Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Особенности функционального состояния печени при беременности 10
1.2. Лекарственные гепатопатии: эпидемиология, фенотипы, механизмы гепатотоксического действия лекарственных препаратов, критерии диагностики лекарственных гепатопатий 15
1.3. Лекарственные гепатопатии при беременности: факторы риска, принципы терапии, влияние на течение беременности и развитие плода 29
Глава 2. Материалы и методы исследования 39
2.1. Общая характеристика обследованных женщин 39
2.2. Методы исследования 41
Глава 3. Результаты собственных исследований 46
3.1. Клинико-анамнестическая характеристика беременных с лекарственными гепатопатиями, развившимися в первом триместре 46
3.2. Результаты лабораторного обследования беременных с лекарственными гепатопатиями с учетом фенотипа 60
3.3. Результаты оценки активности перекисного окисления липидов у беременных с лекарственными гепатопатиями 64
3.4. Ультрасонографическая характеристика печени и желчного пузыря при лекарственных гепатопатиях 66
3.5. Оценка эффективности лечения лекарственных гепатопатий у беременных в первом триместре 68
3.6. Особенности течения беременности и исходы родов у беременных с лекарственными гепатопатиями 79
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 89
Выводы 100
Практические рекомендации 102
Список сокращений 103
Список литературы 104
- Лекарственные гепатопатии: эпидемиология, фенотипы, механизмы гепатотоксического действия лекарственных препаратов, критерии диагностики лекарственных гепатопатий
- Клинико-анамнестическая характеристика беременных с лекарственными гепатопатиями, развившимися в первом триместре
- Оценка эффективности лечения лекарственных гепатопатий у беременных в первом триместре
- Особенности течения беременности и исходы родов у беременных с лекарственными гепатопатиями
Лекарственные гепатопатии: эпидемиология, фенотипы, механизмы гепатотоксического действия лекарственных препаратов, критерии диагностики лекарственных гепатопатий
По материалам глобальной базы данных VigiBase о подозреваемых неблагоприятных реакциях на лекарства Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) на 2016 г. содержится 13 208 000 отчетов о подобных случаях, при этом за 2016 год их частота увеличилась на 18% (1,984 млн. новых случаев) (World Health Organization (WHO), 2016) [166]. Гепатотоксичность относится к наиболее частому побочному эффекту, связанному с приемом лекарственных средств. Около 10 % от всех побочных реакций при приеме ЛС составляют лекарственные гепатопатии.
Лекарственная гепатопатия (ЛГ) – это повреждение печени, которое вызвано лекарственными веществами, используемыми по медицинским показаниям в терапевтических дозах, развившееся, как правило, в период в среднем от 5 до 90 дней от начала приема [85, 103, 157]. Советом международных организаций медицинских наук (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS, 1999) при отсутствии гистологического заключения было дано следующее определение: лекарственные гепатопатии — это повреждение печени, при котором наблюдается повышение в 2 раза от ВПН активности АЛТ или уровня связанного билирубина, или сочетание повышения активности АСТ, ОЩФ и уровня общего билирубина (один из показателей повышен более чем в 2 раза от ВПН).
Частота развития лекарственных гепатопатий (ЛГ) неизвестна ввиду отсутствия широкомасштабных фармакоэпидемиологических исследований, а также в связи с тем, что ЛГ часто остаются недиагностированными. Сложности в диагностике данного поражения печени связаны с тем, что ЛГ в большом числе случаев протекают бессимптомно, и зачастую провести связь между приемом препарата и развитием гепатотоксической реакции не предоставляется возможным [36, 77].
По данным ряда зарубежных авторов, частота развития ЛГ составляет не менее 6 - 24 случаев на 100 000 пациентов, получающих медикаментозное лечение [69, 104, 107], с тенденцией к увеличению за последние годы. По данным FDA, гепатотоксичность относится к основным причинам отзыва ЛС с фармацевтического рынка [104].
