Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 12
1.1. Роль мочевой кислоты и сывороточного железа при преэклампсии 12
1.2. Значение цитокинов, а также молекул с про- и антивоспалительной активностью в оценке течения преэклампсии 22
1.2.1. Фактор некроза опухолей альфа и его возможная роль в развитии дисфункции эндотелия 22
1.2.2. Роль интерлейкина-10 в регуляции тонуса сосудов 27
1.2.3. Роль рецепторного антагониста интерлейкина-1 как регулятора воспалительной реакции 30
1.2.4. Лептин как энергетический регулятор и регулятор иммунной системы. 34
1.2.5. Растворимый рецептор 1 сосудисто-эндотелиального фактора роста при преэклампсии 37
Глава 2 Материал и методы исследования 39
2.1. Клиническая характеристика групп наблюдения 39
Глава 3 Результаты исследования 46
3.1. Клинико-биохимическая характеристика контрольной группы, умеренной преэклампсии и тяжелой преэклампсии 46
3.2. Изучение уровня мочевой кислоты и железа при беременности, осложненной преэклампсией разной степени тяжести 50
3.2.1. Уровень мочевой кислоты при преэклампсии 50
3.2.2. Уровень сывороточного железа при преэклампсии различной степени тяжести 56
3.2.3. Уровень циркулирующих иммунных комплексов при беременности, осложненной преэклампсией 63
3.2.4. Уровень фибриногена и лактоферрина при беременности, осложненной преэклампсией 65
3.2.5. Цитокиновый статус при беременности, осложненной преэклампсией 66
3.2.6. Уровень интерлейкина-10 при преэклампсии 69
3.2.7. Уровень фактора некроза опухолей при преэклампсии 71
3.2.8. Уровень лептина при преэклампсии 72
3.3. Клиническая значимость определения уровня растворимого рецептора 1 сосудисто-эндотелиального фактора роста и интерлейкина-8 при преэклампсии 74
Заключение 82
Выводы 96
Практические рекомендации 97
Список сокращений и условных обозначений 98
Список литературы 100
- Роль мочевой кислоты и сывороточного железа при преэклампсии
- Клиническая характеристика групп наблюдения
- Уровень сывороточного железа при преэклампсии различной степени тяжести
- Клиническая значимость определения уровня растворимого рецептора 1 сосудисто-эндотелиального фактора роста и интерлейкина-8 при преэклампсии
Роль мочевой кислоты и сывороточного железа при преэклампсии
В основу классификации преэклампсии положены клинические рекомендации [13], в соответствии с которыми преэклампсия определена как мультисистемное патологическое состояние, возникающее во второй половине беременности (после 20-й недели), характеризующееся артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией (0,3 г/л в суточной моче), нередко отеками, и проявлениями полиорганной/полисистемной дисфункции/недостаточности.
В настоящее время в Российской Федерации клиническая классификация гипертензивных расстройств во время беременности [13] соответствует Международной классификации Х пересмотра (класс XV: беременность, роды и послеродовый период; блок О10-О16: отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, родов и послеродовом периоде).
Выделяют умеренную (О14.0) и тяжелую преэклампсию (О14.1).
Диагноз умеренная преэклампсия устанавливаетя на основании следующих критериев:
1) артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление 140мм.рт.ст. и более или диастолическое артериальное давление 90 мм.рт.ст. и более, возникшие после 20 недель гестации у женщин с нормальным артериальным давлением в анамнезе.
2) протеинурия - 0,3г/л и более в суточной моче
Тяжелая преэклампсия - преэклампсия с тяжелой артериальной гипертензией и/или клиническими и/или биохимическими и/или гематологическими проявлениями.
1) артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление 160мм.рт.ст. и более или диастолическое артериальное давление 100 мм.рт.ст. и более, возникшие после 20 недель гестации у женщин с нормальным артериальным давлением в анамнезе. 2) протеинурия – 5,0г/л и более в суточной моче и/или 3г/л и более в двух порциях мочи, взятых с интервалом в 6 часов или значение «3+» по тест-полоске. Клинические критерии тяжелой преэклампсии:
- HELLP – синдром
- Расстройство ЦНС (нарушение зрения, головная боль)
- Нарушение функции почек (олигурия 500 мл/сут, повышение уровня креатинина)
- Отек легких
- Внезапное возникновение отеков лица, рук, ног
- Отек зрительного диска
- Нарушение функции печени (повышение ферментов АЛТ, АСТ)
- Боли в эпигастрии/правом верхнем квадранте живота (перерастяжение капсулы печени вследствие нарушения кровообращения)
- Тромбоцитопения
- Подтверждение страдания плода (синдром ЗРП, маловодие, отрицательный нестрессовый тест)
Мочевая кислота является классическим водорастворимым антиоксидантом, что является его важнейшей физиологической функцией. Она прямо нейтрализует гидроксильные радикалы, пероксинитрит, гипохлорную кислоту, являясь, в тоже время, хелатором железа. У человека мочевая кислота является главным антиоксидантом, осуществляя около 70% антиокислительной активности плазмы и эпителиальных секретов. Предполагается, что ее повышение с возрастом является эволюционным механизмом защиты человека от опухолей, в связи с длительным жизненным циклом. Важность мочевой кислоты как хелатора железа можно продемонстрировать следующим образом. После генерации супероксида ксантин оксидазой он может соединяться с оксидом азота, формируя пероксинитрит, который может быть удален мочевой кислотой. В то же время супероксид может быть конвертирован супероксид дисмутазой в перекись водорода, а затем каталазой в воду. Однако перекись водорода может быть конвертирована при наличии двухвалентного железа в гидроксильный радикал через реакцию Фентона. Другими словами, наличие хелатируемого железа или его отсутствие, в случае хелации его мочевой кислотой определяет по какому пути пойдет реакция и какой продукт будет образован: нейтральная вода или активный гидроксильный радикал, как элемент окислительного стресса.
Мочевая кислота и ее измененный уровень в крови наблюдается при многих состояниях [16], а также может рассматриваться, как фактор риска развития различных заболеваний [25]. Так высокий уровень мочевой кислоты связан с подагрой [204], артериальной гипертензией [146,147], кардиоваскулярными и почечными заболеваниями [77,212]. Ее пониженный уровень наблюдается при рассеянном склерозе и других неврологических заболеваниях [196]. Манипуляции сывороточной МК являются важной стратегией лечения различных заболеваний. Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови зависит от поглощения пищевых пуринов, ее биосинтеза и экскреции почками. Мочевая кислота образуется в ходе пуринового обмена с помощью фермента ксантиноксидазы, переводящей гипоксантин в ксантин и ксантин в мочевую кислоту (рисунок 1).
Как видно из рисунка 1, конечным продуктом метаболизма пуринов является мочевая кислота, однако, в ходе этого образуется и супероксид анион. Первый является анти, второй прооксидантом. Ксантиноксидаза представлена в различных органах, включая печень, кишечник, легкие[154], почки, сердце, головной мозг [194], а также плаценте [173]. Как показали Many A. et al. (1996) иммуно-гистохимически, как ворсинчатые, так и вневорсинчатые трофобластные клетки содержат ксантиноксидазу. Причем ее содержание в плаценте меньше, чем в печени, из-за того, что синтез мочевой кислоты в плаценте ниже, чем в печени. Биосинтез мочевой кислоты катализируется не только ксантиноксидазой, но и ее изоформой ксантиндегидрогеназой. Примерно 2/3 мочевой кислоты выделяется почками, а 1/3 кишечником [252]. Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови может быть обозначен как нормальный, гиперурикемический (гиперурикемия) и гипоурикемический (гипоурикемия). Кроме того, совершенно обоснованно выделяют высокий нормальный уровень сывороточной мочевой кислоты, который, как показано Rosolowski E. T. et al. (2008), связан с ухудшением гломерулярной фильтрации. Эти данные показывают, что мочевая кислота, близкая к верхней границе нормы, может быть ассоциирована с патологией.
