематическом мета-нализе, показана эффективность этих групп препаратов в уменьшении ОМК. НПВС также оказывают положительное воздействие при болевом синдроме, связанном с дегенеративными нарушениями в миоматозных узлах. Однако, их воздействие краткосрочно и менее эффективно по сравнению с гормональными препаратами [4, 58, 74, 187]. В последние десятилетия в лечении миомы матки активно применяется гормональная терапия, учитывающая патогенез развития опухоли, направленная на торможение роста узлов, уменьшение клинических проявлений. Использование в лечении лейомиомы прогестинов и оральных контрацептивов оказалось малоэффективным, а также имело ряд ограничений в связи с возникающими побочными эффектами [43, 48, 154, 238, 316]. С 2009 года в США, несколько ранее в Европе, стал доступен еще один метод с использованием прогестагенов – гормональная внутриматочная левоноргестрел-рилизинг-система "Мирена". Было доказано, что система приводит к уменьшению длительности и обильности маточных кровотечений вследствие ингибирования пролиферации эндометрия, а также повышает клеточный апоптоз, но не оказывает влияние на уменьшение роста миоматозных узлов. Также гормональная внутриматочная левоноргестрел-рилизинг-система имеет ряд ограничений, одними из которых являются увеличенная и деформированная полость матки при наличии миоматозных узлов [53, 95, 100, 154, 186, 316].
Общеклиническое обследование
Таким образом, доминирующими жалобами в I и II группах явились: обильные длительные менструации, болевой синдром, слабость и быстрая утомляемость. Перечисленные симптомы встречались с одинаковой частотой в обеих группах. Нарушение функции соседних органов наблюдалось у 12,5% и 5,7% пациенток I и II группы. Далее, при проведении клинико-инструментального обследования, было выявлено, что у женщин с данной жалобой размер доминантного узла составлял более чем 6,0 см.
Интенсивность болевого синдрома, характеризующегося болезненными менструациями и тянущими болями в нижних отделах живота, оценивалась по Визуальной Аналоговой Шкале (ВАШ) и составила в среднем 6,9±1,6 баллов в I группе и 6,5±1,7 баллов во II группе (p=0,43).
При включении в исследование миома матки была диагностирована впервые у 8 (20%) и 5 (14,3%) женщин основной и контрольной группы. У остальных женщин длительность течения заболевания в среднем составила 3,7±1,6 и 3,4±1,6 в I и II группах, соответственно. Развитие клинических проявлений в виде обильных менструаций пациентки отмечали в среднем последние 2,3±1,3 и 2,6±1,4 лет.
Особенности предшествующего лечения. В I группе 35% и во II группе 42,8% женщин в анамнезе использовали комбинированные оральные контрацептивы, гормональные рилизинг-системы, в большинстве случаев с целью предохранения от нежелательной беременности. В течение последнего года ни одна пациентка не получала гормональную терапию.
При общем осмотре все пациентки I и II групп имели правильный тип телосложения. При проведенном анализе антропометрических данных среднее значение индекса массы тела (ИМТ) составило в основной группе – 22,2±2,4, в контрольной – 22,8±2,04, что соответствует норме. Избыточная масса тела имелась у 17,5% пациенток в I группе и у 14,2% - во II группе. Различия в массо-ростовых показателях в обеих группах были статистически не значимы (таблица 6).
Наружные половые органы были развиты правильно у всех включенных в исследование пациенток. По результатам бимануального влагалищного исследования тело матки находилось в anteflexio у 77,5% (n=31) и у 80% (n=28) пациенток основной и контрольной групп, в retroflexio – у 22,5% (n=9) и у 20% (n=7), соответственно.
