Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 11
1.1 Родовозбуждение в современном акушерстве 11
1.2 Биосинтез простагландинов. 13
1.3 Механизм действия простагландина Е1 14
1.4 Роль простагландинов Е в кровообращении плода . 17
1.5 Мизопростол и его фармакокинетика.
1.5.1 Мизопростол-история создания. 18
1.5.2 Фармакология и фармакокинетика мизопростола 19
1.5.3 Побочные эффекты мизопростола 22
1.5.4 Тератогенность мизопростола.
1.6 Общие принципы индукции родов 23
1.7 Применение мизопростола с целью родовозбуждения.
1.7.1 Сравнительная характеристика индукции родов простагландинами Е2 и Е1 27
1.7.2 Сравнение эффективности мизопростола и интрацервикального введения катетра Фолея с целью родовозбуждения 28
1.7.3 Применение мизопростола с целью родовозбуждения при преждевременном излитии околоплодных вод 30
1.7.4 Применение мизопростола с целью родовозбуждения у женщин с оперированной маткой 32
1.7.5 Применение мизопростола с целью родовозбуждения перорально при разведении 1.8 Модифицированная схема родовозбуждения Штейна-Курдиновского. Механизм действия. 35
1.9 Эффективность и безопасность родовозбуждения окситоцином 40
Глава 2 Материалы и методы исследования 43
2.1 Критерии включения и исключения в исследование 43
2.2 Исследуемые схемы родовозбуждения 46
2.3 Оценка эффективности родовозбуждения . 47
2.4 Оценка сократительной деятельности матки. 48
2.5 Оценка состояния плода в родах 49
2.6 Статистическая обработка данных 50
Глава 3 Клиническая характеристика групп 51
3.1 Общая характеристика обследованных пациенток 51
3.2 Особенности акушерско-гинекологического анамнеза у пациенток исследуемых групп 54
3.3 Частота акушерской патологии при данной беременности 56
3.4 Экстрагенитальная патология у женщин исследуемых групп 57
3.5 структура показаний к родовозбуждению 59
Глава 4 Результаты исследования 61
4.1 Эффективность родовозбуждения в исследуемых группах 61
4.2 Многофакторный анализ эффективности родовозбуждения 63
4.3 Основные параметры процесса родовозбуждения в исследуемых группах 66
4.4 Клиническое течение родов в исследуемых группах 67
4.5 Аномалии родовой деятельности 69
4.6 Обезболивание родов 70
4.7 Показания к операции кесарева сечения и другие операции в родах и послеродовом периоде 72
4.8 Родовой травматизм матери 75
4.9 Осложнения послеродового периода 76
4.10 Анализ сократительной деятельности матки при применении различных методов родовозбуждения 78
4.10.1 Анализ сократительной деятельности матки по данным наружной токографии 78
4.10.2 Анализ сократительной деятельности мат Основной целью при индукции родов является достижение эффективной родовой деятельности, то есть сокращений миометрия, приводящих к раскрытию шейки матки и изгнанию плода. Миометрий относится к гладкомышечной мускулатуре и имеет несколько отличный от скелетной мускулатуры механизм сокращения.
В механизме сокращения миометрия ключевым ионом является ион кальция. Доказательства этого были получены в экспериментах со скринированными гладкомышечными волокнами, сарколемма которых была удалена детергентами [4].
Начальным и определяющим моментом сокращения миометрия является связывание ионов Са2+ с кальмодулином. Комплекс Са2+—кальмодулин приводит к активации специфического для гладких мышц фермента— миозин – легкоцепочечной киназы (MCLK). Миозин – легкоцепочечная киназа является ключевым ферментом сокращения миометрия [20,4]. Этот энзим приводит к фосфорилированию легких цепей миозина, в ответ на это миозин гидролизует АТФ до АДФ и начинает связываться с актином, меняется конформация миозина и происходит скольжение нитей миозина вдоль нитей актина. Таким образом, еще раз подчеркнем, что ключевым ионом в сокращении миометрия является ион кальция.
Механизм сокращения клетки миометрия. Биохимический аспект(с сокращениями по [10]) Миометрий человека экспрессирует на поверхности клеток ряд рецепторов, через которые осуществляется регуляция сократительной активности матки.