Гиперурикемия делится на умеренную 350–400 мкмол/л и тяжелую более 400 мкмоль/л. Умеренная гиперурикемия может индуцировать болезнь микрососудов почек независимо от артериального давления за счет активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [182] и ингибирования внутрипочечной продукции оксида азота [181]. Подъем уровня мочевой кислоты зависит от многих факторов, включая, как острые, так и хронические состояния, однако, до сих пор не выяснено – повышение мочевой кислоты является причиной или следствием этих состояний. Однако, экспериментальные работы показывают, что повышенный уровень мочевой кислоты может участвовать в подъеме давления крови у крыс, что трактуется как новый кристалл-независимый механизм индукции гипертензии [181]. Но нельзя исключать и вариант того, что при некоторых заболеваниях повышенный уровень мочевой кислоты может быть следствием патологического процесса. Традиционно мочевая кислота рассматривается как важнейший антиоксидант [64]. В тоже время совершенно очевидно, что она может при высоких концентрациях (при попадании в клетку через уратные транспортеры) участвовать в воспалении за счет стимуляции наработки С-реактивного белка, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 в эндотелиальных клетках и сосудистых гладкомышечных клетках [94]. Все это, в конечном итоге, объясняется тем, что мочевая кислота может действовать как анти-, так и прооксидант [47]. К настоящему времени установлено, что циркулирующая мочевая кислота действует как классический антиоксидант. В то время, при попадании внутрь клетки, через уратные транспортеры, примерно через 5 лет, начинает действовать провоспалительно. Учитывая то, что одна из главных патологий, индуцируемых мочевой кислотой – подагра, может развиваться при нормальном уровне мочевой кислоты [132]. Эти данные указывают, что механизм формирования болезни под влиянием мочевой кислоты более сложен, чем предполагалось ранее. В качестве подтверждения этого положения, можно использовать данные приводимые этими авторами. В разделе гиперурикемия и подагра они [132]дают следующие данные: 5–10 % взрослых американцев имеют гиперурикемию, но только у 20 % из них развивается подагра. Можно предполагать, что в остальных 80 % случаев гиперурикемия участвует в комплексе с другими факторами в формировании сосудистой, почечной, сердечной патологии [132].
Важным предполагаемым свойством мочевой кислоты является ее возможность осуществлять нейропротекцию [63], что особенно важно при беременности [35] и, в особенности, при преэклампсии, когда плацента и плод развиваются в условиях гипоксии из-за слабого ремоделирования спиральных артерий [9; 59]. Это положение вытекает из косвенных данных, указывающих на то, что низкий уровень мочевой кислоты наблюдается при рассеянном склерозе, нейродегенеративных заболеваниях, болезнь Паркинсона, Альцгеймера, боковой (латеральный) амиотрофический склероз [157].
Клиническая характеристика групп наблюдения
Работа выполнялась на базе ГБУЗ НСО «Новосибирский городской клинический перинатальный центр» (главный врач – д. м. н., доцент, Заслуженный врач Российской Федерации И. М. Поздняков) и кафедры акушерства и гинекологии (зав. кафедрой д. м. н., профессор, Заслуженный врач Российской Федерации И. О. Маринкин) ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России в период с 2013 по 2016 годы.
Критерии включения в исследования: срок гестации 28 недель и более, информированное согласие женщин на участие в исследовании.
Для решения поставленных задач обследованы 244 беременные женщины в третьем триместре (28-38недель), которые в зависимости от наличия/отсутствия у них преэклампсии и степени ее тяжести [13], были разделены на три группы:
- 1 группа – 116 пациенток – пациентки с физиологически протекающей беременностью;
- 2 группа – 81 пациентка с умеренной преэклампсией;
- 3 группа – 47 пациенток с тяжелой преэклампсией.
Критерии исключения из групп исследования: антифосфолипидный синдром, острые инфекционные заболевания, прием некоторых лекарственных средств (диуретики), алкогольная интоксикация, наркомания, аллергические реакции, вирус иммунодефицита человека, сахарный диабет 1, 2 типа, дефицит массы тела, многоплодная беременность, психические заболевания, беременность с врожденными пороками у плода.
Возрастная характеристика беременных представлена в таблице 1.
Клинические группы по возрасту статистически значимо не отличались друг от друга (р 0,05).