Во всех случаях размеры матки превышали нормальные и колебались в пределах от 6 до 16 недель беременности, в среднем составив 10,4±3,4 и 10,7±3,6 в I и II группах. Болезненность при пальпации тела матки отмечена у 5 (12,5%) и у 5 (14,2%) пациенток основной и контрольной группы. Достаточно часто при пальпации определялись деформация и изменение формы матки (52,5% и 48,5% в I и II группах). Различия между группами не явилась статистически достоверной. Ограничение в подвижности матки отмечалось у 4 (7,5%) пациенток основной группы и 2 (5,7%) пациенток контрольной группы с подозрением на спаечный процесс.
Увеличения, болезненности, а также объемных образований в области придатков не было выявлено ни у одной пациентки основной группы. У двух пациенток контрольной группы при влагалищном исследовании пальпировались округлые образования в области придатков небольших размеров (3,0 см и 4,0 см в диаметре), что в дальнейшем подтвердилось на УЗИ, и при лапароскопии были выявлены эндометриоидные кисты яичников. По результатам осмотра при помощи зеркал и расширенной кольпоскопии ни у одной женщины не было выявлено патологических изменений шейки матки и стенок влагалища. У 10 (25%) и у 8 (22,8%) пациенток I и II групп была выявлена эктопия шейки матки.
Состояние молочных желез у большинства обследованных женщин соответствовало норме (85,3% от общего числа либо I и II группы). У 11 пациенток (14,7%) была отмечена фиброзно-кистозная мастопатия по данным эхографии.
У всех обследованных пациенток показатели биохимического анализа крови, гемостазиограммы, общего анализа мочи соответствовали норме. В клиническом анализе крови было отмечено снижение гемоглобина у всех пациенток. Показатели уровня гемоглобина колебались от 75 г/л до 120 г/л и в среднем составили 94,3±12,7 г/л и 101,5±8,7 г/л в I и II группах, p=0,08 (таблица 7). Количество эритроцитов в обеих группах было в пределах нормальных значений практически у всех женщин. У большей части пациенток отмечался показатель гематокрита 36%, в среднем составив 33,1±3,2% и 34,4±3,6% в I и II группе. Уровень ферритина колебался в пределах от 15 мкг/л до 65 мкг/л в обеих группах, в среднем составив в I группе - 30±12,3 мкг/л, во II группе 32±14,7 мкг/л (p 0,05), что подтвердило наличие хронической постгеморрагической железодефицитной анемии.
Отмечалось несколько большее количество пациенток с хронической постгеморрагической железодефицитной анемией средней степени тяжести в I группе по сравнению с группой контроля. В общем, статистически значимых различий в показателях общего анализа крови между исследуемыми группами выявлено не было. При проведении корреляционного анализа, была отмечена прямая зависимость между степенью кровопотери по PBAC и уровнем гемоглобина (r=0,35; p=0,024).
Содержание тропных гормонов гипофиза (ФСГ, ЛГ, пролактин), половых стероидов (эстрадиол, прогестерон, тестостерон), гормонов щитовидной железы было определено у 30 женщин I группы и 20 женщин II группы. Показатели в обеих группах находились в пределах возрастной нормы и не имели статистически значимых различий, p 0,05 (таблица 9). Таблица 9
У всех пациенток по данным эхографии была представлена миома матки, подтвержденная далее при гистологическом исследовании. По данным УЗИ в I группе до начала лечения единичные миоматозные узлы были диагностированы в 37,5% случаев. В контрольной группе данный показатель составил 37,1%. Множественная лейомиома с количеством узлов от 2 до 11 была выявлены у 62,5% и 55% пациенток основной и контрольной групп, соответственно (x2=0,6; p=0,4). По данным ультразвукового исследования, единичные и множественные миоматозные узлы в I и II группе встречались примерно с одинаковой частотой (таблица 10).
