Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 (Обзор литературы) Современные принципы лечения больных с папилломавирусным поражением наружных половых органов 8
Глава 2 Материал, методы исследования и лечения 27
2.1. Материал исследования 27
2.2. Клиническая характеристика наблюдений 29
2.3. Методы исследования 43
2.4. Методы лечения, характеристика используемых препаратов 48
2.5. Критерии включения (исключения) 51
2.6. Статистическая обработка 53
Глава 3 Оценка эффективности лечения наружных остроконечных кондилом аногенитальнои области с применением консервативных методов терапии 54
3.1. Особенности клинического течения и диагностические критерии папил-ломавирусной инфекции у больных с наружными остроконечными кондиломами 54
3.2. Оценка результатов лечения
3.2.1. Лечение остроконечных кондилом 15% мазью полифенонаЕ 65
3.2.2. Лечение остроконечных кондилом 10% кремом полифенонаЕ 68
3.2.3. Лечение остроконечных кондилом 0,5% раствором кондилина... -2
Глава 4 Отдаленные результаты лечения и показатели качества жизни больных с наружными остроконечными кондиломами 81
Заключение 90
Выводы по
Практические рекомендации 112
Список литературы
- Клиническая характеристика наблюдений
- Методы лечения, характеристика используемых препаратов
- Оценка результатов лечения
- Лечение остроконечных кондилом 10% кремом полифенонаЕ
Введение к работе
Актуальность проблемы
Среди заболеваний, передающихся половым путём, широкое распространение получила папилломавирусная инфекция (ПВИ), возбудителем которой является вирус папилломы человека (ВПЧ).
За последнее десятилетие в мире число инфицированных ВПЧ увеличилось более чем в 10 раз [С. И. Роговская, Н. С. Логинова, Л. 3. Файзуллин, 1998; Е. L. Franco, L. L. Villa, Н. Richardson, 1999]. Важно отметить, что ПВИ половых органов наиболее часто встречается в возрастной группе 20-25 лет, т. е. пик заболевания приходится на периоды расцвета репродуктивной функции и высокой половой активности женщин [Н. В. Прилепская, 1999; A. Schneider et al. ].
Наиболее типичным проявлением папилломавирусной инфекции являются остроконечные кондиломы аногенитальной области, которые по частоте возникновения занимают третье место среди заболеваний, передающихся половым путем [Ю. К.Скрипкина, М. В. Яцуха, 1998].
Остроконечные кондиломы (condyloma acuminatum) представляют собой эк-зофитные фиброэпителиальные образования, локализующиеся на коже и слизистых оболочках половых органов, перианальной области [В. И. Краснопольский, В. Е. Радзинский, 1997; A. Meisels, М. Roy, М. Fortier, 1991]. Остроконечные кондиломы вызывают определённые типы ВПЧ - низкого онкогенного риска — ВПЧ 6 и 11[К. Surjanen, 1983], среднего - ВПЧ 31,33,35 и высокого онкогенного риска -ВПЧ 16 и 18 [Ю. С. Цветаева, Е. В. Кононова, О. В. Крокина, 2001]. До 95% остроконечных кондилом, инфицированных ВПЧ, содержат ДНК типов 6 и 11 [В. И. Козлова, А. Ф. Пухнер, 2000]. Типы ВПЧ низкой онкогенности, несмотря на их участие в стимуляции клеточной пролиферации, не вызывают хромосомных изменений в остроконечных кондиломах, где инфицированные клетки остаются ди-
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ! БИБЛИОТЕКА |
плоидными и тетраплоидными [Е. В. Фросина, С. В. Петров, Н. А. Габитов, 1996; A. W. Ferguson, S. М. Svoboda-Newman., Т. S. Frank, 2002].
У большинства больных с наружными остроконечными кондиломами диагноз можно установить только на основании данных анамнеза и типичной клинической картины. Однако самыми достоверными методами диагностики ВПЧ-инфекции являются морфологическое и цитологическое исследования биоптатов и мазков [К. К. Борисенко, 1997; F. X. Bosch, N. Munoz, de S. Sanjose et al., 2001].