Наиболее часто проявления преэклампсии наблюдались у первородящих – 24 %, хотя нельзя отрицать и того факта, что проведение медицинского аборта также влияет на такое осложнение при беременности.
При анализе анамнестических данных видно, что самой частой патологией среди пациенток является эктопия шейки матки.
Обследование проводили в соответствии с принципами Хельсинкской декларации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека», все лица дали информированное согласие на обследование.
Методы исследования
Общеклинические методы обследования беременных женщин Всем пациенткам проводилось полное клинико-лабораторное и ультразвуковое исследование согласно действующему приказу (приказ МЗ РФ от 12 ноября 2012 года №572н). Забор анализов проводился в динамике: 1) при поступлении, 2) в ходе лечения.
Гематологические методы исследования
Кровь у всех обследуемых женщин забирали натощак в утренние часы, в положении сидя из локтевой вены в вакуумные пробирки в количестве 8 мл. После 2–40 минутной экспозиции при комнатной температуре подвергали центрифугированию при 1 500 оборотов/мин в течение 10 минут для получения сыворотки. Сыворотка замораживалась в низкотемпературном холодильнике при –60 градусах Цельсия.
Биохимические методы исследования проводились на базе клинико диагностической лаборатории Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Новосибирской области «Новосибирский городской клинический перинатальный центр» (ГБУЗ НСО НГКПЦ).
Оценивались следующие показатели: общий билирубин, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, общий белок, креатинин, мочевина, глюкоза, кальций, магний, мочевая кислота, сывороточное железо, определялись с использованием стандартных наборов Biocon и Fluitest (Germany) на биохимическом анализаторе Architect C8 000.
Для определния железа в сыворотке крови использовалась сыворотка без гемолиза. Уровень фибриногена в цитратной плазме определяли с помощью стандартных наборов Fibrinogen-C kit Instrumentation Laboratory Germany на коагулометре ACLELITE Pro.
Иммунологические методы исследования
Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови проводились на базе клинико-диагностической лаборатории ГБУЗ НСО НГКПЦ. Выполнялось методом преципитации в 4 % растворе полиэтиленгликоля-6 000 (ПЭГ-6 000) на 0,01 М боратном буфере (рН 8,4) [23]. Величину оптической плотности определяли при длине волны 450 нм на иммуноферментном анализаторе Sunrise. Результаты выражали в условных единицах.
Определение цитокинов проводилось на базе лаборатории клинических, биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний ФГНБУ НИИ терапии и профилактической медицины (зав. лабораторией д. м. н., профессор Ю. И. Рагино).
Цитокины – ФНО-альфа, ИЛ-1, ИЛ-10, раИЛ-1, ИЛ-8, лактоферрин определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов тест-систем (ЗАО «Вектор Бест», Новосибирск), согласно инструкции фирмы производителя. Чувствительность наборов:
- ИЛ-1 – чувствительность – 1пг/мл;
- раИЛ-1 – чувствительность – 10 пг/мл;
- ИЛ-10 – чувствительность – 1 пг/мл;
- ФНО-альфа – чувствительность – 2 пг/мл;
- ИЛ-8 – чувствительность – 2 пг/мл;
- Лептин – чувствительность – 0,5 нг/мл;
- рСЭФРР1 – чувствительность – 0,03нг/мл;
- Лактоферрин – чувствительность – 20 нг/мл.
Лептин определяли с помощью наборов фирмы DBC (Diagnostics Biochem. Canada Inc.) Leptin ELISA KIT. Cat № Can. L 4 260. Чувствительность 0,5 нг/мл (согласно инструкции фирмы изготовителя).
Растворимый рецептор 1 сосудисто-эндотелиального фактора роста определяли с помощью высокочувствительных наборов (High performance immunoassaye Bioscience Platinum ELISA Vienna, Austria) Humans VEGF-R1 Platinum ELISA.Чувствительность 0,03 нг/мл.
Оценка состояния фетоплацентарного комплекса проведена на базе кабинета ультразвуковой диагностики ГБУЗ НСО НГКПЦ с использованием диагностического ультразвукового аппарата Voluson E 6.