Иммуногистохимическое исследование
В морфологическое исследование вошел материал эндометрия от 40 женщин, взятый с помощью пайпель-биопсии до начала медикаментозной терапии, на 12-17 день менструального цикла. При гистологическом исследовании слизистой тела матки пациенток были выявлены ранняя и средняя стадии фазы секреции в 52,5% (n=21) и 27,5 (n=11) случаях, соответственно. В 7,5% (n=3) и 12,5% (n=5) наблюдений были обнаружены средняя и поздняя стадии фазы пролиферации. Зрелые пиноподии были выявлены в 17,5% исследуемых образцов ткани. Полипы, гиперпластические процессы эндометрия не были обнаружены ни у одной пациентки. В трех случаях в раннюю стадию секреции выявлены остаточные явления хронического эндометрита, имеющие вид очагового склероза стромы, очаговой лимфоидной инфильтрации с примесью плазмоцитов. Морфологические особенности эндометрия в основной группе после проведенной медикаментозной терапии (Iб подгруппа)
В морфологическое исследование вошел материал эндометрия от 40 женщин, полученный при диагностическом выскабливании во время оперативного лечения, после проведенного курса медикаментозной терапии УА.
При морфологическом исследовании в ткани эндометрия пациенток подгруппы Iб были выявлены признаки лекарственного патоморфоза в виде кистозного расширения желез, уплотнения стромы и некоторого утолщения слизистой. В большинстве образцов эндометрия (82,5%; n=33) были обнаружены кистозно-расширенные железы. Измененные железы имели различную форму: трубчатые небольших размеров, неравномерно изогнутые, извилистые. Также встречались железы нормальных размеров.
Кистозно-расширенные железы были выстланы одним слоем эпителиальных клеток уплощенной кубической либо призматической формы, для которых была характерна низкая секреторная и митотическая активность. Признаки секреции в эпителиальных клетках встречалась в 77,5%, единичные фигуры митозов – в 52,5% случаев. Апоптотические тельца обнаруживались в эпителии в 45% наблюдений Iб подгруппы. В измененных железах периодически встречалась реснитчатая и эозинофильная метаплазия эпителия (40%). Ядра в эпителиальных клетках имели овоидную форму и небольшие размеры. Строма эндометрия во всех образцах была представлена компактно расположенными, умеренно ячеистыми (пористыми) клетками, без предецидуальных изменений. Сосудистые изменения были обнаружены в 75% случаях, и чаще всего были представлены расширенными сосудами с тонкими стенками, а также скоплениями артериол с утолщенными стенками, содержащими гладкомышечные клетки. Следует отметить отсутствие внутрисосудистых фибриновых тромбов во всех исследованных образцах эндометрия. В большинстве случаев железы были широко рассеяны по поверхности стромы. Соотношение желез и стромы было в норме. В некоторых образцах (22,5%), при большом увеличении, в участках нарушенного строения желез изредка встречалась их скученность (рисунок 30). А-Б - имеются кистозно расширенные железы различной формы и размера, а также нерасширенные железы. Строма компактная, умеренно ячеистая (пористая), без децидуальных изменений. Соотношение желез и стромы в норме, х400. В - эпителий, выстилающий железы, неактивный, кубической формы. Митотическая активность низкая, наблюдаются апоптотические тельца в эпителиальных клетках. Ядра овоидной формы, без атипии. Имеется реснитчатая и эозинофильная метаплазия эпителия, х600. Г - Извитые железы, окруженные уплотненной стромой, х600.
Эндометрий пациенток I группы после проведенной медикаментозной терапии улипристала ацетатом, окраска гематоксилином и эозином. 105 Морфологические особенности эндометрия в основной группе через 6 месяцев после завершения медикаментозной терапии (Iв подгруппа) В морфологическое исследование были включены 36 пациенток I группы. Забор эндометрия проводился путем пайпель-биопсии через 6 месяцев после завершения медикаментозной терапии УА, на 12-17 день менструального цикла. Эндометрий соответствовал фазе секреции в 86% (n=31) случаев и фазе пролиферации в 14% (n=5) случаев. Практически во всех случаях отсутствовали изменения эпителия, стромы и сосудов. Зрелые пиноподии были выявлены в 16,6% исследуемых образцов ткани. Полипы, гиперпластические процессы эндометрия не были выявлены ни у одной пациентки.