В структуре острых и хронических заболеваний печени ЛГ достигают 20% по данным Drug Induced Liver Injure Network (DILIN) [85]. В исследовании, проведенном в Литве с 1996 по 2004 год, наиболее частой причиной (21% случаев) развития острой печеночной недостаточности являлся лекарственный гепатит [64]. По данным российского исследователя Полуниной Т.Е. (2008), острые лекарственные поражения печени в Российской Федерации регистрируются у 2,7% госпитализированных больных и чаще всего связаны с приемом противотуберкулезных, антибактериальных препаратов, анальгетиков, гормональных и цитостатических препаратов [48].
Около 2-5 % случаев желтухи у госпитализированных пациентов обусловлено применением ЛС, до 10 % всех случаев острого гепатита приходится на лекарственные поражения [114, 169]. ЛГ являются самой частой причиной острой печеночной недостаточности в США. Так, по данным DILIN (Drug Induced Liver Injure Network, 2015) [84], на их долю приходится 11-17% случаев [88, 103, 114]. Тяжесть ЛГ может варьировать от легкой (клинические симптомы отсутствуют) до развития фульмигантной печеночной недостаточности с летальным исходом [86].
В отечественной литературе наряду с лекарственными гепатопатиями используется термин “лекарственный гепатит” [15, 48, 64], в зарубежной литературе наиболее часто встречается термин - лекарственно-индуцированное повреждение печени. В настоящее время все чаще в рутинную практику входит термин “лекарственная гепатопатия”. По мнению, Райхельсон К. Л. и соавт. (2017), диагноз ЛГ устанавливают при [36]:
бессимптомном повышении активности АЛТ или АСТ более чем в 5 раз выше ВПН;
повышении активности аминотрансфераз в 2-5 раз в сочетании с симптомами заболевания;
повышении уровня общего билирубина более чем в 2 раза выше ВПН в сочетании с любым повышением других печеночных тестов;
повышении активности ОЩФ более чем в 2 раза выше ВПН;
повышении ГГТ в сочетании с повышением активности аминотрансфераз.
Zimmerman H.J. в 1978 г. предложил выделить 2 группы лекарственных веществ [170], вызывающих повреждение печени, которые отражены в Международной классификации болезней десятого пересмотра (1989 год): 1. истинные гепатотоксины - вызывают облигатные, предсказуемые и дозозависимые реакции, возникающие в течение нескольких дней от начала терапии. 2. гепатотоксины идиосинкразии - вызывают повреждение печени лишь у чувствительных индивидов, развивающиеся непредсказуемо в различные сроки от начала приема лекарств.
Дозозависимое повреждение печеночной ткани может возникнуть при передозировке ЛС, при дефиците субстратов конъюгации, коферментов и ферментов, необходимых для детоксикации, или при влиянии индукторов и ингибиторов ферментов [6]. Дозозависимое повреждение печени вызывают парацетамол, тетрациклины, ниацин, анаболические гормоны, эстрогены. Большинство ЛС обладают непредсказуемой гепатотоксичностью, которая не зависит от дозы и длительности приема ЛС. К ЛС, вызывающим идиосинкразическое поражение гепатоцитов, относят комбинированные оральные контрацептивы (КОК), препараты прогестеронового ряда и другие.
К факторам риска лекарственных гепатопатий исследователи относят возраст старше 40 лет, женский пол, беременность, ожирение, полипрагмазию, длительный прием лекарств, высокую дозировку препаратов, а также генетические факторы [8, 22, 75, 81, 168].
В ряде исследований [39, 75, 88, 134] замечено, что возраст старше 40 лет является фактором риска в развитии ЛГ, максимум ЛГ приходился на возраст около 60 лет – 46% случаев [95, 134].
В отношении гендерных особенностей сведения противоречивые. Ряд авторов [85, 88, 150] утверждает, что нет корреляции между женским полом и развитием ЛГ. В то время по данным [39, 139, 141] других авторов ЛГ у женщин встречается чаще, чем у мужчин. Однако все авторы сходятся во мнении, что для женщин наиболее характерно развитие тяжелых форм и чаще требуется пересадка печени [85, 88, 111, 134].
