Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современный взгляд на проблему структурных изменений эндометрия при лечении опухоли молочной железы тамоксифеном в постменопаузе (обзор литературы) 14
Глава 2. Клиническая характеристика обследованных женщин 25
Глава 3. Сравнительная оценка эффективности клинических и инструментальных методов исследования в диагностике структурно-функциональных изменений эндометрия при лечении опухоли молочной железы тамоксифеном в постменопаузе 34
3.1. Результаты ультразвукового метода исследования 34
3.2. Результаты гистероскопии 36
3.3. Результаты морфологического исследования 36
3.4. Результаты иммуногистохимического исследования 38
ГЛАВА 4. Научное обоснование алгоритма ведения пациенток с опухолями молочной железы в постменопаузе, принимающих тамоксифен 49
Глава 5. Обсуждение результатов 58
Заключение 68
Выводы 68
Практические рекомендации 69
Список сокращений 71
Список литературы 72
- Клиническая характеристика обследованных женщин
- Результаты гистероскопии
- Результаты морфологического исследования
- Результаты иммуногистохимического исследования
Клиническая характеристика обследованных женщин
Первое место в структуре злокачественных новообразований среди женского населения занимает РМЖ [43, 44, 60]. Данные официальной статистики (Росстат, 2012) с 1995 по 2012 гг. свидетельствуют об абсолютном увеличении пациенток, взятых на учет с впервые выявленным диагнозом РМЖ на 52,1% [38].
Исследование G. Beatson (1896) является одной из первых работ, положившей начало развитию гормональной терапии РМЖ. В данном исследовании автор впервые экспериментально показал возможность лечебного воздействия овариоэктомии у больных РМЖ женщин, находящихся в постменопаузе [54]. Позднее S. Boyd (1900) подтвердил лечебное значение данной хирургической операции при РМЖ приблизительно у каждой третьей (37%) больной. Причина этого оставалась неясной в течение последующих 60 лет [55].
В 1974 г. на научной конференции, организованной Национальным институтом рака (Бетезд, штат Мериленд), были доложены результаты первых клинических наблюдений прямой зависимости эффективности гормонотерапии РМЖ от наличия в ткани опухоли ER. Итоги этой конференции стали поворотным этапом в разработке принципов лечения РМЖ [94].
С этого момента началось изучение возможности использования антиэстрогеновых препаратов для лечения РМЖ. Один из таких препаратов — тамоксифен. В отличие от остальных антиэстрогеновых препаратов, особенностями тамоксифена были высокая противоопухолевая активность, а именно, возможность его использовать в низких дозах, и практически полное отсутствие серьезных побочных эффектов. Данные характеристики и положительные результаты применения тамоксифена у онкологических больных позволили ему занять ведущее место в лечении, а в последние годы — и в профилактике злокачественных опухолей молочной железы у женщин с высоким риском развития этого заболевания [13, 124, 126].
Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) впервые в 1977 году рекомендовала тамоксифен для лечения опухолей молочной железы у женщин в постменопаузе. Позднее препарат был зарегистрирован еще в 110 странах. В течение последних 25 лет FDA постоянно уточняла показания к применению тамоксифена. С 1990 г. препарат рекомендован для адъювантной терапии ER+-опухолей молочной железы у женщин в пре- и постменопаузе.
Все известные антиэстрогены, являясь частичными агонистами эстрадиола, в определнной степени проявляют и эстрогенную активность.
Агонистическое действие тамоксифена может вызывать в ряде случаев следующие изменения: увеличивается частота гиперпластических процессов в эндометрии; формируются очаги аденомиоза; возрастает вероятность развития РЭ; увеличиваются размеры матки за счет миоматозных узлов [19, 58, 73, 85].
В 1985 году Killackey с соавт. предположили существование связи между приемом антиэстрогена и возникновением рака эндометрия у 3 пациенток с РМЖ [90].
