Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Нарушения рецептивных свойств «тонкого» эндометрия и подходы к ее восстановлению (обзор литературы) 13
1.1. Рецептивность эндометрия и эффективность программ ЭКО 13
1.2. Маркеры рецептивности эндометрия 17
1.3. Подходы к восстановлению рецептивных свойств эндометрия 34
Глава 2 Материал и методы исследования 44
2.1. Критерии включения в исследование, количество наблюдений 44
2.2. Методы исследования 48
2.3. Методы лечения 52
2.4. Методы статистического анализа 57
Глава 3 Клинические исходы программ ЭКО и ЭКО-ОД от толщины пэндометрия и фактора дополнительной эстрогенной поддержки при отставании его развития 59
3.1. Распространенность раннего (на 8-й день цикла) отставания развития эндометрия в программах ЭКО и ЭКО-ОД 59
3.2. Характеристика менструальной функции и данные гинекологического анамнеза у пациенток с обнаруженными отклонениями развития эндометрия 62
3.3. Исследование возможности восстановления толщины эндометрия при выявлении раннего отставания его развития за счет дополнительной эстрогенной поддержки в циклах стандартного ЭКО и увеличения используемой в ЗГТ дозы эстрогенов в циклах ЭКО-ОД 67
3.4. Сравнительная оценка частоты умеренной и экстремальной задержки развития эндометрия на 8-й день цикла и к моменту завершения пролиферативной фазы в программах стандартного ЭКО и ЭКО-ОД 71
3.5. Влияние на клинические исходы стандартного ЭКО дополнительного назначения в СЦ препаратов эстрогенов при отставании развития эндометрия 75
3.6. Влияние на клинические исходы ЭКО-ОД увеличения эстрогенной поддержки при отставании развития эндометрия 76
3.7. Заключение 79
Глава 4 Влияние эндометриального скретчинга на эффективность программ ЭКО и ЭКО-ОД у пациенток с отставанием развития эндометрия 83
4.1. Клинические исходы стандартного ЭКО при применении скретчинга у женщин с отставанием развития эндометрия 83
4.1.1. Зависимость клинических исходов ЭКО от времени выполнения скретчинга у женщин с экстремально тонким эндометрием 83
4.1.2. Зависимость клинических исходов ЭКО от фактора использования скретчинга на 8-й день СЦ у женщин с разной степенью отставания развития эндометрия 86
4.2. Клинические исходы ЭКО-ОД при применении скретчинга у женщин с отставанием развития эндометрия .90
4.3. Оценка влияния на рост эндометрия скретчинга, выполняемого в программах стандартного ЭКО и ЭКО-ОД .95
4.4. Заключение 98
Обсуждение результатов исследования 102
Выводы 114
Практические рекомендации 115
Список литературы
- Подходы к восстановлению рецептивных свойств эндометрия
- Методы исследования
- Исследование возможности восстановления толщины эндометрия при выявлении раннего отставания его развития за счет дополнительной эстрогенной поддержки в циклах стандартного ЭКО и увеличения используемой в ЗГТ дозы эстрогенов в циклах ЭКО-ОД
- Зависимость клинических исходов ЭКО от фактора использования скретчинга на 8-й день СЦ у женщин с разной степенью отставания развития эндометрия
Подходы к восстановлению рецептивных свойств эндометрия
Другие специалисты указывают на целесообразность иммуногистохимического определения в биоптатах эндометрия уровня экспрессии стромальными клетками ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) [22, 48]. Чрезмерно высокий уровень PAI-1 сопровождается подавлением активаторов плазминогена, секретируемых бластоцистой на этапе адгезии, из-за чего снижается вероятность успешной имплантации. [49, 80]. Причинами увеличения экспрессии PAI-1 могут выступать воспалительные и опухолевые процессы, заболевания соединительной ткани, спаечная болезнь, атеросклероз, ожирение, эндометриоз [81]. Возрастанию уровня PAI-1 способствует также и мутация (полиморфизм) гена PAI-1 5G/4G, т.е. увеличение содержания белка PAI-1 в строме эндометрия может быть связано не только с приобретенными причинами, но и носить наследственный характер [22, 124].
