Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние проблемы «плацентарная дисфункция и инфекция» (обзор литературы) 10
1.1. Этиопатогенетические аспекты развития плацентарной дисфункции у женщин с гениальными инфекциями 10
1.2. Современные подходы к диагностике плацентарной дисфункции при наличии генитальных инфекций 22
1.3. Морфогенетические изменения в плаценте в условиях развития плацентарной дисфункции на фоне инфицирования 27
1.4. Возможности лечения плацентарной дисфункции у беременных с генитальными инфекциями 31
Глава 2. Клинический материалы и методы исследования 39
Глава 3. Клиническая характеристика и особенности течения беременности и родов у женщин с плацентарной дисфункцией на фоне генитальных инфекций 59
3.1. Факторы-предикторы развития плацентарной дисфункции инфекционного генеза 59
3.2. Результаты микробиологических исследований 66
3.3. Особенности течения беременности и родов у женщин с плацентарной дисфункцией инфекционного генеза 74
Глава 4 Функциональное состояние фетоплацентарного комплекса у женщин с плацентарной дисфункцией на фоне генитальных инфекций 79
4.1. Эхографические параметры развития эмбриона / плода у беременных с плацентарной дисфункцией и гениальными инфекциями 79
4.2. Особенности гемодинамики в сосудах плода беременных с плацентарной дисфункцией на фоне генитальных инфекций 92
4.3. Результаты иммунологического исследования околоплодных вод у беременных с плацентарной дисфункцией и генитальными инфекциями 98
Глава 5 Особенности морфогенеза плаценты у обследованных женщин 103
Глава 6 Лечение плацентарной дисфункции у беременных с генитальными инфекциями 113
Анализ и обобщение результатов исследования 124
Выводы 139
Практические рекомендации 141
Список литературы 142
- Этиопатогенетические аспекты развития плацентарной дисфункции у женщин с гениальными инфекциями
- Факторы-предикторы развития плацентарной дисфункции инфекционного генеза
- Особенности гемодинамики в сосудах плода беременных с плацентарной дисфункцией на фоне генитальных инфекций
- Лечение плацентарной дисфункции у беременных с генитальными инфекциями
Этиопатогенетические аспекты развития плацентарной дисфункции у женщин с гениальными инфекциями
Плацентарная дисфункция как осложнение беременности, сопровождается дистрессом плода, задержкой его внутриутробного роста и является одной из причин перинатальных заболеваний и смертности [83, 97]. ПД - синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями, является результатом сложной реакции плода и плаценты на различные патологические состояния материнского организма. В его основе лежат нарушения компенсаторно-приспособительных механизмов ФПК на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях [11,80]. При этом нарушается транспортная, трофическая, эндокринная, метаболическая, антитоксическая функции плаценты, что приводит к патологии плода и новорожденного. ПД сопровождает практически все осложнения беременности. Ее частота у пациенток с вирусной и бактериальной инфекцией составляет около 50,0% 60,0%. ПД имеет определенную патоморфологическую основу, которая проявляется сужением спиральных артериол в плацентарной области, их извитостью и неоднородностью размеров, уменьшением плотности артериальной сети, сужением капилляров, в которых и появляются участки стаза, агрегации и адгезии форменных элементов [87,119] Т.С. Качалина и соавторы [23] обнаружили в ткани плаценты массивные межворсинчатые отложения фибрина, отек и фиброз ворсин хориона; указанные дистрофические изменения вызваны первичными сосудистыми нарушениями. В то же время J. Aplin [90] доказал возможность вторичных изменений в сосудах плаценты (из-за уменьшения толщины стенки крупных сосудов) в результате нарушения объема и поверхности терминальных ворсин при формировании и развитии плаценты. При плацентарной дисфункции выявлено также уменьшение объема и площади средних и терминальных ворсин хориона, толщины стенок крупных сосудов. Это приводит к торможению кровотока в артерии пуповины и считается основной причиной нарушений развития дистресса плода [80,116]. S. Сampbell [115] установил, что ухудшение интраплацентарной оксигенации возникает из-за нарушения транспорта кислорода из межворсинчатого пространства к сосудам пуповины.