Позднее сообщалось приблизительно о 250 случаях тамоксифен-индуцированного РЭ. Следовательно, тамоксифен является независимым фактором риска развития РЭ наряду с диабетом, артериальной гипертензией, возрастом, избыточным весом, курением, наследственной предрасположенностью к РМЖ или гениталий [119].
Считается, что центральную роль в адъювантном лечении РМЖ играет гормональная терапия, так как большинство опухолевых клеток гормонально зависимы и содержат ER и PR. Тамоксифен — один из наиболее ярких и неизменно эффективных «долгожителей» среди лекарственных препаратов, которые используют при лечении злокачественных новообразований. Это многолетний «золотой стандарт» в адъювантном лечении РМЖ c положительным статусом ER [40, 64, 99, 113, 121]. Результаты исследования Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter [68], проводимого в течение 15 лет (5 лет приема тамоксифена и 10 лет после его окончания), показали, что адъювантное применение тамоксифена примерно на треть снизило риск смерти женщин, больных эстроген-позитивным РМЖ. Относительный риск (relative risk – RR) рецидива заболевания у больных, получавших тамоксифен в процессе адъювантного лечения (0–4 года с момента начала терапии), был практически в 2 раза ниже, чем в группе сравнения (RR 0,53).
В последующем (5–9 лет после начала терапии) риск оставался сниженным примерно на треть (RR 0,68), а через 10–14 лет достиг плато (RR 0,97). Достижение плато к 10 годам наблюдения, по мнению экспертов, свидетельствует о том, что к этому сроку эффект адъювантной терапии перестал нарастать или снижаться, оставаясь стабильным [28, 58].
Наиболее важно и то, что на протяжении всех 15 лет наблюдения сохранялось статистически значимое снижение риска смерти от РМЖ (в среднем, на треть). Относительный риск смерти в течение 4 лет после выявления составил 0,71, последующие 5–9 лет – 0,66, и в 10–14 лет – 0,68. Статистически значимо сократился и риск смерти от других причин. Общая смертность, не связанная с РМЖ, была почти одинакова в группах, получавших и не получавших адъювантную терапию тамоксифеном, что свидетельствует о малой токсичности подобной терапии. В группе, получавшей тамоксифен, было отмечено лишь незначительное увеличение абсолютного числа смертей от РЭ и тромбоэмболических осложнений. При подробном анализе показано, что риск этих осложнений был крайне мал в возрастных когортах младше 45 лет и от 45 до 54 лет. У женщин старшего возраста (55 лет и старше) с интактной маткой риск развития РЭ или тромбоэмболии легочной артерии на фоне приема тамоксифена увеличивался приблизительно на 1%. Вместе с тем, тамоксифен обладает как антагонистическими, так и агонистическими свойствами [39, 85, 117, 128].
Механизм действия препарата обусловлен конкурентным ингибированием специфических рецепторов эстрогенов, находящихся на поверхности опухолевых клеток. Действие тамоксифена развивается по двум направлениям [62]. В качестве первого рассматривают реализацию различных путей активации ER. Классический геномный путь активации осуществляется посредством взаимодействия эстрадиола с активационным центром AF-2 (activating functions – AF-2) рецептора. На эту же мишень воздействует и тамоксифен, являясь конкурентным антагонистом эстрадиола [68]. Реализация неклассического геномного пути активации ER альфа (ER) происходит под воздействием ряда ростовых факторов (IGF-1, EGFR, Her-2/neu, TGF-), способных активировать домен AF-1 ER, который не блокируется тамоксифеном, что также может обусловливать неэффективность гормонотерапии [20, 25, 31, 88].