Беременность относится к факторам риска развития ЛГ в силу ряда физиологических изменений, которые могут влиять на всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных препаратов и могут приводить к повышению уровня гепатотоксичности ЛС. К ним относятся такие изменения как гипоальбуминемия и изменения уровня стероидных гормонов, влияющих на активность ферментов печени; увеличение pH желудочного сока; замедление перистальтики кишечника; повышение скорости клубочковой фильтрации [66, 96]. Снижение уровня альбумина в плазме крови беременной, как ведущего переносчика метаболитов лекарств, может приводить к нарушению их связывания и переноса.
В последние годы отмечено повышение частоты ЛГ, это связано с увеличением числа производимых лекарств, а так же с одновременным приемом большого числа препаратов. Полипрагмазия может приводить к тому, что в связи с конкуренцией лекарств за метаболические пути происходит усиление или угнетение активности фермента цитохром P450 или мембранных переносчиков. Так, синтетические гормональные стероиды относятся к индукторам метаболизма лекарств [18], и они могут приводить к повышению уровня гепатотоксичности для большинства ЛС. Риск развития гепатотоксической реакции повышается при одновременном приеме двух и более потенциально гепатотоксичных препаратов.
В работах зарубежных авторов [76, 101, 102, 143, 155, 167] было доказано влияние высоких доз препаратов и высокой липофильности (гидрофобности) на возникновение ЛГ. Как известно, гестагены и эстрогены можно отнести к веществам с высокой липофильностью, а значит эти ЛС имеют высокий уровень гепатотоксичности [61]. Хронические заболевания печени сами по себе не являются факторами риска развития ЛГ, однако, их наличие может утяжелять течение поражения печени, вызванного ЛС.
Клинико-анамнестическая характеристика беременных с лекарственными гепатопатиями, развившимися в первом триместре
Всем беременным проведено анкетирование, в котором учитывались данные анамнеза приема лекарственных препаратов на этапе планирования и в течение беременности, менструальная и детородная функция, наличие экстрагенитальной и гинекологической патологии, особенности течения беременности.
Возраст обследованных беременных представлен в таблице 4.
Как видно из таблицы 4, большинство беременных в исследованных группах были в возрасте от 26 до 35 лет. Средний возраст в исследуемых группах был сопоставим и составил в основной группе - 31,4±4,7 лет, в группе сравнения -31,2±3,7 лет, в контрольной – 30,8±3,6 лет (р 0,5).
ЛГ у обследованных женщин выявлены в сроки от 5 до 12 недель беременности, в среднем срок беременности составил 8,9±3,1 недель.
Индекс массы тела подсчитывали до наступления беременности, он находился в пределах от 18,5 кг/м2кг/м2 до 30 кг/м2. Средний индекс массы тела в основной группе составил 23,5±1,8 кг/м2, в группе сравнения 22,9±1,7 кг/м2, а в контрольной группе - 23,4±1,7 кг/м2, по индексу массы тела беременные в исследуемых группах были также сопоставимы (р 0,5). Из данных таблицы 5 видно, что большинство женщин в основной группе и группе сравнения (76% и 70% соответственно) составили повторнобеременные женщины, в то время как в контрольной группе половина женщин были первобеременными.
В основной группе более половины беременных с ЛГ, развившимися в I триместре (53,4%), имели высокую частоту бесплодия в анамнезе (первичного и вторичного). В группе сравнения бесплодие в анамнезе наблюдалось у трети обследованных (30%), а в контрольной группе – в два раза реже (у 16,6% женщин). У 29,8% беременных в основной группе и у 20% в группе сравнения было зафиксировано невынашивание беременности в анамнезе (самопроизвольное прерывание беременности до 22 недель), привычное невынашивание (2 и более самопроизвольных прерываний беременности до 22 недель) отмечалось у 19,4% и 15% женщин в данных группах соответственно. В контрольной группе невынашивание беременности в анамнезе было отмечено у 8,3% женщин.