Следствием плацентарной недостаточности для плода может быть:
ограничение возможности рождения здорового ребенка;
задержка внутриутробного роста;
дистресс плода
внутриутробная гибель плода.
Различают первичную (раннюю) и вторичную (позднюю) ПД. Первичная плацентарная недостаточность возникает до 16 недель гестации, при формировании плаценты в период имплантации, раннего эмбриогенеза и плацентации под влиянием генетических, эндокринных, инфекционных и других факторов. Важное значение может иметь и нарушение адаптации материнского организма к беременности. Часто первичная ПД сопровождается врожденными пороками плода. Вторичная (поздняя) ПД возникает при сложившейся плаценте со сроком гестации более 16 недель и обусловлена экзогенными нарушениями васкуляризации, инволютивно-дистрофическими и воспалительными процессами, связанными с перенесенными заболеваниями во время беременности. Влияние заболеваний и патологтических состояний беременной женщины на плаценту и плод зависит не только от срока гестации, продолжительности воздействия, но и от компенсаторно-приспособительных механизмов ФПК [54,83]. При сохранении компенсаторных реакций в плаценте, ее недостаточность, как правило, поддается лечению. Таким образом беременность может закончиться срочным родами и рождением здорового ребенка. При других обстоятельствах существует угроза внутриутробной задержки роста плода [34,85].
По неблагоприятной акушерской ситуации плацентарная дисфункция сопровождается нарушением дыхательной функции плаценты и способствует развитию гипоксии плода. Самой сложной формой является метаболическая несостоятельность плаценты, которая свидетельствует об истощении ее компенсаторных механизмов и может завершиться внутриутробной гибелью плода. При других обстоятельствах существует угроза внутриутробной задержки роста плода [34,85].
По характеру повреждающего действия, плацентарная дисфункция может проявляться в нескольких формах:
гемодинамическая недостаточность
недостаточность мембран
паренхиматозно-клеточная недостаточность
Выявить изолированное нарушение одной из указанных структур плаценты улается достаточно редко, поскольку они тесно связаны между собой, и нарушение в одной из них обязательно приводит к изменению в других цепях [99,136]. Кроме этого, плацентарная дисфункция развивается, в основном, при патологических вариантах созревания, проявляющихся изменениями во всех структурных элементах плаценты. К ним относят раннее, запоздалое и диссоциированное созревание плаценты [18,155].
Основными факторами риска развития ПД являются поздние гестозы, угроза прерывания беременности, перенашивание, изосерологическая несовместимость, сердечно-сосудистые и почечные заболевания матери, ТОRCH-инфекции [23, 134]. Ее развитию также способствуют низкий уровень социального обеспечения и образования, юный возраст (до 17 лет), особенно в сочетании с низкой массой тела до беременности при недостаточном ее увеличении в течение беременности, неадекватные физические нагрузки, первые роды, многоплодная беременность. 15
В литературе в последнее время широко обсуждается значение ТОRCH-инфекций в патогегенезе возникновения ПД [154]. Влияние вируса герпеса и цитомегаловируса на развитие ПД обосновывается связью между этими явлениями в 92,2%.
С момента наступления беременности возникают и начинают функционировать две взаимосвязанные системы: «мать» и «плод», связующим звеном между которыми является плацента. Вследствие тесной морфофункциональной связи между плодом и плацентой возникло понятие единой фетоплацентарной системы, а современные методы оценки состояния этой системы позволили разработать критерии плацентарной дисфункции. Частота этой патологии за последние десятилетия растет, и по статистическим подсчетам составляет от 12 до 34%. Клинически плацентарная дисфункция проявляется из-за синдрома задержки внутриутробного развития плода (ЗВУР), частота которой в РФ в настолящее время составляет около 18%. Последствиями плацентарной дисфункции может быть нарушение адаптации новорожденного и торможения дальнейшего развития ребенка, высокая частота поражений ЦНС, а также внутриутробная гибель плода [1].