Высказывается также предложение определять в эндометрии иммуногистохимическим методом уровень экспрессии LIF, TGF-1 и VEGF [30] с использованием коммерческих наборов антител и системы компьютерного анализа микроскопических изображений Морфология 5.2. В процессе такого анализа проводится оценка относительной площади экспрессии и оптической плотности LIF, TGF-1 в железистом и поверхностном эпителии и в строме эндометрия. Относительную площадь экспрессии рассчитывают, как отношение площади, занимаемой иммунопозитивными клетками, к общей площади клеток в поле зрения и выражают в процентах. Оптическую плотность экспрессии указанных показателей измеряют в условных единицах. Использование данного метода показало, что экспрессия LIF и VEGF тканью эндометрия оказывается достоверно более высокой в группе беременных женщин по сравнению с женщинами, у которых беременность не наступила в результате ЭКО. По мнению авторов, полученные данные можно применять в качестве предиктивных критериев адекватной рецептивности эндометрия, т.е. для прогнозирования клинических исходов ЭКО. Кроме того, в последние годы при исследовании биоптатов эндометрия отдельные специалисты предлагают использовать еще и молекулярно генетические методы (геномика), с помощью которых изучают экспрессию генов, функция которых связана с клеточным метаболизмом, железистой секрецией, дифференцировкой клеток, межклеточной коммуникацией, адгезией, механизмами репарации и регуляции протеолиза [21, 37, 126]. Для описания экспрессионного профиля эндометрия можно применять технологию микрочипов и полимеразную цепную реакция (ПЦР).
Получаемая при этом информация служит поиску генетических маркеров, пригодных для характеристики состояния рецептивности эндометрия и, соответственно, для прогнозирования клинических исходов ЭКО, оцениваемых на посттрансферном этапе.
Заслуживает внимания, что некоторые из выполнявшихся исследований по идентификации генетических маркеров эндометриальной рецептивности уже принесли практический результат. Так, в литературе имеются сообщения о том, что для оценки способности эндометрия обеспечивать успешную имплантацию полезно исследовать экспрессию генов Ced-3, Сed-4, Bcl-2, Bax, Fas, TNF, которые влияют на баланс между апоптозом и пролиферацией [44]. Известно, что максимальная активность апоптоза отмечается в норме в эпителиальных клетках эндометрия в местах тесного контакта с бластоцистой. Апоптоз эпителиальных клеток эндометрия является важным механизмом, позволяющим эмбриону преодолевать эпителий эндометрия, в результате чего достигается непосредственный контакт трофоэктодермы с базальной мембраной и становится возможна стромальная инвазия [104]. Соответственно при нарушениях экспрессии перечисленных выше генов могут происходить сбои в механизмах регуляции апоптоза, что приводит к снижению готовности эндометрия к имплантации бластоцисты [44].
Высказываются также предложения определять экспрессию НОХ генов, кодирующих транскрипционные факторы, контролирующие программы формирования органов и тканей. По данным ряда авторов [18, 122], экспрессия НОХА-10 гена, (участвующего в регуляции роста, дифференциации и рецептивности эндометрия) оказывается сниженной в период «окна имплантации» у пациенток с подтвержденной безуспешностью имплантации. Предполагается, что снижение экспрессии НОХА-10 (спровоцированное, например, его гиперметилированием) может приводить к устойчивости действия прогестерона в эндометрии, т.к. в норме НОХ-гены модулируют многие функции прогестерона [51]. Данный механизм сохранения устойчивости действия прогестерона может объяснять случаи неудачи терапии, направленной на повышение рецептивности эндометрия у пациенток с безуспешной имплантацией в анамнезе.
Интересно отметить, что в литературе есть сообщения, в которых их авторы предлагают выполнять молекулярно-генетическое исследование биоптата эндометрия на предмет экспрессии сразу 238 (!) генов. Рекомендуемый к определению массив генов (представленных в одном генетическом чипе) выбран этими специалистами в результате предварительно проведенного анализа диагностической значимости каждого из них для оценки рецептивности эндометрия. Данный метод, получивший название Endometrial Receptive Arrey (ERA), по мнению его разработчиков, позволяет подтвердить наличие удовлетворительной рецептивности в конкретном образце эндометрия со специфичностью 88% и чувствительностью 99% [76].
Методы исследования
У пациенток-реципиентов с сохранной функцией яичников при использовании ЭКО-ОД со свежими эмбрионами предварительно проводили синхронизацию циклов донора и реципиента с помощью оральных контрацептивов монофазного состава. Препараты донору и реципиенту назначали так, чтобы после их отмены день начала цикла у них совпадал. Последующие этапы программы ЭКО-ОД со свежими эмбрионами выполняли так же, как и у пациенток с олиго или аменореей).