К настоящему моменту сложилось мнение о необходимости комплексного обследования, но целесообразность и последовательность каждого из методов диагностики остается спорным [Г. Н. Минкина, 2001; Coutlee et al., 1997 и др.], а оценка кольпоскопических, цитологических, и патоморфологических критериев цитопатического действия ВПЧ - неоднозначной.
Лечение остроконечных кондилом широко освещается как в отечественной, так и в зарубежной литературе [М. А. Башмакова, А. М. Савичева, 2002; G. Е. Gross, R. Barasso 2002].
Существуют различные направления лечения остроконечных кондилом: деструктивные методы, иммунотерапия, применение цитотоксических препаратов [И. Б. Манухин, Г. Н. Минкина, М. А. Геворкян 1997; Н. М. Побединский, В. М. Зуев, 1994].Несмотря на разнообразие этих методов, в целом эффективность лечения генитальных кондилом независимо от метода составляет 35%, а уровень рецидивирования исчисляется - 25% (в течение 3 мес после лечения) [М. А. Башмакова, А. М. Савичева, 2002; И. С. Воздвиженский, Н. В. Позинг, 1998; И. А. Аполихина, 2002]. Нужно помнить, что любой из применяемых методов лечения связан с определёнными неблагоприятными эффектами (острая боль, деструкция тканей, образование рубцов) и ни один из них не уничтожает ВПЧ в подлежащих и соседних тканях; следовательно, пока не ясно, какая терапия оптимальна для конкретного больного.
В настоящее время является актуальным поиск новых, более эффективных и нетоксичных методов лечения, направленных на устранение клинических проявлений остроконечных кондилом, снижение риска передачи инфекции и малигни-зации.
Цель исследования: повысить эффективность лечения наружных аногени-тальных остроконечных кондилом консервативным методом с применением препарата полифенонЕ.
Задачи исследования:
Изучить особенности клинического течения и определить диагностические критерии ПВИ у больных с наружными остроконечными кондиломами ано-генитальной области.
Определить эффективность консервативного лечения генитальных остроконечных кондилом с применением: полифенона Е (15% мазь и 10% крем), плацебо-мази, кондилина (0,5% раствор).
Провести сравнительный анализ ближайших и отдалённых результатов лечения, частоты рецидивирования и качества жизни у больных с наружными остроконечными кондиломами при применении полифенона Е (15% мази, 10% крема), плацебо-мази и кондилина (0,5% раствор).
Разработать и обосновать метод консервативного лечения генитальных бородавок с применением полифенона Е.
Новизна исследования
В проведенной работе изучены особенности клинического течения, определены диагностические критерии, выявлены предрасполагающие факторы развития ПВИ у больных с наружными остроконечными кондиломами.
Впервые определена эффективность применения препарата полифенон Е в лечении наружных остроконечных кондилом аногенитальной области.
На основании оценки ближайших и отдаленных результатов лечения (частоты рецидивирования, качества жизни) обоснован метод консервативной ло-
кальной терапии больных с остроконечными кондиломами наружных половых органов с использованием полифенона Е. Практическая значимость
На большом клиническом материале изучены особенности клинического течения и выявлены факторы риска развития ПВИ у больных наружными остроконечными кондиломами аногенитальной области
Разработанный метод консервативного локального лечения больных с наружными остроконечными кондиломами с применением полифенона Е позволил добиться высокой клинической эффективности, снижения частоты рецидивов заболевания, предупреждения распространения инфекции и улучшения качества жизни.
Разработанный консервативный метод, являясь методически простым в применении и экономичным, может быть использован в широкой сети лечебно-профилактических учреждений.
Положения, выносимые на защиту
На основании оценки особенностей клинического течения и диагностических данных, у больных с наружными остроконечными кондиломами, проведен анализ факторов риска развития папилломавирусной инфекции половых органов.
Разработан и обоснован метод консервативной локальной терапии остроконечных кондилом наружных половых органов с применением препарата полифе-нонЕ (15% мазь и 10% крем).
Показана высокая клиническая эффективность локального консервативного метода (полифенон Е), по сравнению с рутинным методом (кондилин), при лечении наружных остроконечных кондилом аногенитальной области.