Развитие современных технологий диагностики и лечения женского бесплодия способствует увеличению количества женщин, которые беременеют. Однако эти пациентки составляют группу высокого риска, у которых существует высокая вероятность невынашивания и плацентарной недостаточности, что способствует широкому распространению перинатальной патологии [6].
Плацентарная дисфункция занимает одно из ведущих мест в структуре перинатального заболевания и смертности. Несмотря на то, что значительное количество научных исследований посвящены фетоплацентарной недостаточности, которая проявляется синдромом задержки развития плода, окончательно не установлены повреждающие перинатальные факторы, обусловливающие патологическое развитие детей в раннем неонатальном периоде и на 1-м году жизни [2,3] Значительное количество сопутствующей генитальной и соматической патологии у матери создает неблагоприятный предгравидарный фон и поддерживает функциональную нагрузку главных систем жизнеобеспечения. На начальных этапах, а также в связи со значительными адаптационными возможностями системы мать-плацента плод эти изменения могут иметь компенсированный характер или сопровождаться признаками умеренной гормональной дисфункции фетоплацентарного комплекса.
Инфекционно-воспалительные процессы развивается у 28,0% -47,0% новорожденных детей, а в структуре перинатальных потерь составляют от 11,0% до 45,0% [67,81]. Негативное влияние внутриутробных инфекций, которые становятся причиной неудачных перинатальных исходов, привело к всестороннему изучению этой проблемы различными исследователями [5].
Факторы-предикторы развития плацентарной дисфункции инфекционного генеза
Следует отметить, что в этом разделе работы приводятся лишь общие данные, анализу патогенеза плацентарной дисфункции инфекционного генеза посвящены разделы, излагающие анализ результатов инструментальных и лабораторных исследований в зависимости от срока беременности и характера инфекционного агента.
Беременность у женщин основной клинической группы часто протекала с осложнениями (табл. 3.3.1).
Отмечались высокие показатели преэклампсий, как ранних (60,0%), так и поздних (33,3%), угрозы прерывания беременности (46,6%) частичного отслоения хориона (42,6%) и анемии беременных (58,6%) .
Осложненное течение родов (табл. 3.8) наблюдалось у 51,2% рожениц основной группы (3.3.2).
При этом у 8,0% беременных с генитальными инфекциями состоялись преждевременные роды, несвоевременное излитие околоплодных вод отмечено у 10 (13,3%) и дистресс плода у 32 (42,6%) женщин основной группы, что достоверно чаще, чем в контрольной группе (р 0,05).
Осложненное течение беременности и родов у беременных с генитальными инфекциями привело к необходимости оперативного родоразрешения у 10 (13,3%) женщин в основной клинической группе и у 2 (8%) в контрольной группе (различие достоверно,р 0,05).
В связи с частой гипоксией плода в родах у 6 (7,9%) пациенток основной группы применяли вакуум-экстракцию плода.
Без осложнений послеродовой период проходил только у 72,7% женщин. Самыми распространенными осложнениями послеродового периода были: лохиометра (9,1%), субинволюция матки (12,7%) и послеродовая язва (5,5%) (рис. 3.8)
У женщин основной группы родилось 75 новорожденных. Родились живыми 74 (98,6%) ребенка и 1 (1,4%) девочка родилась мертвой, доношенных было 69 (92,0%), недоношенных - 6 (8,0%).
Анализируя состояние новорожденных у пациенток обеих клинических групп по шкале Апгар, следует отметить достоверно (р 0,05) большее число детей с нарушениями состояния у пациенток основной группы (табл. 3.3.3).
Анализ показателей физического развития новорожденных в раннем неонатальном периоде обнаружил существенную разницу между основной и контрольной группами. У 29 (37,7 %) детей рожденных в основной группе 62 отмечались признаки функциональной незрелости. Дети плохо удерживали температуру тела, часто срыгивали, мышечный тонус и физиологические рефлексы у них были снижены. Указанные признаки нормализовались к третьей неделе только у 10 (13,3%) новорожденных.