У женщин-доноров стимуляцию яичников выполняли либо с использованием длинного протокола down-регуляции (с назначением агониста ГнРГ, либо с применением короткого протокола с антагонистом ГнРГ (назначаемым в СЦ при достижении лидирующим фолликулом диаметра 14 мм). При достижении лидирующим фолликулом диаметра 18-20 мм вводили 5-10 тыс. МЕ триггера овуляции человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) и через 34-36 часов выполняли трансвагинальную пункцию всех фолликулов диаметром более 15 мм. Выделение ооцитов, их инсеминацию, культивирование и перенос эмбрионов, выполняли в соответствии с существующими стандартными рекомендациями [15].
Выполнение процедуры эндометриального скретчинга. Эндометриальный скретчинг (рис. 2) в программах ЭКО и ЭКО-ОД выполняли с использованием офисной гистероскопии. Эндометриальный скретчинг При проведении данной процедуры в операционный канал гистероскопа заводили ложкообразные биопсийные щипцы с двумя подвижными браншами. В открытом состоянии браншу биопсийных щипцов погружали в эндометрий до базального слоя и делали насечки от внутреннего зева ко дну матки, по всем стенкам полости и далее в дне матки от одного устья маточной трубы к другой.
Методика скретчинга: Офисную гистероскопию производили помощью жесткого гистероскопа Hopkins II фирмы KARL STORZ с наружным диаметром дистальной части 2,0 мм, с операционным тубусом для формирования системы постоянного орошения диаметром 4,2мм. Для инсталляции жидкости с целью регуляции скорости потока жидкости и давления использовали электрическую помпу HAMOU ENDOMAT, «Karl Storz». Постоянное давление в полости матки поддерживалось на уровне 100 150 мм рт. ст., скорость подачи жидкости от 200 до 350 мл/мин, давление аспирации было равным 0,2 бара. В качестве среды расширения использовался физиологический раствор являющиеся изотоническим растворам, не оказывающими раздражающего действия на ткани. В качестве источника света применяли ксеноновый источник света «Karl Storz». При проведении офисной гистероскопии по Bettocсhi пациентка находилась на операционном столе в литотомической позиции. Без предварительного введения влагалищных зеркал и наложения пулевых щипцов на шейку матки гистероскоп вводился во влагалище при подаче среды растяжения (физиологический раствор). При утечке среды растяжения из влагалища большие половые губы сводили большим и указательным пальцами левой руки. После наполнения влагалища физиологическим раствором производили вагиноскопию, находили шейку матки. Основным ориентиром шейки матки при этом служил гладкий плоский эпителий, в отличие от складчатого эпителия влагалища. После чего находили наружный зев цервикального канала. По мере продвижения по цервикальному каналу и при достижения внутреннего зева гистероскоп следует повернуть так, чтобы его продольная ось совпадала с поперечной осью маточного зева (с целью уменьшения болевых ощущений). Далее, после прохождения внутреннего зева производился осмотр стенок полости матки, визуализировались устья маточных труб, оценивалась толщина эндометрия. Через операционный канал гистероскопа в полость матки заводился полужесткий инструмент диаметром 5 Шр. Применялись ложкообразные биопсийные щипцы с двумя подвижными браншами. В открытом состоянии бранша щипцов погружалась в эндометрий до базального слоя в области внутреннего зева и инструмент проводился дистально с погруженной в эндометрий частью от внутреннего зева к дну матки по задней ее стенке, далее инструмент переводился латерально на ширину бранши и манипуляция повторялась, перемещая манипулятор по кругу наносились насечки соответсвующие толщине эндометрия по всем стенкам полости матки, далее аналогичная манипуляция производилась раскрытой браншей от устья одной маточной трубы до противоположного при его наличии. При необходимости в конце процедуры производилась биопсия эндометрия данным биопсийным инструментом и гистероскоп вместе с манипулятором извлекался наружу.
В программе стандартного ЭКО скретчинг выполнили на 8-й день СЦ у 66 пациенток с диагностированным к этому времени умеренным или экстремальным отставанием развития эндометрия. Еще у 60 больных с подтвержденным в предыдущей попытке ЭКО экстремальным недоразвитием эндометрия скретчинг произвели либо на 8-й, либо на 22-й день натурального цикла, предшествовавшего СЦ. В программе ЭКО-ОД скретчинг во всех случаях выполняли только на 8-й день лечебного цикла (7-й день применения ЗГТ со стартовой дозой эстрадиола). Показанием к назначению описываемой процедуры, проведенной у 41 пациентки, было умеренное или экстремальное отставание развития эндометрия, обнаруженное к указанному сроку.