Внедрение результатов в практику
Разработанные методы лечения наружных остроконечных кондилом аногенитальной области внедрены в практическую деятельность гинекологических отделений ГКБ № 13 и №52 г. Москвы.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась 15 июня 2004 г. на совместной научно-практической конференции кафедр акушерства и гинекологии стоматологического и лечебного факультетов ГОУ ВПО «МГМСУ» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, врачей гинекологических отделений ГКБ №13 г. Москвы.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.
Объем и структура диссертации
Клиническая характеристика наблюдений
Возраст пациентки и характер половой жизни являются наиболее важными факторами, определяющими возможность инфицирования [88,95,101]. ВПЧ передаётся сексуальному партнёру в 46 - 67% случаев, у гомосексуалистов - в 5-Ю раз чаще, чем у гетеросексуалов [56,58]. Возрастные тенденции распространения ВПЧ показывают, что пик заболеваемости приходится на 15-25-летних сексуально активных женщин [102,137,]. ПВИ подразделяется на клиническую, субклиническую и латентную формы [27,30]. При субклинической форме видимые симптомы могут отсутствовать, и ПВИ может быть диагностирована при кольпоскопическом или микроскопическом исследовании биопсированной ткани. Латентная форма ПВИ не сопровождается морфологическими изменениями инфицированной ткани [16,130], при клинической же форме выявляются соответствующие симптомы и заболевание становится видимым невооруженным глазом. Признаком клинической формы являются генитальные бородавки - остроконечные или экзофитные кондиломы [112,113], которые в основном имеют вид одиночных или множественных мелких, иногда крупных образований, напоминающих бородавку или цветную капусту [15,27]. Эндофитные формы папилломавирусной инфекции половых органов в практике принято называть плоскими кондиломами. Это субклинические формы ПВИ [37,57,59], располагающиеся в толще эпителия. Увидеть их невооружённым глазом очень трудно, это возможно только при их сочетании с остроконечными кондиломами или выраженным ороговении [40].
Остроконечные кондиломы (condyloma acuminatum) представляют собой экзофитные фиброэпителиальные образования, локализующиеся на коже и слизистых оболочках половых органов, рта, перианальной области [38]. Возбудителем заболевания является вирус папилломы человека (ВПЧ), принадлежащий к подгруппе А семейства Papovaviridae. Остроконечные кондиломы вызывают определённые типы ВПЧ - низкого онкогенного риска -ВПЧ 6 и 11 [142], среднего - ВПЧ 31, 33, 35 и высокого онкогенного риска -ВПЧ 16 и 18 [81]. До 95% остроконечных кондилом, инфицированных ВПЧ, содержат ДНК типов 6 и 11 [1]. Типы ВПЧ высокой онкогенности индуцируют хромосомные аберрации и мутации генов в клетках хозяина. Мутационные изменения в таких клетках накапливаются и служат эндогенным фактором возможности озлокачествления. Типы ВПЧ низкой онкогенности, несмотря на их участие в стимуляции клеточной пролиферации, не вызывают хромосомных изменений в остроконечных кондиломах, где инфицированные клетки остаются диплоидными и тетраплоидными [76,92].
В США и некоторых других странах это заболевание иногда принимает характер эпидемий. Статистические данные Центра по инфекционным заболеваниям в Атланте показывают, что в США кондиломы встречаются не реже, чем гонорея, и в 3 раза чаще, чем генитальный герпес [96].