В качестве второй возможной причины резистентности к терапии тамоксифеном обсуждают наличие изменений ультраструктуры самих ER в результате однонуклеотидных полиморфизмов. Установлены области транскрипции гена ER, ответственные за строение активационных центров AF-1 и AF-2. Так, наличие полиморфизма rs2077647 (C/T) в первом экзоне гена ER, который локализуется в А/В домене, ассоциировано со структурными изменениями функциональной области транскрипционной активации центра AF-1. Полиморфизм же rs2228480 (G/A) (594Thr) в 8 экзоне, располагающемся в E/F регионе, соответствует лиганд-зависимой функциональной области транскрипции центра AF-2. Структурные изменения в активационных центрах могут приводить к нарушению функции самих рецепторов. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что мутации в 8 экзоне гена ER делают невозможным связывание тамоксифена с центром AF-2, тем самым обусловливая его неэффективность и, следовательно, нецелесообразность проводимой антиэстрогенной терапии. Однако эти работы немногочисленны и в большей степени носят поисковый характер, что определяет целесообразность изучения обозначенной проблемы [31, 63, 75, 87, 120].
Результаты гистероскопии
В исследование было включено 140 женщин в постменопаузе, все пациентки были разделены на две группы: 70 пациенток, не принимавших тамоксифен со структурными изменениями эндометрия (I группа); 70 – принимавших тамоксифен со структурными изменениями эндометрия (II группа).
Длительность приема тамоксифена в среднем составила 3,65±0,4 года, причем у пациенток, принимавших тамоксифен, без структурных изменений эндометрия – 2,8±0,32 года, а со структурными изменениями – 1,7±0,17 года. То есть пациентки без выявленных структурных изменений эндометрия в 2 раза дольше принимали тамоксифен, чем с выявленными (p=0,0285).
Из представленных в Таблицы 2 данных следует, что возраст пациенток I группы колебался от 56 до 78 лет и составил в среднем 65,0±0,8 года, что было обусловлено преобладанием пациенток в возрастной группе от 56 до 60 (37,1%). Во II группе средний возраст составлял 66,1±0,8 лет, что также было обусловлено преобладанием пациенток в возрастной группе от 56 до 60 лет (30,0%) и старше 71 года (34,3%). Статистически значимых возрастных различий между пациентками, принимавшими и не принимавшими тамоксифен, нет.
Возраст обследованных женщин, лет Группы N 70 70 56-60 61-65 66-70 71 M±m I 26 (37,1%) 15 (21,4%) 9 (12,9%) 20 (28,6%) 65,0±0,8 II 21 (30,0%) 15 (21,4%) 10 (14,3%) 24 (34,3%) 66,1±0,8 — статистически значимых различий между пациентками, принимавшими и не принимавшими тамоксифен, нет (р 0,05) Морфометрические методы исследования выявили характерные особенности телосложения женщин в группах. Как видно из представленных в Таблице 3 данных, масса тела пациенток I группы в среднем составила 72,6±1,9 кг, при росте 161,22±2,9 см, во II группе 75,2±2,1 кг при среднем росте 162,16±3,8 см. У каждой третьей обследованной пациентки выявлена избыточная масса тела, при этом ИМТ в I группе составил 27,93±1,5, а во II группе 29,21±2,1, без достоверных различий между группами.
При исследовании анамнестических данных пациенток особое внимание было уделено состоянию органов репродуктивной системы. Анализ особенностей менструальной функции показал, что возраст наступления менархе варьировал от 10 до 18 лет и в среднем составил в I группе 13,5±0,27 года, во II группе -14,6±0,41 года (Таблица 4). В группе пациенток, принимавших тамоксифен, с выявленными структурными изменениями эндометрия у каждой четвертой отмечено позднее наступление менархе.
Возраст начала половой жизни (Таблица 5) составил в среднем: 20,9±0,41 года в I группе; 20,7±0,8 года – во II группе исследования. Каждая пятая пациентка, принимавшая тамоксифен, начинала половую жизнь до 18 лет. Таблица 5 — Возраст начала половой жизни, лет (%)
Группы N 70 70 18 19-23 24 и M+m I 9 (12,9%) 39 (55,7%) 22 (31,4%) 20,9±0,41 II 15 (21,4%) 31 (44,3%) 24 (34,3%) 20,7±0,8 — статистически значимые различия между пациентками, принимавшими и не принимавшими тамоксифен (р 0,05) При изучении социального статуса пациенток (Таблица 6) выявлено, что 78,6% женщин, принимавших тамоксифен, относились к числу работающих пенсионеров, в группе пациенток, не принимавших тамоксифен — 71,4%. Вместе с тем каждая вторая пациентка, принимавшая тамоксифен (p=0,157), была занята тяжелым физическим трудом.