Распределение новорожденных по массе тела у женщин обследованных групп представлены в таблице 3.3.4
Как видно из таблицы 3.10, в 69,4% родились живые доношенные дети с массой от 3000 г. и более, в 30,6% масса новорожденных составила от 2500 до 3000 г. Следует отметить, что масса новорожденных основной и контрольной группы существенно не отличалась
Результаты клинико-статистического анализа свидетельствуют о значительном количестве осложнений во время беременности и родов у женщин на фоне гениальных инфекций с проявлениями плацентарной дисфункции, что повлияло на показатели состояния детей при рождении.
Проведенный анализ дает основание для пересмотра существующей акушерской тактики для таких беременных и дальнейшего 63 совершенствования лечебных мероприятий направленных на лечение и профилактику плацентарной дисфункции инфекционного генеза.
Особенности гемодинамики в сосудах плода беременных с плацентарной дисфункцией на фоне генитальных инфекций
Для выявления особенностей изменений гемодинамики в системе мать-плацента-плод на фоне генитальных инфекций, было проведено допплерометрическое исследование кровотока в сосудах плода у женщин основной клинической группы на разных сроках беременности. Группой сравнения служили женщины с физиологическим течением беременности – контрольная группа. Изучение кровообращения проводилось в аорте плода и средней мозговой артерии плода.
При исследовании кровообращения в аорте плода в первом триместре беременности выявлено, что индексы сосудистого сопротивления в аорте плода выше, чем в артерии пуповины, 2,27 ± 0,12 против 1,86 ± 0,10 соответственно. Таким образом, в первом триместре беременности характер кровотока в аорте в большей степени связан с процессом становления плодово-плацентарного кровообращения (табл.4.2.1).
По мере прогрессирования беременности, в раннем фетальном периоде (в 14-15 недель), отмечается появление постоянной диастолической скорости кровотока в плодово-плацентарной области.
Таким образом, по мере прогрессирования инвазии трофобласта и гестационных изменений спиральных артерий, наблюдается улучшение маточно-плацентарной циркуляции и постепенное увеличение объема плодово-плацентарного кровообращения.
В средней мозговой артерии, в сроке 23-28 недель, отмечается постепенное увеличение ИР до значения, равного 0,75 ± 0,02 (табл.4.2.1).
В динамике при доношенных сроках беременности, констатировано снижение количественного показателя ИР до 0,73 ± 0,01. Аналогичная динамика изменений отмечена и для показателей СДО.
Следует отметить, что проведенное исследование позволило определить закономерности формирования низкорезистентной системы маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения при физиологическом течении беременности.
У женщин основной группы гемодинамические нарушения при проведении допплерометрического исследования во втором и третьем триместрах беременности были обнаружены у 32 (42,6%) пациенток.
Среди них у 17 (22,6%) женщин эти нарушения проявлялись еще в первом триместре, а у остальных - были диагностированы впервые, и различались по степени выраженности в зависимости от характера инфекционного агента (табл. 4.2.1, 4.2.2).
Чаще всего изменения в аорте и средней мозговой артерии плода у пациенток основной группы во втором триместре отмечались при бактериально-вирусном микст-инфицировании (табл. 4.2.2).
Допплерометрические изменения в сосудах плода были отмечены и при бактериальной микст-инфекции. Изменения кровотока в сосудах плода были более выраженными в третьем триместре (табл.4.2.3).
Частота выявленных нарушений кровотока в сосудах плода беременных основной группы по результатам допплерометрического исследования в третьем триместре беременности при бактериально-вирусных микст-инфекциях превышала этот показатель у беременных, которые были обследованы во втором триместре беременности. Такая же динамика отмечалась при инфицировании хламидиями, уреаплазмой, а также при бактериальной микст-инфекции.
Полученные данные указывают на тенденцию роста частоты выявленных нарушений гемодинамики в сосудах плода у женщин основной группы при росте степени инфицирования родовых путей и вирулентности возбудителя (рис.4.2.1).
Результаты исследований подтверждают необходимость проведения терапии всем беременным с генитальными инфекциями. Патогенез изменений в поздние сроки беременности может быть обусловлен прогрессированием воспалительного поражения плацентарной ткани и оболочек на фоне генитальных инфекций, присоединением нарушений микроциркуляции со склонностью к спазму сосудов, отека их стенки на фоне эндотелиальной дисфункции, а также нарушениями гемостаза.