Риск развития заболевания выше при наличии предрасполагающих факторов. К ним относят следующие [5,98]: Особенности сексуального поведения. ДНК ВПЧ крайне редко выявляется у virgo intacta. Первое половое сношение в возрасте моложе 16 лет является фактором риска ПВИ половых органов. Половая активность может повреждать клеточный иммунитет, поэтому одним из основных факторов риска считают большое число половых партнёров. Более того, частая смена половых партнёров может увеличить риск инфицирования. Согласно данным C.W. Critchlow и соавт. [100] частота ПВИ прямо пропорциональна числу половых партнёров: среди женщин 18 - 20-летнего возраста при наличии одного партнёра ВПЧ выявлен у 17%, в то время как при 5 партнёрах и более - у 83%. Пик заболеваемости ВПЧ приходится на 15-25-летних сексуально активных женщин. Другие болезни, передаваемые половым путём: хламидиоз, гонорея, три хомониаз, генитальный микоплазмоз, сифилис, герпесвирусная инфек ция. Остроконечные кондиломы часто являются маркером наличия дру гих инфекционных заболеваний половых органов [16]. Изменение иммунного статуса. Один из решающих факторов в возникновении болезни - состояние иммунитета организма [10,50,60]. В некоторых работах отмечено, что кондиломы появляются не у всех лиц, контактировавших с больными. О роли иммунитета говорит и тот факт, что у беременных женщин (когда происходит депрессия иммунных механизмов) разрастание кондилом увеличивается, а после беременности, наоборот, отмечается регрессия заболевания. в Местные факторы [81,16]: повышенная влажность, мацерация, различные повреждения кожи и слизистых оболочек, в частности воспалительные, плохой гигиенический уход за анально-генитальной областью. Курение. Имеются сообщения о взаимосвязи курения и возникновения остроконечной кондиломы у женщин [25]. Полученные данные совпадают с гипотезой ускоренного прогрессирования ПВИ у курящих. Гормональный фактор. Установлена связь между приёмом оральных контрацептивов и появлением генитальных бородавок. Установлено, что они значительно чаще обнаруживаются у женщин, принимавших оральные контрацептивы [25].
Методы лечения, характеристика используемых препаратов
Подофиллин - смола североамериканского и индийского растения Podophyllum emodi, содержит компоненты, которые останавливают митозы на стадии метафазы, что способствует гибели эпителиальных клеток. Подофил-лин используют в лечении аногенитальных бородавок в течение длительного времени. В амбулаторных условиях применяют 10-25% раствор подофиллина, который наносят на патологический участок и через 4-6 ч смывают, лечение проводят с 3-6-дневным интервалом. Применение подофиллина вызывает острую воспалительную реакцию, приводящую в течение следующих 24 ч к внутриклеточному и межклеточному отёку и аномальным митозам. Позднее наблюдается образование струпов и уменьшение размеров обработанного повреждения. Этот процесс продолжается в течение нескольких дней, до тех пор, пока повреждение не распадется [115].
S. L. Jensen [103,104] сравнил хирургическое удаление остроконечных кондилом с применением подофиллина у больных с остроконечными периа-нальными кондиломами. Подофиллин наносился врачом, и через 6 ч пациентки смывали его. Лечение повторяли каждую неделю в течение 6 нед. Хирургическое удаление проводили под местной анестезией лидокаином в один или два приёма. Подофиллин уничтожал генитальные бородавки у 77% больных, хирургическое лечение помогало 93% пациенток. У многих пациенток наблюдался рецидив: при применении подофиллина - у 65%, при хирургическом лечении - у 29% пациенток в течение 12 мес [104]. В настоящее время эффективность лечения подофиллином составляет 17-76%, частота рецидивов - до 67% [56].
Для лечения остроконечных аногенитальных кондилом при помощи криотерапии используют различные модификации. Криоген - жидкий азот, его наносят непосредственно на кондиломы. Обычно используют криохирургическую установку, с помощью которой на 5-10 с направленно наносят жидкий азот; повреждения замораживаются, что вызывает местную клеточ -22 ную гибель вследствие замораживания жидкости в межклеточных пространствах, повышения осмотического давления и разрушения клеточных мембран. После 2-3 еженедельных обработок бородавки обычно исчезают. Криотерапия нетоксична, может причинять только местную боль и не связана со значительными побочными эффектами [85]. При необходимости может быть использована местная анестезия.
Одним из методов криотерапии, успешно применяемым в России, является метод криодеструкции с помощью отечественного гинекологического малогабаритного азотного криоаппликатора жидким азотом (-196С). Данная методика позволяет индивидуализиравать воздействие по площади и глубине замораживания кондиломы. Метод криодеструкции оказался эффективным у 58,3% больных с ПВИ, из них только у 5,4% с осроконечными кондиломами.
Л. И. Головина считает, что криодеструкция является оптимальным методом лечения слабой и умеренной дисплазии и кондилом, однако эффективность метода при ПВИ нельзя признать достаточно высокой [16].