Действие простагландинов осуществляется посредством связывания лиганда молекулы простагландина со специфическим рецептором. На сегодняшний день идентифицировано 8 подвидов рецепторов простагландинов: ЕР 1, ЕР 2, ЕР 3, FP, TX, IP, DP [63]. Простагландины, связываясь со специфическими для них рецепторами, могут оказывать противоположное действие.
Так, при связывании молекулы простагландинов Е с рецепторами EP 1 и ЕР 3 открывается мембранный канал для ионов кальция, что приводит к увеличению концентрации внутриклеточного кальция, и как следствие в конечном итоге приводит к сокращению миометрия [109].
При связывании лиганда простагландинов Е со специфическими рецепторами типов EP 2 и EP 4 происходит активация аденилат-циклазной системы, увеличивается концентрация ц-АМФ, что приводит к расслаблению миометрия. При изучении плотности распространения рецепторов к простагландинам на клетках миометрия было показано, что «сократительные» рецепторы типов EP 1 и ЕР 3 преимущественно располагаются в дне матки, а «расслабляющие» рецепторы типов ЕP 2 и ЕР 4 преимущественно расположены в нижнем сегменте матки [36,118]. Таким образом, можно предположить, что назначение простагландина Е1 с целью индукции родов является физиологически обоснованным методом родовозбуждения.
Регуляция продукции простагландинов осуществляется взаимодействием ряда факторов. Основными тканями, где происходит синтез простаглангдинов, являются миометрий, плодные оболочки, плацента, децидуальная ткань. По современным представлениям, к окончанию беременности нарастает продукция эндогенных эстрогенов [105], что приводит к увеличению количества окситоциновых рецепторов, повышению выработки эндогенного окситоцина. Увеличение продукции окситоцина в свою очередь индуцирует синтез простагландин H – синтазы II, что и приводит к образованию большего количества простанойдов в миометрии и плодных оболочках [95].
В регуляции синтеза простагландинов участвуют также гормоны плода. Так, кортизол плода, количество которого увеличивается к концу беременности, блокирует активность фермента простагландиндегидрогеназы в плаценте и хорионе, в то время как прогестерон усиливает его активность, препятствуя образованию простагландинов [48].
В регуляции синтеза простангландинов участвуют также провоспалительные цитокины. В нескольких исследования, оценивающих роль простагландинов в возникновении преждевременных родов при наличии инфекции было показано, что такие цитокины как IL-1, IL-6, IL-8, ТНФ стимулируют образование простагландинов за счет активации простагландин Н – синтазы [62,64,67,68]. Ингибировать действие простагландинов можно с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов, которые блокируют циклоксигеназу II. Назначение таких препаратов приводит к значительному снижению маточной активности [114,115].
Исследования [18] показали, что простагландины Е необходимы для поддержания достаточного кровотока в артериальном протоке. При достаточном уровне простагландина Е1 баталов проток находится в релаксированном и дилятированном состоянии, что позволяет поддерживать адекватную перфузию. На этом свойстве основано применение простагландина Е1 в первые недели жизни у новорожденных с некоторыми врожденными пороками сердца [50,94].
В ряде исследований изучалось влияние мизопростола на кровоток в системе мать-плацента-плод после родовозбуждения [51]. Так, изучались такие допплерометрические показатели, как систоло-диастолическое отношение (СДО), индекс резистентности (ИР) и пульсовой индекс (ПИ) в артерии пуповины, в маточных артериях после вагинального введения 50 мкг мизопростола с целью индукции родов. При применении мизопростола не было выявлено изменений в СДО и ИР в артерии пуповины по сравнению с нормальными значениями. Однако было отмечено повышение пульсового индекса и индекса резистентности в маточных и аркуатных артериях.
Динопростон, аналог простагландина Е2, также вызывал значительное повышение всех индексов в аркуатных и маточных артериях. По мнению авторов, данный эффект обусловлен прямым вазоконстрикторным действием простагландинов, что является спорным и, по-видимому, связано с непосредственным тономоторным действием простагландинов.