В основной группе у 48% женщин беременность наступила после ЭКО, у 13,5 % после стимуляции овуляции (Кломифена цитратом и гонадотропинами), 10,5 % женщин получали гормональные препараты на этапе планирования беременности. Лишь у 28% женщин беременность наступила в естественном цикле. Основными причинами для проведения процедур ЭКО были трубный и мужской фактор (71%); для стимуляции овуляции в естественном цикле – ановуляция (78%). У 28,9% женщин в основной группе в анамнезе были отмечены неудачные попытки ЭКО или циклы стимуляции овуляции за 6 месяцев, предшествовавших наступлению настоящей беременности.
У повторнобеременных женщин в исследуемых группах проанализированы осложнения и исходы предшествующих беременностей – данные представлены в таблице 6. Среди повторнобеременных в основной группе (n=51) преэклампсия в анамнезе наблюдалась у 11 женщин (21,5%). В группе сравнения преэклампсия в анамнезе была отмечена у 21,4% женщин, а в группе контроля преэклампсия в предыдущих беременностях не наблюдалась ни у одной беременной.
В анамнезе беременные с лекарственными гепатопатиями, развившимися в I триместре, имели высокую частоту гинекологических заболеваний (таблица 7). Хронический эндометрит имели 10,5% и 5% в основной группе и группе сравнения, хронический аднексит 25,4% и 10% женщин соответственно, наружный генитальный эндометриоз 16,4% и 5% беременных, синдром поликистозных яичников 10% женщин в обеих группах.
В соматическом анамнезе у обследованных были исключены сахарный диабет, ожирение, хронические заболевания печени и желчного пузыря, в том числе желчнокаменная болезнь.
Как видно из данных таблицы 8, заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит и гастродуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический панкреатит) были отмечены у 26,8%, 20% и 8,3% женщин в основной группе, группе сравнения и контроля соответственно. Патология сердечно-сосудистой системы (гемодинамически незначимый пролапс митрального клапана, гипертоническая болезнь, варикозная болезнь вен нижних конечностей, вегето-сосудистая дистония по гипотоническому или гипертоническому типу) была выявлена у 31,3%, 25% и 8,3% женщин в исследованных группах. Заболевания почек и мочевыводящих путей (хронический пиелонефрит, хронический цистит и мочекаменная болезнь) были у 22,3%, 20% и 8,3% женщин. В 25,4% случаев у беременных с ЛГ в I триместре выявляли заболевания эндокринной системы: в 22,3% - аутоиммунный тиреоидит и в 2,9% - диффузный нетоксический зоб.
У всех женщин основной группы и группы сравнения беременность осложнилась угрозой прерывания, в связи с чем им проводилась гормональная терапия. В основной группе 14,9% женщин получали только гестагенные препараты, 85,1% - гестагенные и эстрогенные, 37% беременных наряду с гестагенными и эстрогенными препаратами применяли другие группы гормональных препаратов (ХГЧ и метипред). В группе сравнения 70% беременных применяли только гестагенные препараты и 30% - гестагенные и эстрогенные препараты.
Данные анамнеза приема лекарственных препаратов на этапе планирования и в I триместре беременности у исследуемых групп женщин представлены в таблице 11.
Оценка эффективности лечения лекарственных гепатопатий у беременных в первом триместре
Для оценки эффективности и отработки оптимальной схемы терапии беременные с гепатоцеллюлярным фенотипом повреждения печени (n=59) были разделены на 3 подгруппы в зависимости от степени выраженности цитолитического синдрома (рисунок 7): в 1-ую подгруппу включены 27 беременных с показателями активности аминотрансфераз более 3-х верхних пределов лабораторной нормы (ВПН), во 2-ую подгруппу – 22 беременные с активностью аминотрансфераз менее 3-х ВПН. 3-ю подгруппу составили 9 беременных с повышением активности аминотрансфераз менее 3-х ВПН.
В 1-й и во 2-й подгруппе проводилась отмена и/или снижение дозировок лекарственных средств, а также терапия ЭФЛ. В то время как, в 3-й подгруппе терапия препаратами ЭФЛ не проводилась, а лечение ЛГ заключалось только в отмене и/или снижении дозировок лекарственных препаратов.