Уровень сывороточного железа при преэклампсии различной степени тяжести
Уровень сывороточного железа напрямую связан с такими показателями крови, как общее количество эритроцитов, уровень гемоглобина, белков, связанных с железом. Поэтому, в начале этого раздела мы приводим данные по показателям крови при преэклампсии разной степени тяжести (таблица 10). Как видно из данной таблицы, общее количество лейкоцитов не отличалось от контроля при разных формах преэклампсии. Общее количество эритроцитов снижалось как при умеренной, так и при тяжелой преэклампсии. Снижался также уровень гемоглобина. При анализе индивидуальных показателей гемоглобина выявлено, что анемия встречается при умеренной преэклампсии, примерно в 40 %, а при тяжелой около 60 % случаев.
При нормальной беременности в третьем триместре уровень сывороточного железа составляет (13,98 ± 0,83) мкмоль/л (рисунок 5).
При преэклампсии средней степени тяжести уровень сывороточного железа достоверно повышался, по сравнению с контролем, и еще более нарастал при тяжелой преэклампсии.
Индивидуальные показатели при умеренной преэклампсии были гетерогенными и колебались от 10,8 мкмоль/л до 59,3 мкмоль/л, и при тяжелой преэклампсии нижняя граница была 16,0 мкмоль/л, верхняя граница достигала 62,7 мкмоль/л.
Как и в случае с МК, мы выделили 3 подгруппы повышения сывороточного железа:
1) уровень сывороточного железа 10–25 мкмоль/л;
2) уровень сывороточного железа 26–40 мкмоль/л;
3) уровень сывороточного железа свыше 41 мкмоль/л.
Как видно из рисунка 6, при умеренной преэклампсии первая подгруппа составляла 71 %, вторая – 23 %, третья – 6 %, от общего количества обследованных. При тяжелой преэклампсии происходит нарастание в 4,7 раза группы с высоким содержанием сывороточного железа, за счет уменьшения групп с низким и средним уровнем сывороточного железа. Анализируя полученные данные, можно говорить о нарушении обмена сывороточного железа при преэклампсии. Следует отметить, что максимальные цифры сывороточного железа, в 4 раза превышающие контроль, наблюдались только при тяжелой преэклампсии. Повышение сывороточного железа знаменует увеличение его хелатируемого пула за счет секвестрации железа под воздействием провоспалительных цитокинов, и как следствие активации ксантиноксидазы уровень которых повышен при преэклампсии[76,81,189].
Анализируя полученные данные, можно говорить о нарушении содержания железа при преэклампсии (рисунок 6). Как видно из рисунка 6, на фоне повышенного уровня сывороточного железа при преэклампсии средней степени тяжести, при тяжелой преэклампсии этот уровень еще более повышается.
Следует отметить, что максимальные цифры сывороточного железа в 4 раза превышающие контроль, наблюдались только при тяжелой преэклампсии.
В подтверждение найденного нами нарушения обмена железа и повышения его в сыворотке крови при тяжелой форме преэклампсии можно отметить, что хелация железа улучшает эндотелиальную функцию [103,163].
Учитывая то, что мочевая кислота способна образовывать комплексы с сывороточным железом, то есть является хелатором железа [97], был исследован уровень железа при высоких (430±0,25мкмоль/л) и низких (201±0,19мкмоль/л) концентрациях мочевой кислоты. Оказалось, что при высоких концентрациях мочевой кислоты уровень железа был значительно ниже, чем при низкой концентрации мочевой кислоты (рисунок 7).
Это говорит в пользу того, что мочевая кислота способна, вероятно, выступать как хелатор железа при беременности, а значит тормозить воспалительные реакции и соответственно улучшать эндотелиальную функцию, нарушенную при преэклампсии.
Анализ уровня мочевой кислоты без учета уровня сывороточного железа малоинформативно, так как хелатор, нагруженный железом, уже не способен выполнять свои функции.