Исследование возможности восстановления толщины эндометрия при выявлении раннего отставания его развития за счет дополнительной эстрогенной поддержки в циклах стандартного ЭКО и увеличения используемой в ЗГТ дозы эстрогенов в циклах ЭКО-ОД
Остальные пациентки с диагностированным к этому сроку тонким эндометрием (66 женщин из программы ЭКО и 41 женщина из программы ЭКО-ОД) в данное исследование не были включены, поскольку им выполняли процедуру эндометриального скретчинга (см. Главу 4).
Как показали полученные результаты, в программе стандартного ЭКО дополнительное назначение препаратов эстрогенов не обеспечило ко дню введения чХГ возрастание толщины эндометрия до нормы ни у одной из получавших такое лечение женщин как с экстремальным (n=77), так и с умеренным (n=39) отставанием в развитии эндометрия (табл. 6). В этой же программе среди женщин, не получавших дополнительно препараты эстрогенов и характеризовавшихся наличием экстремальной (n=116) или умеренной (n=41) задержкой развития эндометрия на 8-й день СЦ, также не отмечалось ни одного случая восстановления толщины эндометрия до нормы ко дню введения чХГ.
Оценка способности дополнительно назначаемых препаратов эстрогенов (от 4 до 12 мг/сут per os) устранять к моменту завершения гонадотропиновой стимуляции отставание развития эндометрия, подтверждаемое на 8-й день СЦ, в программе стандартного ЭКО. Степень отставанияразвития эндометрияна 8-й день СЦ Получение эстрогенов с 8-го дня СЦ Число больных свосстановленной донормы толщинойэндометрия ( 8 мм) кодню введения чХГ Умеренное отставание Применяли эстрогеныn = 77 Не применяли эстрогеныn = 116 0 Экстремальное отставание Применяли эстрогеныn = 39 Не применяли эстрогеныn = 41 0 Представленный в таблице 3 материал позволяет отметить две очевидные закономерности:
Во-первых, можно утверждать, что при гонадотропиновой стимуляции у всех пациенток с умеренным и экстремальным отставанием развития эндометрия к 8-му дню СЦ в процессе продолжения использования индукторов овуляции такое же отставание толщины эндометрия от нормы сохраняется и ко дню введения чХГ. Из этого следует, что прогнозировать отставание развития эндометрия к моменту завершения гонадотропиновой стимуляции можно уже на 8-й день СЦ.
Во-вторых, приходится признать, что назначение препаратов эстрогенов с 8-го дня СЦ пациенткам с умеренной и экстремальной задержкой развития эндометрия по критерию влияния на толщину эндометрия ко дню введения чХГ не обеспечивает никакого преимущества перед больными с аналогичным отставанием развития эндометрия, которые вообще не получают эстрогенной поддержки. Этот факт указывает на бесполезность дополнительного назначения препаратов эстрогенов с целью противодействия отставанию развития эндометрия, выявляемому в программе стандартного ЭКО к концу первой недели гонадотропиновой стимуляции.
В программе ЭКО-ОД назначение повышенных доз эстрадиола (максимум до 12 мг/сут) женщинам с умеренным отставанием роста эндометрия к концу 1-недельного использования ЗГТ со стартовой дозой эстрадиола (4 мг/сут) обеспечило восстановление до нормы толщины эндометрия ко дню начала использования прогестерона только у 20% (9 из 45) больных (табл. 7). Аналогичное назначение повышенных доз эстрадиола 9 пациенткам с экстремальной задержкой развития эндометрия к моменту завершения эстрогенной стимуляции с постоянной стартовой дозой эстрадиола ни у одной из них не привело к возрастанию толщины эндометрия до нормы ко дню начала использования прогестерона. Таблица 7
Оценка возможности устранять отставание развития эндометрия в циклах ЭКО-ОД (подтверждаемое на7-й день ЗГТ со стартовой дозой эстрадиола 4 мг/сут) путем усиления эстрогенной поддержки максимально до 12 мг/сут
Степень отставанияразвития эндометрия на7 день ЗГТ со стартовойдозой эстрадиола Получениеусиленнойэстрогеннойподдержки Число больных с восстановленной до нормы толщиной эндометрия в день начала использования прогестерона среди больных, получавших усиленную эстрогенную поддержку
Результаты, представленные в таблице 7, позволяют отметить, что в программе ЭКО-ОД усиление эстрогенной поддержки оказывается способным обеспечивать возрастание толщины эндометрия до нормы лишь у женщин с умеренно отстающим в развитии эндометрием, причем не более чем у 1/5 из них. Что касается пациенток с экстремально тонким эндометрием к моменту завершения стартового использования эстрадиола, то у них продолжение назначения эстрогенов в повышенных дозах вообще не приводит к восстановлению толщины эндометрия до нормы (или хотя бы до значений, соответствующих умеренному отставанию от нижнего нормативного значения) ко дню начала использования прогестерона. Последнее означает полную бесперспективность попыток противодействия отставанию развития эндометрия в программе ЭКО-ОД путем усиления эстрогенной стимуляции в случаях выявления у пациентки экстремально тонкого эндометрия к концу 7-дневного стартового использования эстрадиола в постоянной дозе 4 мг/сут.