Репродуктивная функция представлена в Таблице 7. Из представленных в таблице данных следует, что статистически значимых различий между пациентками, принимавшими и не принимавшими тамоксифен, нет. Вместе с тем, каждая третья обследованная пациентка имела 3 и более абортов в анамнезе.
Анализируя применение различных методов контрацепции у пациенток (Таблица 8) выяснилось, что барьерные и физиологические методы контрацепции без достоверных различий использовали пациентки в сравниваемых группах. Что касается гормональной контрацепции, то данный метод использовали в три раза чаще пациентки, принимавшие тамоксифен, а внутриматочную контрацепцию (ВМК) – в полтора раза чаще, не принимавшие тамоксифен. В целом, каждая третья обследованная пациентка в сравниваемых группах не использовала контрацепцию.
Структура экстрагенительных заболеваний представлена в Таблице 9. Из представленных данных следует, что наиболее частыми экстрагенительными заболеваниями были болезни сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения и эндокринной системы. Болезни сердечно-сосудистой системы выявлены у 65 (92,8%) пациенток, не принимавших тамоксифен, и у 61 (87,1%) – принимавших тамоксифен, болезни органов пищеварения – 52 (74,3%) и 48 (68,6%), эндокринной системы – 61 (87,1%) и 59 (84,3%), соответственно. Статистически значимых различий по представленным экстрагенитальным заболеваниям среди пациенток, принимавших и не принимавших тамоксифен, выявлено не было. Статистически достоверные различия получены в сравниваемых группах по заболеваниям нервной системы, которыми в 7 раз чаще страдали пациентки, не принимавшие тамоксифен; варикозной болезнью страдали в 3 раза чаще пациентки, принимавшие тамоксифен.
Как перенесенные, так и сопутствующие гинекологические заболевания являются одним из наиболее важных факторов, неблагоприятно влияющих на течение и исход гиперпластических процессов матки и молочных желез (Таблица 10). Статистически достоверно пациентки I группы чаще страдали воспалительными заболеваниями гениталий, чем другие женщины (p 0,01). Так, у 66 (94,2%) пациенток, не принимавших тамоксифен, в анамнезе были воспалительные заболевания гениталий, в то время как среди женщин, не принимавших тамоксифен, у 5 (7,1%). Дисфункциональные маточные кровотечения (ДМК) в анамнезе отмечали у каждой третьей пациентки, не принимавшей тамоксифен, в отличие от пациенток, принимавших тамоксифен (p=0,0025). Эндометриоз встречали в 2 раза чаще и доброкачественные заболевания шейки матки в 2,5 раза чаще у пациенток, не принимавших тамоксифен, в отличие от пациенток, принимавших тамоксифен (p=0,0484 и p 0,01 соответственно).
Вместе с тем, в сравниваемых группах не получено достоверных различий по миоме матки (диагностирована более чем у каждой второй обследованной женщины) и доброкачественных заболеваниях яичников — 11 (15,7%) и 12 (17%), соответственно.