Для лечения кондилом аногенитальной области применяют углеки-слотные и неодимовые лазеры, работающие в области инфракрасного излучения. Углекислотные лазеры меньше повреждают окружающие ткани, а неодимовые обладают более выраженным гемостатическим эффектом [25]. По данным Г. Н. Минкиной и соавт. (1994), при лечении остроконечных кондилом СОг-лазером выздоровление среди 49 женщин составило 76,6%. Авторы сравнивали эффект лечения лазер- и криотерапией у 30 больных и отметили эффект у 60%. Г. Н. Минкина делает заключение о более высоких результатах лечения при использовании СОг-лазера [32,39,132].
И. И. Хидятов (1992), проводивший сравнительную оценку хирургического, криохирургического методов, электрокоагуляции, лазерной фотокоагуляции при остроконечных кондиломах аногенитальной области, пришёл к
-23 выводу, что наиболее оптимальным методом является лазерная фотокоагуляция [79]. Этот метод вызывает меньшую послеоперационную заболеваемость и меньший процент рубцевания, однако сдерживающими моментами являются высокая стоимость оборудования и необходимость в обученном персонале [1,19,49].
СОг-лазер и хирургический метод наиболее применимы при лечении больных с большим количеством или с большей площадью генитальных бородавок, особенно в тех случаях, когда другие методы лечения оказались неэффективными [26,28,138].
По опубликованным данным, иммунные нарушения во многом обусловливают состояния противовирусной резистентности, тяжесть заболевания и его исход [30,31]. У лиц с нормальным иммунитетом кондиломы спонтанно исчезают примерно в 2/3 случаев. Дефекты иммунитета влекут за собой повышенную выявляемость заболевания и персистирующее течение [7]. В последние годы появились многочисленные сообщения о успешном использовании иммуномодулирующих препаратов при лечении ПВИ [9,31,139,].
Для лечения остроконечных кондилом используют а-,р- у- интерфе-роны (ИФ). Местное применение интерферонов оказалось неэффективным при лечении остроконечных кондилом аногенитальной области. Наиболее предпочтительно использование ос-ИФ внутриочагово и системно — подкожно, внутримышечно, внутривенно [1,20].
Оценка результатов лечения
Для выявления наиболее значимых факторов риска возникновения ПВИ половых органов проводили опрос 112 женщин по специально составленной анкете. Регистрировали сведения о наследственности, перенесенных заболеваниях. С особым вниманием изучали характер становления менструальной и генеративной функций, возраст начала половой жизни, количество половых партнёров, методы контрацепции, вредные привычки, сопутствующие заболевания, анализировали результаты ранее проведенной терапии, оценивали субъективные жалобы (уточняли характер локальных проявлений инфекции, провоцирующие факторы) и время их появления.
Проводили общий осмотр и гинекологический - наружных половых органов, слизистой оболочки влагалища и шейки матки в зеркалах. При этом обращали внимание на наличие остроконечных кондилом на наружных половых органах и состояние шейки матки, что позволяло предварительно оценивать проявление и степень распространения патологического процесса, характер выделений из половых путей.
При оценке качества жизни применяли специальную анкету «Качество жизни женщин», разработанную отделом медико-социальных исследований НЦ АГиП РАМН (Москва), которая охватывает 5 основных категорий: физическое состояние, психическое состояние, социальное функционирование, ролевое функционирование, общее субъективное восприятие состояния своего здоровья.
Изучение микроэкологии шейки матки, влагалища и уретры включало бактериоскопическое исследование с окрашиванием мазков по Грамму и мети леновым синим [1].
Микроцинез влагалища у здоровых женщин репродуктивного возраста характеризуется наличием пероксидпродуцирующих грамположительных лактобактерий, что составляет 95—98% от общего состава микроорганизмов [52,53]. Лактобактериям сопутствуют микроорганизмы: эпидермальные стафилококки, молочно-кислые стрептококки, бактероиды, анаэробные кокки, генитальные микоплазмы, коринебактерии. Бактериоскопический метод позволяет также выявить патогенные бактерии (Neisseria gonorrhoeae), условно-патогенные бактерии (Gardnerella vacinalis, Mobiluncus), простейшие (Trichomonas vaginalis), грибы (Candida albicans).
Состояние иммунитета включало оценку клеточного звена с помощью фенотипического изучения мононуклеарных клеток и гуморального — путем определения содержания основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови.