Морфологические особенности эндометрия во II группе (контрольной) В морфологическое исследование вошел материал эндометрия 35 женщин, полученный при диагностическом выскабливании слизистой полости матки во время оперативного лечения. В 85,7% (n=30) случаев в эндометрии была выявлена фаза секреции, в 14,3% (n=5) – фаза пролиферации. Нефизиологические изменения в эндометрии были представлены в 4 случаях расширенными капиллярами в строме (11,4%), а также фигурами митозов (14,2%) и секреторной активностью в эпителиальных клетках (11,4%). Зрелые пиноподии были выявлены в 20% наблюдений. Полипы, гиперпластические процессы эндометрия не были обнаружены ни у одной пациентки.
Результаты морфологического и иммуногистохимического исследования миоматозных узлов
В ряде исследований отмечается, что под воздействием УА возникают доброкачественные морфологические изменения слизистой полости матки, отнесенные к новому морфологическому классу – изменения эндометрия, ассоциированные с использованием СМПР (PAEC – progesterone receptor modulators associated endometrial changes) [32, 130, 287, 295, 296]. Данные морфологические изменения не являются атипическими, и в течение 6 месяцев после окончания терапии исчезают. В нашем исследовании перед началом медикаментозной терапии УА пациенткам I группы в обязательном порядке проводился забор эндометрия путем пайпель-биопсии. По результатам гистологического и иммуногистохимического исследования, в I группе до начала медикаментозной терапии ни в одном случае не было выявлено патологических изменений эндометрия. После проведенной терапии УА в основной группе морфологические изменения слизистой полости матки значительно отличались от результатов контрольной группы. Характерными явились признаки лекарственного патоморфоза в виде кистозного расширения желез, уплотнения стромы и некоторого утолщения слизистой, сосудистые изменения.
В большинстве случаев в эпителиальных клетках желез имелись признаки секреции, однако митотическая активность была низкой. В половине случаев были обнаружены апоптотические тельца. Гистологическая картина лекарственного патоморфоза эндометрия напоминала картину гиперплазии эндометрия, что подтверждают данные 138 литературы [91, 129, 130, 159, 287]. Однако, отмечались несколько морфологических особенностей, указывающих на доброкачественность изменений и позволяющих исключить гиперплазию слизистой полости матки: низкая митотическая активность, отсутствие сосочковых выростов в просвете желез, отсутствие расслоения и атипии в ядрах эпителия [180]. Также следует отметить отсутствие внутрисосудистых фибриновых тромбов, характерных для гиперпластических процессов, во всех исследованных образцах эндометрия. Это явление подтверждается проведенными исследованиями влияния УА на эндометрий [223].
Через 6 месяцев после завершения медикаментозной терапии во всех исследованных образцах эндометрий принимал нормальное гистологическое строение. Ни в одном случае не было выявлено гиперпластического, злокачественного процессов в эндометрия. Полученные нами результаты и данные литературы позволяют сделать вывод, что изменения в эндометрии, возникающие под воздействием УА, являются доброкачественными и обратимыми [129, 130, 180, 287].
При проведении ИГХ в эпителии и строме эндометрия I группы после медикаментозной терапии отмечалось выраженное снижение экспрессии PgR по сравнению с результатами до лечения и в контрольной группе. Также отмечалось снижение экспрессии ER в эндометрии пациенток I группы после проведенной терапии УА. В то время как в ряде исследований авторы указывают на повышение уровня прогестероновых и эстрогеновых рецепторов в эндометрии при гиперплазии и злокачественных процессах [77, 166].
В миоматозных узлах, в отличие от эндометрия, не было отмечено снижение уровня ПР, что подтверждает данные литературы о различном взаимодействии УА в тканях-мишенях в зависимости от соотношения изоформ рецепторов прогестерона [92, 257, 258, 311].