Результаты морфологического исследования
В гистологических препаратах соскобов эндометрия женщин, не принимавших тамоксифен, с гиперплазией эндометрия у 27 (38,6%) была диагностирована железистая, а у 32(45,7%) – железисто-кистозная гиперплазия эндометрия. Сочетание обеих форм гиперплазии отмечено у 11 (15,7%) больных. Морфологически у пациенток с ЖГЭ и железисто-кистозной гиперплазией определяли резко утолщенный за счт разрастания функционального слоя эндометрий. В основном это происходит за счет увеличения числа кистозно расширенных, с выступами слизистой оболочки различной величины, желез, имеющих вид полипов на широком основании. Железы кистозно-расширенные, извилистые, иногда прижаты друг к другу, имели латеральные железистые ростки. Отмечали также увеличение их просветов и протяженности, они становились извитыми и спиралеобразными. Эпителиальная выстилка представлена высокопризматическим эпителием с многорядно расположенными ядрами и четко очерченным апикальным краем клеток. Ядра овальные или несколько вытянутые, сигарообразные, богатые хроматином. В железистых клетках часто встречали фигуры митоза. При этом отсутствовала дифференцировка эндометрия на компактный и спонгиозный слои. Гистологическая картина у больных с эндометриальными полипами была следующей: 28 (40,0%) пациенток с железисто-фиброзными полипами эндометрия, 25 (35,7%) с железистыми и 17 (24,3%) – с фиброзными. У пациенток с гиперплазией очагового характера выделяли железисто-фиброзные полипы и фиброзно-железистые полипы, железистые полипы функционального и базального типов. При этом в соскобе определяли фрагменты полипов с кистозно-расширенными железами, выстланные однорядным кубическим эпителием, спиральные клубки артерий с выраженным склерозом и дистрофическими изменениями в полипе.
В гистологических препаратах соскобов эндометрия женщин, принимавших тамоксифен, у 29 (41,4%) пациенток выявлены гистологические признаки атрофии эндометрия преимущественно кистозного типа с наличием атрофичных кистозно-трансформированных эндотелиальных желез с уплощенным эпителием с наличием фиброзированной эндотелиальной стромы, а у 27 (38,6%) при микроскопическом исследовании у основания полипа определялась его сосудистая ножка с толстостенными полнокровными сосудами, диффузно фиброзная строма, в которой хаотично располагались железы эндометриального типа. У 14 (20,0%) пациенток гистологически в густоклеточной строме определялили железистые структуры преимущественно округлой и овальной формы с многорядным расположением вытянутых элонгированных ядер, без признаков митотической активности.
Таким образом, морфологическими изменениями, происходящими под воздействием тамоксифена, являются: множественные интраэндометриальные кисты различных размеров; микроскопически — кистозно-гландулярная дилятация и стромальный отек. 3.4 Результаты иммуногистохимического исследования
Нами было проведено ИГХ исследование эндометрия 140 пациенток: из них 70 - не принимавших тамоксифен и 70 – принимавших тамоксифен. Оценивали уровень экспрессии ER и РR, Ki-67, p53 и VEGF.
В группе женщин, не принимавших тамоксифен, со структурными изменениями эндометрия выявили два типа экспрессии ER и PR. Первый тип характеризовался высоким и равномерным уровнем экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону в эпителии желез и был отмечен в препаратах с железистой, железисто-кистозной гиперплазией эндометрия и ПЭ (Рисунок 1–2). При этом ядра клеток интенсивно окрашивались продуктами диаминобензидиновой реакции в коричневый цвет.
Рисунок 1 иллюстрирует результаты ИГХ реакции на ER в эндометрии при железисто-кистозной гиперплазии. Железы на поперечном срезе имели округлые и овальные контуры. При электронной микроскопии эпителиальных клеток отмечали интенсивное окрашивание ядер в коричневый цвет. В ядрах клеток стромы доля интенсивно окрашенных клеток несколько ниже (60,3%). Число ядер, экспрессирующих PR в железистом эпителии, составило 36,9%, в клетках стромы – 53,2%.
ПЭ (Рисунок 3-4) характеризовались еще более низким содержанием рецепторов к эстрогенам как в клетках железистого эпителия (40,1%), так и в клетках стромы (31,4%). Рисунок 1 — Экспрессия рецепторов Рисунок 2 — Экспрессия рецепторов к к эстрогенам (железистая и прогестерону (железистая и железисто железисто-кистозная гиперплазия) кистозная гиперплазия)
Изучение экспрессии рецепторов к прогестерону показало, что число интенсивно окрашенных ядер железистых клеток ПЭ несколько выше (42,4%), чем при ЖГЭ, однако в клетках стромы (51,7%) этот показатель практически идентичен.