При этом определяется повышение количественных значений индекса сосудистого сопротивления (ИСС) в аорте и средней мозговой артерии плода. 79
Характер гемодинамики в артерии пуповины позволяет делать выводы о состоянии фетоплацентарного кровотока и о состоянии микроциркуляции в плодотворной части плаценты. Увеличение ИСС связано с повышением периферического сосудистого сопротивления и снижением диастолического кровотока, что, в свою очередь, обусловлено уменьшением васкуляризации терминальных ворсин как морфофункциональным проявлением плацентарной недостаточности. Изменения кровотока в грудном отделе нисходящей аорты плода, отражают состояние компенсаторно приспособительных механизмов его центральной гемодинамики. У беременных основной группы также наблюдается увеличение ИСС в аорте плода, что, очевидно, связано со спазмом сосудов плода в ответ на гипоксию: ИР в аорте плода в основной группе составляет, в зависимости от срока беременности, от 0,78 ± 0,04 до 0,93 ± 0,08.
Таким образом, повышение резистентности сосудов плода, вызванное их спазмом, является одним из компенсаторных механизмов - централизации кровообращения, с преобладающим кровоснабжением жизненно важных органов при нарастающей гипоксии и расстройстве метаболизма. При плацентарной дисфункции инфекционного генеза, с развитием спазма, в мозговых артериях плода, происходят противоположные изменения состояния кровотока по сравнению с аортой и артерией пуповины. Так, величина диастолического кровотока в церебральных сосудах сначала остается неизменной, затем увеличивается, о чем свидетельствует уменьшение количественных показателей ИСС, что вызвано спазмом сосудов, необходимым для сохранения перфузии головного мозга. Нарастание гипоксии плода приводит к снижению резистентности сосудов головного мозга, отмечается увеличение ИСС. При этом, IP в средней мозговой артерии составил в основной группе от 0,90 ± 0,09 до 1,14 ± 0,12, а в контрольной - от 1,1 ± 0,12 до 1,75 ± 0,23. Это можно рассматривать как этап субкомпенсации, вслед за которым, при нарастании гипоксии, наступает паретическое расширение сосудов и декомпенсация мозгового кровотока в условиях прогрессирования плацентарной дисфункции. Полученные результаты совпадают с результатами исследований по генезу гипоксически-ишемических повреждений ЦНС.
Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о необходимости комплексного подхода к диагностике плацентарной дисфункции на фоне генитальных инфекций, включая вспомогательные методы исследования: эхографию, допплерометрию. Проведенные исследования показывают необходимость включения в существующий объем доплерометрии исследований кровотока в крупных артериях плода (аорта, средняя мозговая артерия), поскольку проявления гипоксии плода при плацентарной дисфункции первоначально выражаются в изменении кровотока в сосудах данного бассейна. Исследование сосудов плода позволяет сделать вывод о том, в какой стадии гипоксических изменений находится плод: компенсации, субкомпенсации или декомпенсации, что позволяет оптимизировать терапевтические мероприятия и обосновывает необходимость включения в комплекс лечебных мероприятий препаратов, направленных, в первую очередь, на улучшение гемодинамики плода.
Лечение плацентарной дисфункции у беременных с генитальными инфекциями
Лечебные мероприятия для беременных с плацентарной дисфункцией и генитальными инфекциями состояли в следующем. Для улучшения маточно-плацентарно-плодового кровообращения назначали Дипиридамол, доза которого составляла 75 мг в сутки в течение трех недель, а также депротеинизированный гемодериват из телячьей крови, по 200 мг 3 раза в сутки до 18 недель беременности. При более выраженных гемодинамических нарушениях в фето-плацентарном комплексе, депротеинизированный гемодериват из телячьей крови использовали инфузионно в дозе 200 мг на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида 1 раз в сутки, на курс лечения 10 введений.