В исследуемых подгруппах были оценены биохимические показатели до лечения (таблица 22) - активность аминотрансфераз, ГГТ, ГлДГ и уровень общего билирубина были достоверно выше у беременных из первой подгруппы. Так, в первой подгруппе активность аминотрансфераз была в 5 раз выше верхней границы нормальных значений, а во второй и третьей подгруппе – в 2,5 раза. Причем, вторая и третья подгруппа были сопоставимы по уровню активности аминотрансфераз, остальные биохимические параметры в этих подгруппах соответствовали нормальным значениям. Уровень общего билирубина у беременных 1 подгруппы был в 1,7 раз выше по сравнению со 2 и 3 подгруппой. Активность ГГТ, как и ГлДГ соответствовала верхней границе нормальных значений и была достоверно повышена при ЛГ во всех группах относительно группы контроля. Однако, только у беременных, имевших повышение активности аминотрансфераз более 3-х ВПН, активность ГГТ и ГлДГ превышала ВПН.
При активности аминотрансфераз менее 3-х ВПН показатели активности ГГТ и ГлДГ достоверно были повышены относительно группы контроля, однако они укладывались в пределы нормальных значений. В группе с активностью аминотрансфераз более 3-х ВПН отмечалась гиперферментемия ГГТ и ГлДГ.
Отмена гормональных препаратов потребовалась у 16 беременных (24%) с ЛГ в связи с повышением активности аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более чем в 8 значений относительно ВПН (9%), наличием клинических проявлений ЛГ (в 10,5% случаях), повышением активности аминотрансфераз в сочетании с изменением одного из функциональных печеночных тестов: уровня общего билирубина, альбумина, МНО (в 4,5% случаях).
Вопрос о снижении дозировки гормональных препаратов решался индивидуально. У беременных с ЛГ учитывались наличие или отсутствие симптомов угрозы прерывания беременности и данные акушерско гинекологического анамнеза (привычное невынашивание, сопутствующая соматическая патология), а также выраженность цитолитического синдрома. В случае отсутствия клинических симптомов и ультразвуковых признаков угрозы прерывания проводилась постепенное снижение дозировок гормональных препаратов с дальнейшей отменой.
У беременных 1-й и 2-й подгруппы терапия ЛГ включала курс эссенциальных фосфолипидов (внутривенно Эссенциале Н в дозировке 5,0 мл в течение 7-10 дней, затем капсулы Эссенциале Форте Н 300 мг по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2-3 недель). У беременных с признаками билиарного сладжа по данным УЗИ использовался препарат растительного происхождения с желчегонным и гепатопротективным действием (таблетки Хофитол 0,2 гр. по 2 таблетки 3 раза в день) [19].
На фоне проводимой терапии всем беременным в трех подгруппах в динамике определяли биохимические показатели до начала лечения ЛГ (таблица 22) и через 2 и 4 недели после начала лечения (данные представлены в таблицах 23, 24, 25).
Как видно из данных таблицы 23, у беременных 1 подгруппы наряду с повышением активности печеночных аминотрансфераз было отмечено повышение активности ГГТ, средний показатель соответствовал верхней границе нормальных значений (50,5±4,3 Ед/л), однако, у 52% женщин активность фермента была выше нормы. В 1-ой подгруппе беременных наблюдалось также повышение активности ГлДГ (6,4±1,1 Ед/л).
После проведения терапии ЭФЛ у беременных 1 подгруппы через 2 недели отмечалось достоверное (р 0,01) снижение активности АЛТ на 48,6%, АСТ на 50,7 % от исходного значения. Активность ГГТ снизилась на 36% и достигла пределов нормальных значений (р 0,05). Через 4 недели после начала терапии эссенциальными фосфолипидами происходило дальнейшее снижение активности ферментов, так: активность АЛТ снизилась на 58,9%, АСТ на 58,4%, ГГТ на 37%. Достоверное снижение активности ГлДГ наблюдалось через 4 недели (р 0,05). Активность ГлДГ к этому времени снизилась на 31,3% и достигла пределов нормальных значений. Таким образом, на фоне лечения эссенциальными фосфолипидами в 1 подгруппе через 4 недели нормализовались показатели активности ГГТ и ГлДГ.