Лимфоциты для фенотипических исследований получали из образцов гепаринизированной периферической крови пациенток центрифугированием в градиенте плотности фиколл-верографина (Р=4,077 Г/мл). Выделенные клетки отмывали дважды в солевом фосфатном буфере (рН 7,4), после чего и их инкубировали с моноклональными антителами (МКА) к CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD25, CD69 и HLA-DR антигенам. После двукратной отмывки лимфоциты анализировали на проточном цитофлюоримтре.
После двух суток культивирования Т-лимфоцитов в среде, содержащей антитела к CD3 и рекомбинантный ИЛ-2, на поверхности активированных лимфоцитов определяли маркеры их активации с помощью МКА к CD25, CD69HHLA-DR.
Содержание сывороточных иммуноглобулинов классов G, А и М определяли с помощью метода радиальной иммунодиффузии по G. Mancini с использованием отечественных диагностических наборов [9]. Для этого в слой агара, содержащий диспергированные антитела соответствующего класса, вносили сыворотку крови пациенток и инкубировали во влажной камере 24 ч для IgG и IgA и 48 ч для IgM. После инкубации измеряли диаметры колец преципитации и определяли содержание иммуноглобулинов с использованием компьютерной программы.
ВПЧ выявляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием трёх праймеров, как описано в работе Y. Ting, М. М. Manos [147]. В начале пробы обследовали на наличие любых ВПЧ с помощью праймеров, способных инициировать амплификацию (умножение) ДНК всех серотипов вируса. На втором этапе анализировали только положительные на ДНК ВПЧ пробы с использованием двух пар праймеров, один из которых инициировал амплификацию ДНК серотипов с низким риском онкогенности (серотипы 6, 11, 42, 43, 44), другой - с высоким риском онкогенности (серо-типы16, 18,31, 33,45).
В качестве образцов для исследования на наличие ВПЧ применяли со-скоб эпителиальных клеток из цервикального канала, взятых с помощью зондов фирм «Abbott» (США). Реакцию амплификации выполняли в объёме 25 мкл. В реакционную смесь последовательно вносили деионизованную воду в количестве, необхо -46 димом для достижения заданного конечного объёма, 2,5 мкл 10-кратного буфера для ПЦР (660 мМ трис-НС1, рН 8,8, 166 мМ сульфата аммония, 0,1% твин-20, 0,01% желатин, 30 мМ хлористого магния), по 250 мкМ каждого дНТФ, по 1 пМ праймеров и 0,8 единиц активности 7я#-полимеразы, 5 мкл раствора ДНК в деионизированной воде, 30 мкл минерального масла. В качестве положительного контроля в реакционную смесь вносили 1-5 пг ДНК ВПЧ. Реакцию проводили в течение 35 циклов на программируемом термостате «PCR express» при 94С - 30 с, 60С - 20 с, 72С - 30 с.
Продукты реакции анализировали методом электрофореза в 1,5% ага-розном геле. В лунки вносили по 10 мкл материала - предварительно приготовленного акарозного геля, содержащего 0,01% бромистый этидий. Разделение продуктов амплификации проводили при напряжении электрического поля 10 В/см в течение 30 мин. Результаты учитывали визуально, анализируя гель с образцами на трансиллюминаторе при длине волны от 254 нм. Положительным считали образцы, в которых регистрировалась светящаяся оранжевая полоса (длина волны - 594 нм), соответствующая по электрофоретиче-ской подвижности положительному контролю - 370 пар нуклеотидов - для серотипов ВПЧ высокого риска онкогенности и 284 пар нуклеотидов - для серотипов низкого риска онкогенности.
Лечение остроконечных кондилом 10% кремом полифенонаЕ
Всем больным с остроконечными кондиломами наружных половых органов после подтверждения диагноза лабораторно-диагностическими методами обследования было начато лечение. Больные 1-й, 2-й, 3-й групп получали местное лечение препаратом полифенон Е.
Полифенон Е изготовлен в виде 15% мази, 10% крема и мази-плацебо, которое выглядит как настоящее лекарство, но не содержит активных ингредиентов. Каждый пациент получал идентичные тюбики препарата, содержащие 15г мази. Дозировка препаратов представляла определенные трудности, связанные с различными площадями распространения наружных остроконечных кондилом аногенитальной области. Ожидалось, что дозировка будет составлять менее 250 мг исследуемого препарата за один приём. Первый приём происходил под нашим наблюдением. Больные были проинструктированы о том, как применять препарат.