Сравнительная оценка частоты случаев умеренной и экстремальной задержки развития эндометрия на 8-й день цикла и к моменту завершения пролиферативной фазы в программах стандартного ЭКО и ЭКО-ОД
В общем контингенте больных программы стандартного ЭКО распределение пациенток по трем анализируемым степеням созревания эндометрия (норма, умеренное и экстремальное отставание в развитии) оказывалось абсолютно одинаковым на 8-й день СЦ и в день введения чХГ (рис. 6). Это было связано с тем, что у всех пациенток с умеренным и экстремальным недоразвитием эндометрия к 8-му дню СЦ аналогичное отставание толщины эндометрия от нормы имело место и в день введения чХГ. Причем эту закономерность отмечали у пациенток как получавших (n=116), так и не получавших (n=157) эстрогены с 8-го дня цикла с целью противодействия задержке развития эндометрия (табл. 5). Что же касается пациенток с нормальной толщиной эндометрия на 8-й день СЦ (n=2234), то в последующем ни одна из них не имела отклонений (уменьшения) М-эха и ко дню введения чХГ.
В программе ЭКО-ОД к моменту назначения прогестерона, в сравнении с 8-м днем цикла, доля женщин с нормальной толщиной эндометрия возросла с 80,9% до 84,1% (рис. 7). При этом частота пациенток с умеренно тонким эндометрием сократилась с 15,9% до 12,7%, а доля пациенток с экстремальным отставанием толщины эндометрия от нормы сохранялась неизменной, составляя 3,2%.
Зависимость клинических исходов ЭКО от фактора использования скретчинга на 8-й день СЦ у женщин с разной степенью отставания развития эндометрия
Полученные результаты показали, что при экстремальной задержке развития эндометрия, устанавливаемой в программах стандартного ЭКО и ЭКО-ОД на 8-й день цикла, использование процедуры скретчинга, комбинируемого с усилением эстрогенной поддержки, никак не сказывалось на росте эндометрия. Его толщина продолжала экстремально отставать от нормы и к моменту введения чХГ (программа стандартного ЭКО) или начала применения прогестерона (программа ЭКО-ОД). Однако одновременно было установлено, что у пациенток с экстремально тонким эндометрием клинические исходы все же оказались лучше при использовании скретчинга, назначавшегося как в программе стандартного ЭКО (табл. 5, 6), так и в программе ЭКО-ОД (рис. 14, 16). Сопоставление этих данных с результатами, представленными в таблицах 9 и 10, приводит к выводу о том, что позитивный эффект скретчинга на клинические исходы ЭКО в случаях экстремально тонкого эндометрия не обусловливается нормализацией его роста. Причем является очевидным, что улучшающее влияние скретчинга на результаты ЭКО может проявлять себя даже на фоне сохраняющегося экстремального отставания толщины эндометрия от нижней границы нормы.