Разработанный комплекс лечебных мероприятий включал также лечение генитальной инфекции. Учитывая результаты микробиологических и вирусологических исследований в комплексную терапию для лечения генитальных инфекций применяли Джозамицин по 500 мг 2 раза / день Иммунокоррекцию поводили Протефлазидом по стандартной схеме, из противовирусных препаратов использовали Генферон по 250 тыс. МЕ 2 раза в день, а также Валацикловир.
Назначенная терапия соответствовала результатам микробиологического и вирусологического исследования, а также характеру клинических проявлений генитальной инфекции. Была иззучена зависимость характера и частоты осложнений от инфицирующего агента (табл.6.1)
В третьем триместре беременности частота осложнений беременности несколько увеличилась по сравнению с количеством осложнений, диагностированных во втором триместре. Это происходило невзирая на проведение предложенной терапии за счет патологического воздействия хламидийной и уреаплазменной инфекции, которые также наблюдались и в ассоциациях с другими представителями бактериальной и бактериально-вирусной микст-инфекции.
. У женщин, получавших терапию во втором триместре беременности, наблюдается содержание цитокинов в околоплодных водах сопоставимое с таковым при неосложненной беременности (табл. 6.3)
Во всех наблюдениях на фоне специфической терапии содержание - и - интерферонов у пациенток основной и контрольной групп различалось недостоверно. Содержание интерлейкина-4 у пациенток основной группы повышалось незначительно, что может свидетельствовать об эффекте иммунокоррегирующей терапии, даже при позднем ее начале, и свидетельствует о необходимости проведения данной терапии при высоком риске инфицирования плода. Следует отметить, что у 25,0% женщин с бактериальной и бактериально-вирусной микст инфекцией уровень интерлейкина-4 был в 2 раза выше по сравнению с контрольной группой, и у всех этих женщин были преждевременные (до 37 недели беременности) роды .
Анализ частоты и степени тяжести плацентарной дисфункции в зависимости от характера инфекционного агента и срока начала терапии показал (рис.6.1, 6.2), что у беременных основной группы степень тяжести плацентарной дисфункции зависела от характера инфекционного агента и от сроков начала проведения терапии.
При микст-инфекции бактериально-вирусной этиологии и при раннем начале специфической антибактериальной и иммунокоррегирующей терапии частота некомпенсированной ПД снижается в 5,3 раза (рис. 6.2).
При микст-инфекции бактериальной природы проведение терапии позволяет избежать развития декомпенсированной ПД, а частота субкомпенсированной снижается в 1,7 раза.
При анализе осложнений родов на фоне проводимой терапии во втором и третьем триместрах беременности наблюдалось существенное снижение частоты осложнений у беременных с генитальными инфекциями по сравнению с группой наблюдения, особенно во втором триместре (табл.6.4).
Частота преждевременного разрыва плодных оболочек, слабости родовой деятельности, дистресса плода и кровотечения были большими при начале терапии в третьем триместре беременности, по сравнению с группой беременных, получавших терапию во втором триместре. В группе наблюдения, которая не получала лечение в течение беременности частота осложнений по сравнению с основной группой, была достоверно более высокой: преждевременный разрыв плодных оболочек на 11,0%, слабость родовой деятельности на 8,0%, дистресс плода на 12,0%, кровотечения на 6,0% по сравнению с группой женщин, получавших тероапию в третьем триместре.
При анализе перинатальных исходов у женщин с генитальными инфекциями и высоким риском инфицирования плода установлено, что в случае обнаружения хламидий и уреаплазм средний срок начала родов у беременных был более ранним при позднем начале терапии. Родовая деятельность в 25,0% наблюдений начиналась на фоне преждевременного отхождения околоплодных вод, 2 новорожденных из обеих групп при позднем начале терапии получили низкую оценку по шкале Апгар.
Анализ перинатальных исходов у беременных с бактериальной и бактериально-вирусной микст-инфекцией показал, что у женщин с бактериальной микст-инфекцией в состоянии асфиксии средней и тяжелой степени родилось 2 (4,0%) детей, а при наличии бактериально-вирусной микст-инфекции - и 3 (6, 0%) младенцев (табл. 6.5)