Было выявлено выраженное снижение пролиферативной активности (Ki-67) как в эпителии желез, так и в строме эндометрия, после воздействия улипристала ацетата. Это подтверждает антипролиферативное действие препаратов группы СМПР, что в свою очередь играет роль в уменьшении маточных кровотечений и развитии аменореи [90, 159, 237, 263].
В эндометрии, также как и в миоматозных узлах, нами было проанализировано изменение уровня коактиватора стероидных рецепторов SRC-1 и корепрессора ядерных рецепторов NCoR-1. После проведенной медикаментозной терапии в эндометрии пациенток I группы было отмечено снижение коактиватора стероидных рецепторов SRC-1 в эпителии с сохранением его уровня экспрессии в строме. При проведении корреляционного анализа была выявлена высокая и умеренная прямая зависимость между SRC-1 и Ki-67 (r=0,73; p=0,00001) и SRC-1 и PgR (r=0,68; p=0,00006) в эпителии, что согласуется с данными литературы о взаимосвязи уменьшения пролиферативной активности в эпителиальных клетках со снижением экспрессии SRC-1, а также снижением прогестерона и его рецепторов [281]. В строме также была отмечена прямая связь между перечисленными маркерами, однако она была менее выраженной.
Известно, что транскрипция ПР активируется за счет взаимодействия с коактиваторами (SRC, NCOA1,2). Однако при действии блокаторов ПР (антагонистов) конформация рецепторов прогестерона меняется, что способствует их взаимодействию с корепрессорами семейства NCoR. Это усиливает связь ДНК с нуклеосомами, делая промотор недоступным для транскрипционного аппарата [65, 91, 258, 263]. В нашем исследовании было выявлено снижение уровня экспрессии корепрессора ядерных рецепторов NCoR-1 как в эпителиальных клетках, так и в строме эндометрия в I группе после медикаментозного лечения. То есть, в связи с выраженным уменьшением уровня ПР в эндометрии под воздействием УА, происходит снижение экспрессии корепрессоров. Такое распределение уровней экспрессии коактиваторов и корепрессоров подтверждает смешанное действие УА в качестве как агониста, так и антагониста. Также на смешанное действие препарата указывает наличие секреторного преобразования эпителиальных клеток эндометрия, что указывает на неполное торможение действия прогестерона, что подтверждается данными литературы [65, 91, 256, 258, 259, 263]. Соответственно, в отличие от миоматозных узлов, в эндометрии УА оказывает в большей степени свойства агонистов ПР, что обсуловливает возникновение лекарственного патоморфоза. Однако присутствие корепрессоров, снижение пролиферативной активности и ангиогенеза, повышение апоптоза дают объяснение, почему при возникающем лекарственном патоморфозе эндометрия после воздействия УА все же не развивается гиперплазия.
По данным ряда крупных исследований, практически у всех женщин после проведенной терапии УА изменения эндометрия являлись доброкачественными [130, 194, 295, 296]. В нашем исследовании при анализе экспрессии антионкогена, маркера предраковой гиперплазии эндометрия PTEN не было отмечено статистически значимых различий этого показателя в I группе до и после лечения, и во II группе (p 0,05). Это подтверждает доброкачественность морфологических изменений в эндометрии, возникших после лечения УА.
Проведенное патоморфологическое исследование эндометрия позволило установить, что под воздействием препарата происходит снижение уровня иммуногистохимической экспрессии PgR, ER, Ki-67 с сохранением экспрессии PTEN, что подтверждает доброкачественность возникших морфологических изменений в эндометрии. В нашем исследовании через 6 месяцев после окончания медикаментозной терапии признаки лекарственного патоморфоза нивелировались у всех пациенток, а экспрессия перечисленных маркеров была приближена к уровню показателей до лечения, что указывает на обратимость описанных изменений в эндометрии и согласуется с данными литературы [130, 194, 239, 295, 296].