ки методом внутренней токографии 81
4.11 Анализ состояния плода в родах. 83
4.11 Анализ состояния новорожденных при различных методах
родовозбуждения 85
Глава 5 Обсуждение результатов 89
Выводы 98
Практические рекомендации 100
Приложение 1 1001
Список сокращений 102
Список литературы 103
- Роль простагландинов Е в кровообращении плода
- Оценка эффективности родовозбуждения
- Многофакторный анализ эффективности родовозбуждения
- Анализ сократительной деятельности матки при применении различных методов родовозбуждения
Роль простагландинов Е в кровообращении плода
Всем пациенткам до начала родовозбуждения назначали глюкозо-витамино-кальциевый фон. Внутривенно струйно вводили 10 мл 40% глюкозы, 5 мл 5% раствора унитиола, 5 мл 5% раствора витамина С, 10 мл 10% раствора глюконата кальция. Так же внутривенно всем пациенткам вводили 4 мл раствора но-шпы.
Критерием эффективности родовозбуждения считалось появление регулярных схваток по окончании схемы родовозбуждения или появление их во время проведения индукции родов. При возникновении эффективной родовой деятельности схему родовозбуждения прекращали на любом этапе. В ходе исследования эффективности родовозбуждения оценивались также временной интервал от начала введения препарата до появления сократительной активности матки после введения мизопростола, суммарная доза мизопростола. 2.4 Оценка сократительной деятельности матки
Для оценки сократительной деятельности матки применялись наружная и внутренняя гистерография в родильном отделении ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (руководитель д.м.н. Кузьминых Т.У.).
Наружная гистерография проводилась при помощи фетального монитора Philips Avalon FM 30 по общепринятой методике всем пациенткам. Регистрация маточной активности проводилась до начала родовозбуждения, за 15 минут до введения мизопростола, а затем в течение 45 минут после введения. В дальнейшем запись проводилась в течение первого периода родов. Использовались наружный стандартный тензометрический датчик для регистрации сократительной деятельности матки. Калибровка токодатчика датчика выполнялось вне схватки. Оценка сократительной деятельности матки проводилась по следующим параметрам.
У 15 рожениц из I и II групп проводилась оценка сократительной деятельности матки при помощи внутренней одноканальной гистерографии. Для этого использовался фетальный монитор Philips Avalon FM30 с одноразовым внутриматочным одноканальным катетером Koala для измерения внутриматочного давления с барометрическим датчиком. В асептических условиях в полость матки вводился барометрический катетер, после чего производилась калибровка катетера и монитора строго в соответствии с рекомендациями производителя. Условиями для проведения внутриматочной гистерографии были отсутствие плодного пузыря, раскрытие маточного зева не менее 3 см, отсутствие признаков восходящей инфекции. Противопоказаниями для проведения внутренней гистерографии были кровотечение, наличие признаков восходящей инфекции, сахарный диабет любого типа. Внутренняя гистерография в сочетании с наружной кардиографией плода проводилась непрерывно до конца первого периода родов. Измерялись следующие параметры: – Базальное внутриматочное давление (норма – 8-15 мм рт.ст.). – Максимальное внутриматочное давление (норма – 30 мм рт.ст.). – Форма схватки (норма – правильная, одногорбая с фазой плато). – Длительность систолы схватки (норма 20-25 с). – Длительность диастолы схватки (норма 20-25 с). – Максимальный и минимальный интервал между схватками. – Частота схваток за 10 минут (норма до 5 схваток за 10 минут). – Процент дискоординированных схваток (двугорбых, элементы тетануса матки).
Всем 123 женщинам во всех трех исследуемых группах проводился мониторинг состояния плода в родах при помощи стандартной методики кардиотокографии. Использовалась наружная и прямая кардиотокография. При проведении наружной кардиотокографии применялся кардодатчик с частотой 20 Гц. Для прямой кардиотокографии применяли одноразовый скальп-электрод, который устанавливался на головку плода строго в соответствии с рекомендациями производителя. Применялся фетальный монитор Philips Avalon FM 30.
Наружная кардиотокография проводилась 1 раз в час в течение 30 минут. 2.6 Статистическая обработка данных Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statistica 8.0.1, Microsoft Excel и др.). Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием методов параметрической (t – критерий Стьюдента) и непараметрической статистики (критерий 2), методов корреляционного (r – критерий Пирсона и непараметрический rs – критерий Спирмена) анализа. Вероятность ошибки оценивали по критерию Стьюдента: р 0,05, р 0,01, р 0,001. Корреляционную связь считали слабо выраженной при r 0,3, умеренно выраженной – при 0,3 r 0,5, значительной – при 0,5 r 0,7, сильно выраженной – при 0,7 r 0,9, очень сильно выраженной – при r 0,9.