Во группе женщин, принимавших тамоксифен, со структурными изменениями эндометрия у 29 пациенток при ИГХ исследовании выявили слабый равномерный уровень экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону в эпителии желез. При этом ядра клетки стромы более интенсивно окрашивались продуктами диаминобензидиновой реакции в коричневый цвет (Рисунок 5). иллюстрирует результаты ИГХ реакции на ER в эндометрии при отсутствии морфологических признаков гиперплазии эндометрия. Железы кистозно расширены, на поперечном срезе имеют неправильные контуры с преимущественно однорядным расположением ядер. Интенсивность окрашивания составила: ядер эндометриальных желез – 1 балл; стромы 1-2 балла. Число ядер, экспрессирующих PR в железистом эпителии, составило 88,6%, в клетках стромы – 29,3%.
Результаты иммуногистохимического исследования
Проблема заболеваний эндометрия и молочных желез не утратила своей актуальности как с позиции качества жизни женщин, так и с позиции профилактики злокачественных новообразований, поскольку в структуре гинекологической заболеваемости на современном этапе они являются доминирующими [3, 38]. Несмотря на тот факт, что вопросы этиологии и патогенеза заболеваний эндометрия и молочных желез давно изучены, целый ряд вопросов все еще требует подробного рассмотрения [5].
В течение последних десятилетий наряду с неуклонным ростом заболеваемости гормонозависимыми опухолями органов репродуктивной системы, РМЖ остается ведущим онкологическим заболеванием женского населения высокоразвитых стран [44, 60]. Еще около ста лет назад было доказано, что РМЖ у некоторой популяции больных является гормонально зависимой опухолью [22, 24, 27]. На сегодняшний день выявлены различные способы прекращения гормонального влияния на опухолевые клетки молочной железы. Наличие в клетках опухоли ER и PR позволяет выделить группу пациенток, которым показана антиэстрогенотерапия [29, 35, 51, 52, 57].
В настоящее время для лечения РМЖ широко используют антиэстроген – тамоксифен, который является «золотым стандартом» адъювантной гормонотерапии. Воздействие тамоксифеном до 2–5 лет улучшает прогноз опухолевого процесса в молочной железе, снижает частоту рецидивов заболевания, а также развития рака в противоположной молочной железе, увеличивает выживаемость пациенток. В то же время при длительном применении тамоксифена возникают пролиферативные изменения в эндометрии, что по данным ряда исследователей является основным фактором гормон-индуцированного РЭ [56, 89, 95, 101, 108, 129]. Поэтому возникает необходимость более тщательного изучения изменений в эндометрии для формирования оптимальной лечебно-диагностической тактики. Все вышеуказанное стало основой для выбора цели нашего исследования: улучшить диагностику болезней эндометрия при лечении опухоли молочной железы тамоксифеном в постменопаузе.
Для достижения поставленной цели потребовалось определить диагностическую значимость ультразвукового метода исследования и гистероскопии в выявлении болезней эндометрия у женщин с опухолями молочной железы, принимавших тамоксифен в постменопаузе; изучить структурные изменения эндометрия у них; определить уровень экспрессии ER и прогестероновых рецепторов (PR), соотношение их изоформ, проонкогенных белков (Ki67 и p53), а также сосудистого эндотелиального фактора (VEGF) в эндометрии пациенток в постменопаузе, принимавших и не принимавших тамоксифен; разработать критерии, способствующие повышению точности диагностики структурных изменений эндометрия и снижающие частоту неоправданных внутриматочных оперативных вмешательств у женщин с опухолями молочной железы, принимавших тамоксифен в постменопаузе.
Под наблюдением с целью углубленного обследования находилось 140 женщин (копия-пара) в постменопаузе, из них 70 пациенток, не принимавших тамоксифен, с выявленными структурными изменениями эндометрия (I группа) и 70 — принимавших тамоксифен, со структурными изменениями эндометрия (II группа).