В приложении к пациенткам с умеренным отставанием развития эндометрия можно отметить, что у таких больных использование скретчинга в комбинации с усилением эстрогенной поддержкой не обеспечило нормализации толщины эндометрия у 100% пациенток программы стандартного ЭКО и у 75% женщин программы ЭКО-ОД. Имевшее место в программе ЭКО-ОД восстановление толщины эндометрия до нормы у 25% пациенток с ранним (на 8-й день цикла) признаком умеренной задержки развития эндометрия (табл. 10) вероятно можно связать с эффектом увеличения применяемой дозы эстрадиола в ЗГТ, а не с выполненным скретчингом. Данное положение аргументируется тем, что среди включенных в программу ЭКО-ОД пациенток с умеренно тонким эндометрием, не использовавших скретчинг, но начавших получать с 7-го дня ЗГТ повышенные дозы эстрогенов, доля женщин с нормализовавшейся толщиной эндометрия ко дню назначения прогестерона оказалась примерно такой же - 20% (табл. 4). Следует, однако, учесть, что параллельно проведенное исследование показало, что у пациенток с умеренно тонким эндометрием клинические исходы ЭКО (табл. 4, 5) и ЭКО-ОД (рис. 14, 16) не зависели от того, использовалась или нет в этих программах процедура скретчинга эндометрия в комбинации с усиленной эстрогенной поддержкой. При этом полученные результаты не отличались от данных, полученных при оценке клинической эффективности ЭКО и ЭКО-ОД у женщин с нормально развивающимся эндометрием. Из этого наблюдения можно заключить, что при умеренном отставании толщины эндометрия от нормы угрозы ухудшения клинических исходов ЭКО и ЭКО-ОД не существует. Поэтому для пациенток с умеренно тонким эндометрием при выполнении программ ЭКО и ЭКО-ОД представляются излишними мероприятия, направленные на увеличение его толщины.
При выполнении стандартного ЭКО было установлено, что в рамках данной программы применение технологии скретчинга эндометрия оправдано только у женщин с ранним (диагностируемым на 8-й день СЦ) признаком экстремального, но не умеренного отставания роста эндометрия. Выполнение скретчинга у таких больных в сравнении с женщинами с аналогичным состоянием эндометрия, не использовавшими эту технологию, сопровождалось почти 2-кратным возрастанием ЧНБПЭ и 2-кратным снижением репродуктивных потерь в I триместре (табл. 5 и 6). Тем не менее, достигнутые, благодаря процедуре скретчинга, показатели эффективности ЭКО в % выражении все же заметно уступали результатам, наблюдаемым у женщин с нормальной толщиной эндометрия. Из этих результатов следует, что при экстремальной задержке развития эндометрия использование технологии скретчинга оказывается в состоянии улучшать рецептивность эндометрия, хотя и не может восстанавливать ее до уровня, наблюдаемого у женщин с нормальной толщиной пролиферирующего эндометрия.
Выполнение в программе стандартного ЭКО скретчинга у больных с умеренно тонким эндометрием (на 8-й день СЦ) в сравнении с такими же пациентками, не использовавшими скретчинг, не улучшало клинические исходы ЭКО по определявшимся показателям (табл. 7 и 8). Это наблюдение указывает на то, что скретчинг не влияет на рецептивность умеренно тонкого эндометрия, которая исходно является такой же, как у женщин без признаков задержки развития эндометрия.
При уточнении оптимального времени назначения скретчинга было установлено, что эта технология оказывается в состоянии улучшать клинические исходы стандартного ЭКО при экстремальной задержке развития эндометрия только в том случае, если она выполняется в фолликулярной фазе СЦ на 5-6 день применения гонадотропинов (рис. 12 и 13). Если же скретчинг выполнять на 8-й (середина фолликулярной фазы) или 22 (лютеиновая фаза) день натурального цикла, предшествующего СЦ, то, это не оказывает никакого улучшающего влияния на рецептивные свойства экстремально тонкого эндометрия и клинические исходы ЭКО.
В программе ЭКО-ОД достоверное ухудшение результатов лечения по показателям ЧНБПЭ и частоте ранних репродуктивных потерь так же отмечалось только у пациенток с экстремальным отставанием толщины пролиферирующего эндометрия от норматива, определяемого к концу 7 дневной ЗГТ со стартовой дозой эстрадиола, т.е. на 8-й день цикла. Именно у таких пациенток выполняемый скретчинг обеспечивал достоверное улучшение терапевтических исходов, хотя они продолжали заметно уступать результатам, наблюдаемым при лечении женщин с нормально развивающимся эндометрием (рис. 14 и 15). Что касается больных с умеренно тонким эндометрием на 8-й день цикла, то выполнение у них скретчинга не оказывало достоверного влияния на показатели клинической эффективности ЭКО-ОД, которые и без выполнения скретчинга оказывались примерно такими же, как у женщин с нормальной толщиной эндометрия (рис. 15 и 16).