Для оценки достоверности выявленной взаимосвязи использовалась статистика 2 для таблиц сопряженности, которая оказалась статистически значима на 0,1% уровне значимости (2=20,2, p-value 0,001).
Оценка эффективности родовозбуждения
По вышеописанным показателям группы не отличались (р 0,05). Большинство пациенток были первородящими. Средний срок беременности на момент начала родовозбуждения также не отличался и составил во всех группах 39 недель.
Средняя предполагаемая масса плода также была одинакова во всех исследуемых группах. В группе III повторнородящие встречались в два раза чаще, чем в группе II и в 1,5 раза чаще, чем в группе I.
При оценке степени зрелости шейки матки по классификации Bishop выявлены статистически достоверные различия по степени зрелости шейки матки между группами. Так, «недостаточно зрелая» шейка матки диагностирована у каждой второй пациентки в группе I, только у каждой 5 пациентки в группе II и у каждой 20 пациентки в группе I встречалась недостаточно зрелая шейка матки. Зрелая шейка чаще встречалась в группах II и III. Беременных с незрелой шейкой матки в нашем исследовании не было.
Особенности гинекологического анамнеза у пациенток обследованных групп представлены в таблице 6. Таблица 6 – Особенности гинекологического анамнеза в обследованных
Из представленной таблицы видно, что большинство женщин во всех исследуемых группах имели гинекологическую патологию, только треть пациенток не были отягощены. Среди всех нозологических форм преобладали такие заболевания, как недостаточность функции яичников (почти половина пациенток) и эрозия шейки матки (каждая третья пациентка). Нами не было выявлено статистических различий по частоте той или иной гинекологической патологии в исследуемых группах (p 0,05). 3.3 Частота акушерской патологии при данной беременности
Согласно приведенным в таблице данным беременность протекала без осложнений у каждой 5 пациентки. Среди акушерских осложнений беременности у женщин всех исследуемых групп преобладал гестоз легкой степени (48,78%, 48,78%, 51,2% соответственно), а так же анемия беременных легкой степени (24,39%, 21,9% 19,5% соответственно). Статистических различий в частоте акушерской патологии у пациенток всех трех групп выявлено не было. Особенности акушерского анамнеза у повторнородящих обследованных групп представлены в таблице 8.
При анализе соматической патологии чаще всего встречались заболевания эндокринной и сердечно-сосудистой систем. Заболевания дыхательной системы и нервной системы не встречались. Более подробный анализ экстрагенитальной патологии приведен в таблицах 9 и
Из представленной таблицы видно, что почти половина пациенток имела аутоиммунный тиреоидит, а ожирение встречалось у каждой третьей пациентки. Среди пациенток с сахарным диабетом превалирующим был сахарный диабет беременных. Статистических различий между группами найдено не было. У каждой второй беременной зафиксированы заболевания эндокринной системы.
Миокардиодистрофия 2 4,87 4,87 3 7,31 Таким образом, обращает на себя внимание, что более половины пациенток исследуемых групп были отягощены заболеваниями сердечнососудистой системы, среди которых чаще всего встречалась нейроциркуляторная дистония.
У каждой пятой пациентки во всех трех исследуемых группах была выявлена патология мочевыводящей системы. Воспалительные заболевания были в стадии ремиссии на момент начала родовозбуждения.
Как видно из представленной таблицы, основным показанием для индукции родов явилось преждевременное излитие околоплодных вод. В третьей группе такое показание, как преждевременное излитие околоплодных вод встречалось несколько реже, чем в первой и второй группах, однако при суммировании таких показаний, как преждевременное излитие околоплодных вод и преждевременное излитие околоплодных вод в сочетании с сахарным диабетом, частота лидирующего показания во всех трех группах статистически не различается (p 0,05).
Многофакторный анализ эффективности родовозбуждения
Из представленной таблице видно, что в группах I и II доза мизопростола была практически одинаковой, однако в группе I, где использовалось вагинальное введение мизопростола потребовалось 2 введения препарата, тогда как в группе II (дискретное пероральное применение мизопростола) потребовалось всего одно введение препарата.