Затем пациентка самостоятельно тонким слоем наносила пальцем исследуемый препарат, на видимые остроконечные кондиломы наружных половых органов 3 раза в день — утром, в полдень и вечером на протяжении 12 нед или до полного исчезновения всех кондилом аногенитальной области. Лечение длилось непрерывно в течение 24 ч. При уменьшении в размерах или исчезновении кондилом больная продолжала наносить мазь на исходную поверхность до полного исчезновения всех кондилом. Пациентки регулярно, через каждые 2 нед приходили на контрольные осмотры. Через каждые 4 нед им выдавались новые тюбики препарата.
Никакое другое лечение наружных остроконечных кондилом половых органов помимо, исследуемого препарата, пациентки не применяли.
Больные хорошо переносили препарат полифенон Е (15% мазь, 10% крем, мазь-плацебо), несмотря на то, что часто в месте аппликации наблюдались местные кожные реакции. Общих побочных эффектов при применении препарата не было, местные кожные реакции возникали чаще на мазь, чем на крем. Большинство местных реакций, а также жалоб были слабой или средней интенсивности. Ни одна пациентка из исследования не выбыла.
Основными жалобами больных после начала лечения были зуд, жжение, боль в области наружных половых органов. Клинические проявления у больных с наружными остроконечными кондиломами аногенитальной области представлены в табл. 21.
Как видно из табл. 21, через 4 нед лечения на зуд жаловались 5 (11,6%) пациенток, применявших для лечения 15% мазь полифенона Е, на жжение - 4 (9,3%) пациентки. В динамике лечения отмечалось нарастание локальных клинических симптомов. Так, через 8 нед среди больных 1-й группы зуд отмечался в 19 (44,1%) наблюдениях, жжение - в 15 (34,9%), локальные боли -у 3 (7,0%) пациенток. К 12-й неделе лечения количество больных 1-й группы, предъявлявших жалобы на перечисленные симптомы, несколько уменьшилось. По-видимому, длительное регулярное воздействие препарата дости -67 гает максимального клинического проявления к 8-й неделе лечения, что в свою очередь является одним из критериев правильного лечения.
Пациентки при каждом визите оценивали наиболее выраженную интенсивность клинических симптомов (зуд, жжение, боль), которые они имели со времени их последнего визита. Жалобы классифицировались как отсутствие таковых, незначительные, умеренные и выраженные (табл. 22).
Как видно из табл. 22 жалобы больных, принимающих 15% мазь полифенона Е, на 4-й неделе лечения были незначительными, к 8-й неделе лечения интенсивность клинических проявлений нарастала и к 12-й неделе — уменьшалась. Нами оценивались местные реакции (гиперемия, отёк, уплотнения, везикулы, эрозии/изъязвления и др.) в местах локализации остроконечных кондилом на фоне применяемой терапии (табл. 23).
Как показывает табл. 23, местные реакции в виде гиперемии, отека, уплотнения, везикул, эрозий нарастали от 4-й к 8-й неделе лечения 15% мазью полифенона Е и далее достигали максимального проявления к 12-й неделе, причём это в равной степени было справедливым по отношению ко всем перечисленным выше симптомам. За период лечения местные реакции отсутствовали у 12 (27,9%) пациенток данной группы.
Такой же анализ результатов лечения был проведен у пациенток, принимающих в качестве консервативной терапии остроконечных кондилом наружных половых органов 10% крем полифенона Е (табл. 24).
Таким образом, жалобы пациенток 2-й группы в динамике лечения в отличие от больных 1-й группы максимально проявлялись к 12-й неделе лечения.
При оценке интенсивности клинических симптомов у больных данной группы, в отличие от пациенток 1-й группы обнаружено, что их интенсивность нарастала от 4-й к 8-й и далее к 12-й неделе лечения и была в основном незначительной. Ни у одной пациентки не наблюдалось выраженных клинических симптомов на фоне данного лечения. Результаты оценки интенсивности клинических симптомов представлены в табл. 25.