Уровень билирубина до лечения оставался в пределах нормальных значений, однако, был повышен относительно группы контроля. Отмечено, что через 4 недели после начала терапии наблюдалось достоверное (р 0,05) снижение уровня билирубина на 43,5% относительно исходного значения. Достоверных изменений остальных биохимических показателей, представленных в таблице 23 не наблюдалось.
В таблице 24 представлены данные биохимического анализа крови у беременных во 2-й подгруппе до лечения препаратами ЭФЛ и через 2 и 4 недели после начала лечения.
По данным таблицы 24 у беременных во 2 подгруппе отмечалось повышение активности печеночных аминотрансфераз. Активность ГГТ и ГлДГ находилась в пределах нормальных значений, однако была достоверно (p 0,05) повышена относительно контрольной группы (таблица 22).
После проведения терапии ЭФЛ у беременных 2 подгруппы через 2 недели отмечалось снижение активности АЛТ на 46,1% (р 0,01), АСТ на 38 % от исходного значения (р 0,05). Также происходило снижение активности ГГТ на 26,1% (р 0,05). Через 4 недели после начала лечения активность АЛТ снизилась на 56,8%, АСТ на 43,4%, ГГТ на 28,3%. Через 4 недели после начала лечения ЛГ у всех беременных 1-й и 2-й подгрупп наблюдалось улучшение общего самочувствия и полное исчезновение клинических симптомов заболевания.
Через 2 недели наблюдения за биохимическими показателями на фоне отмены или снижения дозировки гормональных препаратов у беременных 3 подгруппы отмечалось достоверное снижение активности АЛТ на 28,2%, АСТ на 12,9 % от исходного значения (р 0,05). Через 4 недели после начала лечения активность АЛТ снизилась на 36,6%, АСТ на 19,5% (р 0,05).
Достоверных изменений других исследованных биохимических показателей, представленных в таблицах 24, 25 – не наблюдалось.
В исследуемых группах у беременных было зарегистрировано снижение активности аминотрансфераз через 2 и 4 недели после начала лечения ЛГ. Однако темпы снижения активности аминотрансфераз в исследуемых группах отличались. На рисунках 8 и 9 отражена динамика активности аминотрансфераз в исследованных подгруппах.
Особенности течения беременности и исходы родов у беременных с лекарственными гепатопатиями
Течение и исходы беременности проанализированы у 94 женщин (95%) из всех обследованных групп.
Характер и частота осложнений у беременных с ЛГ в 1 триместре представлены в таблице 29.
Наиболее частым осложнением беременности у обследованных женщин была угроза прерывания беременности – у 100% беременных основной группы и 66,6% женщин в группе сравнения и контроля. Частота синдрома гиперстимуляции яичников легкой и средней степени тяжести составила 9,4 % в основной группе. Согласно полученным данным, развитие ЛГ в I триместре беременности повышало риск невынашивания беременности. Так, у беременных основной группы частота невынашивания в I и во II-м триместре беременности была выше, по сравнению с группой сравнения: 12,5% и 6,6% соответственно, различия наблюдались в большей частоте самопроизвольных выкидышей у женщин основной группы.
Как видно из данных таблицы 30, в основной группе отмечалась высокая частота угрозы прерывания беременности во II и III триместрах беременности. В связи с угрозой прерывания беременности беременные неоднократно были госпитализированы в дородовые отделения ФГБНУ “Научно-исследовательского института акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта”. В среднем число госпитализаций за беременность в основной группе составило 3,8±0,6 раз.
У беременных основной группы выявлена высокая частота анемии и диспротеинемии в III триместре беременности. Анемия была диагностирована у 72% женщин, уровень гемоглобина в III триместре у них составлял 98,4±3,2 г/л (107±4,2 г/л в группе сравнения). У 68% беременных из основной группы наблюдалась диспротеинемия. Показатели протеинограммы в III триместре у беременных основной группы составляли: общий белок - 58,6±2,6 г/л, альбумин – 31,2±2,8 г/л, в группе сравнения - 63,2±2,2 г/л и 34,2±2,0 г/л соответственно (p 0,05).