Выявленная связь мочевая кислота – сывороточное железо позволяет предположить, не существует ли обратной связи-сывороточное железо-мочевая кислота. Сниженный уровень железа нарушает антиоксидантную систему при беременности, особенно это важно при преэклампсии. За счет того, что сывороточное железо является фактором активирующим ксантиноксидазу, ответственную за синтез мочевой кислоты. С этих позиций изменение уровня сывороточного железа при преэклампсии носит регуляторный характер, ограничивая тем самым гиперпродукцию мочевой кислоты. Преэклампсия характеризуется выраженным окислительным стрессом [21], и снижение антиоксиданта – мочевой кислоты – может усугублять течение преэклампсии.
Классическая гипоурикемия, когда уровень мочевой кислоты меньше 120 мкмоль/л, сравнительно редко встречалось у женщин при беременности менее чем в 2 % случаев, анализ 101 случая беременности. Это говорит о важности этой буферной системы для беременности.
Существующие экспериментальные данные in vitro на полосках миометрия показали, что антиоксиданты способны усиливать и синхронизировать сокращение миометрия [92]. В связи с чем был проведен анализ продолжительности родов при высоком, от 200 мкмоль и выше, и более низком уровне мочевой кислоты – от 200 мкмоль и ниже, как классического антиоксиданта. Оказалось, что средняя продолжительность первого периода родов в первом случае составлял 4,92 ч, в то время как во втором случае этот показатель составлял 7,46. При уровне мочевой кислоты 452 мкмоль/л и выше родоразрешение в 80 % случаев закончилось кесаревым сечением. Другими словами, первый результат подтверждает экспериментальные данные Chung D., Caruso R. L. (2006) о синхронизации сокращения миометрия под влиянием мочевой кислоты, но это утверждение справедливо только в определенном диапазоне уровня мочевой кислоты. Отмечена слабая положительная корреляция между показателями артериальным давлением и сывороточным железом. Коэффициент корреляции Спирмена:R Спирмена 0,32. Уровень значимости P 0,05
Клиническая значимость определения уровня растворимого рецептора 1 сосудисто-эндотелиального фактора роста и интерлейкина-8 при преэклампсии
Одним из самых перспективных направлений в изучении преэклампсии в настоящее время является изучение ангиогеннных / антиангиогенных факторов [53], которые обладают провоспалительными и антивоспалительными свойствами. С ними связывают прогресс как в ранней диагностике [41], так и в оценке степени тяжести преэклампсии [201]. Поэтому, освоение технологий оценки этих факторов на сегодняшний день является передовой линией в ранней диагностике [31], для выделения подгрупп среди преэклампсии, а также определения показаний к пролонгации беременности.
Так по данным Rana S. еt al. (2013) неангиогенная форма преэклампсии имеет меньшее количество неблагоприятных исходов, чем ангиогенная, что дает возможность пролонгировать беременность. По выражению Goel A., Rana S. (2013) такой антиангиогенный фактор, как sFlt 1[145] по новой номенклатуре sVEGFR1 (растворимый рецептор 1 для СЭФР), играет центральную роль в патогенезе преэклампсии и связан с неблагоприятными исходами, наблюдаемыми при преэклампсии. Важность этого растворимого рецептора заключается в том, что он способен связывать такие стимуляторы роста сосудов, как СЭФР и фактор роста плаценты, тормозя, тем самым, ангиогенез в плаценте, а также нарушая функцию эндотелия, а, соответственно, сосудов при беременности. Появились данные, что интерлейкин-8 – классический провоспалительный цитокин, также участвует в ангиогенезе [151], являясь ангиогенным фактором. Нами не обнаружено в литературе исследований в таком сочетании рСЭФРР1 / ИЛ-8.
В сыворотке крови женщин с преэклампсией измерен уровень рСЭФРР1 и интерлейкина 8. В контроле уровень рСЭФРР1 у беременных третьего триместра, с физиологически протекающей беременностью, был примерно равен 0,6 нг/мл (рисунок 13). Показатели в этой группе были гомогенными.