Нами не было выявлено достоверных различий в длительности временного интервала от начала индукции родов до начала схваток в первых двух группах (р 0,05). Интервал в среднем составил 2,8±1,4 часа. В группе III интервал до начала схваток был достоверно более коротким и в среднем составил 1,6±0,8 часа (р1-3 0,05, р2-3 0,05).
Также отмечено, что у повторнородящих женщин во всех группах интервал до начала схваток был достоверно более коротким по сравнению с первородящими (р 0,05). 4.4 Клиническое течение родов в исследуемых группах
При анализе основных параметров родового акта после индукции родов были получены следующие результаты
В подавляющем большинстве случаев излитие околоплодных вод было преждевременным в каждой исследуемой группе. Выявлена более высокая частота встречаемости длительного безводного периода в группе, где применялось пероральное применение мизопростола (группа II) по сравнению с третьей группой (схема родовозбуждения хинин-окситоцин), что, по-видимому, объясняется большей длительностью схемы родовозбуждения в группе II. Так же чаще выполнялась амниотомия в группе III (p 0,05). 4.5 Аномалии родовой деятельности
Аномалии родовой деятельности были оценены отдельно. Статистические данные о частоте возникновения тех или иных аномалий родовой деятельности и эффективности их терапии представлены в таблице 20. При анализе представленных данных выявлено, что наиболее часто встречающейся аномалией родовой деятельности в исследуемых группах явилась дискоординация родовой деятельности, которая достоверно чаще встречалась у первородящих женщин при вагинальном применении мизопростола. Частота дискоординации родовой деятельности в первой группе была достоверно выше (p 0,05) по сравнению с группой II, где применялось дробное пероральное введение мизопростола. Всем пациенткам с дискоординацией родовой деятельности проводилась токолитическая терапия бета-миметиками и блокаторами кальциевых каналах в стандартных дозах. Интересным является тот факт, что только одна пациентка из второй группы была родоразрешена путем операции кесарева сечения в связи с дискоординацией родовой деятельности. Таким образом, применение селективных адреномиметиков в родах, индуцированных мизопростолом эффективно и должна проводиться сразу при установке диагноза.
Так же одна первородящая пациентка из группы II была родоразрешена оперативно в связи с первичной слабостью родовой деятельности. Не было выявлено достоверных различий между частотой возникновения слабости родовой деятельности и дискоординации родовой деятельности.
Ингаляция закиси азота 0 0% 0 0% 1 2,4% Спинно-мозговая анестезия при кесаревом сечении 6 14,6% 6 14,6% 10 24,4% Из представленной таблицы видно, что обезболивание родов требовалось довольно часто. Почти половина пациенток из всех групп нуждалась в обезболивании. Наиболее часто использовалась эпидуральная анестезия. Следует отметить, что эпидуральная анестезия использовалась достоверно чаще (р 0,05) в группе II по сравнению с группой III. Также показано, что чаще ДЭА требовалась первородящим (37,5%, 45,5% соответственно). 4.7 Показания к операции кесарева сечения и другие операции в родах и послеродовом периоде
В третьей группе почти треть пациенток родоразрешены путем операции кесарева сечения. Основным показанием к операции стало отсутствие эффекта от родовозбуждения. Статистических различий по этому параметру между группами найдено не было. В первой группе, где использовалось интравагинальное введение мизопростола, одна женщина была родоразрешена в связи с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты в родах, частота этого осложнения составила 2,4%, что не превышает общепопуляционные показатели. Во второй группе одна пациентка была родоразрешена в связи с первичной слабостью родовой деятельности, не поддающейся медикаментозной терапии. Послеоперационный период во всех трех группах протекал без осложнений. Средняя кровопотеря после абдоминального родоразрешения составила соответственно
Из представленного рисунка видно, что в структуре показаний к операции кесарева сечения основным было отсутствие эффекта от родовозбуждения. Обращает на себя внимание, что экстренных кесаревых сечений выполненных в родах в связи с акушерской патологией, было значительно меньше, чем в связи с неэффективной индукцией родов. Частота операции кесарева сечения, выполненного в связи с осложнениями родового акта, приближалась к частоте при спонтанном начале родовой деятельности. Достоверных различий по частоте операции кесарева сечения получено не было (p 0,05).