Как видно из данных таблицы 31, преждевременные роды в основной группе наблюдались в 2,8 раз чаще, чем в группе сравнения и контроля (p1 0,05).
В III триместре у 51,5% женщин основной группы беременность осложнилась преэклампсией. Средний срок беременности, при котором появились симптомы преэклампсии в основной группе, составил 30,5±2,9 недель, в группе сравнения и контроля 33,8±2,1 недели. Умеренная преэклампсия отмечалась у 46,8% у беременных в основной группе, тяжелая преэклампсия – у 4,7% женщин.
Хроническая плацентарная недостаточность наблюдалась у 9,4% беременных с ЛГ, синдром задержки развития плода по данным УЗИ скрининга в III триместре беременности - у 7,8% женщин. При допплерометрическом исследовании нарушения гемодинамики выявлены у 2 беременных (3%) в виде незначительного повышения резистентности кровотоку в артериях пуповины.
Таким образом, наличие ЛГ в первом триместре беременности сопряжено с повышением риска невынашивания беременности и преэкламсии.
Частота преждевременных, срочных родов у здоровых и беременных с ЛГ представлена в таблице 32.
Как видно из данных таблицы 32, у беременных основной группы преждевременные роды наблюдались в 2 раза чаще, чем в группе сравнения (p 0,05). Срочными родами беременность завершилась у 73,5% беременных в основной группе, у 84% беременных в группе сравнения(p 0,05).
Из общего числа операций кесарева сечения в основной группе 57% были выполнены в плановом порядке в связи с несостоятельностью рубца на матке после кесарева сечения, предлежанием плаценты, общеравномерносуженным тазом, а также у 2 беременных (3%) в связи с неправильным положением первого плода при многоплодной беременности (двойней). По экстренным показаниям были прооперированы 43% женщин. Основными показаниями для экстренного родоразрешения были - начавшаяся гипоксия плода, отсутствие эффекта от терапии преэклампсии или нарастание её тяжести.
Достоверных различии в частоте проведения операции ручного обследования не было.
При оценке течения беременности у 6 женщин с холестатическим фенотипом лекарственных гепатопатий (9%) выявлено, что у одной из женщин беременность завершилась самопроизвольным прерыванием беременности при сроке 11/12 недель. У двух беременных в III триместре отмечен внутрипеченочный холестаз беременных, в связи с чем, они были родоразрешены при доношенном сроке операцией кесарева сечения. У остальных трех женщин были самопроизвольные роды при доношенном сроке беременности и без осложнений.
У 3 беременных с ЛГ тяжелой степени (4%) в одном случае беременность закончилась антенатальной гибелью плода, во втором – преждевременными родами при сроке 33/34 недели, у третьей женщины срочными родами путем операции кесарева сечения по экстренным показаниям в связи с гипоксией плода.
Таким образом, ЛГ в первом триместре беременности способствуют осложнениям течения беременности и родов: в 2 раза чаще отмечено родоразрешение путем операции кесарева сечения и в 3 раза чаще эта операция выполнялась по экстренным показаниям по сравнению с группой, в которой не было ЛГ.
При оценке осложнений беременности в подгруппах было выявлено, что лечение лекарственных гепатопатий ЭФЛ (1 и 2 подгруппа) способствовало снижению в 2 раза частоты преждевременных родов, преэкламсии (таблица 34). Частота кесарева сечения в исследуемых группах также отличалась. У беременных, не получавших курс ЭФЛ (3 подгруппа) родоразрешение путем операции кесарева сечения, было в 55,5% случаев, в то время как у беременных после лечения ЭФЛ частота кесарева сечения была ниже и составила 32,7%. Наибольшая частота кесарева сечения по экстренным показаниям (начавшаяся гипоксия плода, отсутствие эффекта от терапии преэклампсии или нарастание её тяжести) наблюдалась у беременных, которым не проводилось лечение эссенциальными фосфолипидами - 33,3%.