Проведенный клинико-статистический анализ продемонстрировал хорошую сопоставимость обеих групп по возрасту, антропометрическим показателям, социальному положению, соматическим и гинекологическим заболеваниям. При анализе длительности приема тамоксифена было выявлено, что средняя длительность приема препарата составила 3,65 ±0,4 года, причем у пациенток, принимавших тамоксифен, без структурно-функциональных изменений эндометрия — 2,8±0,32 года, а со структурно-функциональными изменениями — 1,7±0,17 года, подтвержденных в дальнейшем морфологическим исследованием. То есть пациентки без выявленных структурно-функциональных изменений эндометрия в 2 раза дольше принимали тамоксифен, чем с выявленными (p=0,0285). Эти данные не подтверждают результаты ряда исследователей [86, 95], согласно которым пациентки, длительно принимающие тамоксифен, имеют повышенный риск развития ГПЭ и РЭ.
При изучении антропометрических данных обследованных пациенток не было найдено статистически значимых отличий по весу, росту и ИМТ, все женщины были гиперстенического типа телосложения.
Эти данные подтверждают результаты ряда исследований [19, 34, 47, 76, 97, 98, 101, 108, 109], согласно которым женщины с избыточной массой тела имеют повышенный риск развития ГПЭ.
Среди обследованных пациенток 78,6% женщин, принимавших тамоксифен, относились к числу работающих пенсионеров, вместе с тем каждая вторая пациентка, принимавшая тамоксифен (p=0157), была занята тяжелым физическим трудом.
Каждая пятая пациентка, принимавшая тамоксифен, начинала половую жизнь до 18 лет, каждая третья обследованная имела 3 и более абортов в анамнезе. Эти данные подтверждают мнение об увеличении риска гиперпластических заболеваний органов репродуктивной системы у женщин, перенесших искусственное прерывание беременности, за счет последующего нарушения менструальной функции и провоцирования развития других гинекологических заболеваний, а также риска развития РМЖ [21].
Нельзя не согласиться с большинством авторов o том, что преморбидный фон характеризовался высокой частотой разносистемных экстрагенитальных заболеваний и однонаправленностью общесоматической заболеваемости у обследованных пациенток всех групп [17, 41, 44]. Наиболее частыми экстрагенительными заболеваниями были болезни сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения и эндокринной системы. Болезни сердечно-сосудистой системы выявлены у 65 (92,8%) пациенток, не принимавших тамоксифен, и у 61 (87,1%) – принимавших тамоксифен; болезни органов пищеварения – 52 (74,3%) и 48 (68,6%); эндокринной системы – 61 (87,1%) и 59 (84,3%), соответственно. Статистически значимых различий по представленным экстрагенитальным заболеваниям среди пациенток, принимавших и не принимавших тамоксифен, выявлено не было. Статистически достоверные различия получены в сравниваемых группах по заболеваниям нервной системы, которыми в 7 раз чаще страдали пациентки, не принимавшие тамоксифен, и варикозной болезни, которой страдали в 3 раза чаще пациентки, принимавшие тамоксифен. Эти данные подтверждаются рядом исследований, в которых прием тамоксифена ассоциировался со статистически значимым повышением риска легочной эмболии и тромбоза глубоких вен [59, 80].
Относительно гинекологических заболеваний, cтатистически достоверно пациентки I группы чаще страдали воспалительными заболеваниями гениталий (p 0,01). Так, у 66 (94,2%) пациенток, не принимавших тамоксифен, в анамнезе были воспалительные заболевания гениталий, против 5 (7.1%) пациенток, принимавших тамоксифен. ДМК в анамнезе встречались у каждой третьей пациентки, не принимавшей тамоксифен, в отличие от пациенток, принимавших тамоксифен (p=0,0025). В 2 раза чаще эндометриоз и в 2,5 раза чаще доброкачественные заболевания шейки матки отмечены у пациенток, не принимавших тамоксифен, в отличие от пациенток, принимавших тамоксифен (p=0,0484 и p 0,01 соответственно).