При тяжелой преэклампсии этот показатель был в 4,2 раза выше, чем в контроле, (рисунок 13). Повышение этого рецептора блокирует действие СЭФР и ФРП, что является одним из важных факторов развития преэклампсии. Индивидуальные показатели при преэклампсии были представлены как нормальными, так и повышенными против нормы показателями. Примерно в 50 % показатели были повышены против нормы. Наиболее высокие цифры (3,6– 4,5 нг/мл) отмечались при тяжелой форме преэклампсии. В 20 % случаев они были близки к норме и в 30 % случаев были низкими при тяжелой преэклампсии. Другими словами, налицо гетерогенность показателей по данному фактору. В данном случае эта гетерогенность имеет принципиальное значение для клинической практики, что позволяет выделить 2 подгруппы – ангиогенную и неангиогенную преэклампсию. Ангиогенная – это когда ангиогенный профиль нарушен и неангиогенная, когда он в норме. Rana S. et al. (2014) сформулировали положенеие в отношении ведения пациентов с преэклампсией при нормальном ангиогенном профиле, не рекомендующем преждевременное родоразрешение. Несомненно, требуются еще исследования для более полного обоснования этого положения. Но наиболее важно то, что наметился тренд в патогенетическом подходе к лечению преэклампсии.
Уровень интерлейкина 8 в контрольной группе был на низком уровне – 2,5 пг/мл (рисунок 13). При преэклампсии его уровень был значительно повышен до 5пг/мл против контроля (см. рисунок 13), индивидуальные показатели уровня ИЛ-8 были более гомогенны, чем цифры по рСЭФРР1. Известно, что нейтрофилы при преэклампсии активированы, формирующих такой эффект при преэклампсии, как повышенный воспалительный ответ. Однако, появившиеся в последнее время данные, указывают на то, что нейтрофилы могут нести ангиогенную функцию [65]. Это позволяет посмотреть в другой плоскости на эти данные и предположить, что ИЛ-8 и активация нейтрофилов могут выполнять ангиогенную функцию при преэклампсии, которая при этой патологии нарушена. Возможно, растворимый антиангиогенный рецептор способен регулировать активность не только СЭФР и ФРП, но и такой ангиогенный фактор, как ИЛ-8. Учитывая рекомендации исследователей, занимающихся изучением ангиогенно/антиангиогенных молекул при преэклампсии, рекомендующих вычислять соотношение факторов, связанных с ангиогенезом [66], мы вычислили такое соотношение для интерлейкина-8/рСЭФРР1. Оказалось, что при преэклампсии это соотношение намного выше, чем в контроле (13,24 ± 3,19 и 2,99 ± 0,82 соответственно). То есть при преэклампсии этот показатель превышал более, чем в 4 раза таковой в контроле, что, несомненно, может быть полезным для диагностики различных форм преэклампсии. Отмечена отрицательная корреляция между показателями рСЭФРР1 и ИЛ-8. Коэффициент корреляции Спирмена: R Спирмена 0,647455670437942. Уровень значимости P 0,005, уровень значимости очень высокий.
Возможно и то, что повышение фибриногена, при преэклампсии способно индуцировать выработку ИЛ-8 моноцитами, через ТПР-4. Такая способность фибриногена показана Kuhns D. B. et al. (2007).
Таким образом, исходя из полученных данных, можно говорить о том, что при преэклампсии активируется не только антиангиогенные, но и некоторые звенья проангиогенной системы. Исходя из этих данных, дисбаланс ангиогенной/антиангиогенной систем имеет более сложный механизм, чем повышение антиангиогенной и блокирование ангиогенной систем. Это совершенно реальная ситуация, когда одно звено ангиогенной системы – фактора роста плаценты и СЭФР заблокированы повышенным уровнем рСЭФРР1. На этом фоне, вероятно, возможна компенсаторная активация других звеньев системы ангиогенеза. Однако, эта активация не может компенсировать снижение ключевых факторов роста сосудов-СЭФР и фактора роста плаценты.
Оценивая клиническую значимость определения мочевой кислоты с сывороточным железом и рСЭФРР1 можно сделать вывод, что мочевая кислота и сывороточное железо – это настоящая реальность, а рСЭФРР1 и другие плацентарные маркеры, в связи с высокой стоимостью и малой доступностью наборов, хотя и блестящая, но пока ближайшая клиническая перспектива.
В заключении приводим обобщающую таблицу уровня антивоспалительных/провоспалительных молекул изученных при преэклампсии различной степени тяжести (таблица 13).