Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Эпидемиология преэклампсии 11
1.2. Основы классификации 14
1.3. Основные теории патогенеза преэклапсии 17
1.4. Иммунологическая теория 22
1.5. Аутоантитела- агонисты ангиотензиновых рецепторов 28
1.6. Антитела к фосфолипидам 30
1.7. Ведение беременности при преэклампсии 31
Глава 2. Материал и методы исследования 34
2.1.Клиническая характеристика групп обследованных 34
2.2. Методы исследования 36
2.3. Структурные особенности последов у беременных с ПЭ 40
2.4. Статистическая обработка данных результатов исследования 46
Глава 3. Клиническая характеристика обследованных беременных 47
3.1. Менструальная функция 54
3.2. Репродуктивная функция 60
Глава 4. Результаты собственных исследований 69
Глава 5. Обсуждение результатов исследования 89
Выводы 96
Практические рекомендации 97
Список литературы 98
- Эпидемиология преэклампсии
- Ведение беременности при преэклампсии
- Репродуктивная функция
- Обсуждение результатов исследования
Эпидемиология преэклампсии
По данным Росстата осложнения беременности в виде гипертензий встречались в среднем за последние 10 лет в 164,4 случаях на 1000 родов [42].
По статистике Российской Федерации среди беременных в 2011 году умеренная и тяжелая преэклампсия, отеки и протеинурия в общем составили 17,4% от закончившихся беременностей, в 2012 г – 16,7%, 1,47% и 1,6% соответственно.
При обследовании женщин в родах и раннем послеродовом периоде гипертензивная болезнь, отеки и протеинурия в 2011 г. составили 182 наблюдения умеренная, и тяжелая преэклампсия – в 28 на 1000 родов, а в 2012 г. – 175 и 32 соответственно по нозологическим единицам [5; 36]. В структуре материнской смертности в России за 2008-2009 года преэклампсия занимает 4 место [27].
Во всем мире беременность, осложненная преэклампсией составляет около 3% всех гипертензивных расстройств, связанных с беременностью, составляет от 5 до 10% [97]. Согласно крупному статистическому исследованию частота развития преэклампсии в США составляет 3,4%, причем у женщин, рожавших в 2003 году, наблюдался в 6,7 раз выше риск развития тяжелой эклампсии по сравнению со статистикой 1980 года [57]. В развивающихся странах вероятность развития эклампсии в 7 раз выше, чем в развитых [120].
По данным мировой статистики преэклампсия и эклампсия занимают 3 место среди причин материнской смертности. Согласно Всемирной Организации здравоохранения смертность вследствие гипертензионных причин составляет 13% и 14% в развитых и развивающихся странах, соответственно [156]. Преэклампсия выступает одной из самых распространенных причин летальных исходов в родах, и составляет 11-16% [80]. Показатели смертности в родах по данной патологии (за последние 55 лет) уменьшились только в развитых странах, в то время, как в развивающихся статистика остается очень высокой – до 26,4 % [88;122].
Риск смертельного исхода увеличивается с ростом возраста роженицы, а также с ростом гестационного возраста плода. Чернокожие женщины в 3,1 раза чаще погибают от преэкламсии, чем белые [118].
Преэклампсия опасна не только в отношении здоровья женщины, но и в отношении здоровья плода. На фоне тяжелой преэклампсии 21 беременность из тысячи может закончится внутриутробной гибелью плода [164]. В связи с тем, что преэклампсия сопровождается нарушением перфузии тканей, это влечет за собой задержку роста плода [103; 180]. В одном из исследований было показано, что новорожденные от матерей с преэклампсией имели дефицит веса в 5%, а с эклампсией – в 12% по сравнению со здоровыми новорожденными соответствующего гестационного возраста [142].
Материнская преэклампсия может вести за собой и расстройство нормального кроветворения, которое может проявляться развитием тромбоцитопении новорожденного (в 30% случаев), нейтропении (в 50% случаев) и др. [100; 132].
Преэклампсия является частым и грозным осложнением беременности, влекущее за собой не только угрозу здоровья женщины, но и ребенка. На основании многолетнего опыта работы с пациентками с преэклампсией были выявлены многочисленные факторы риска развития данного осложнения.
По факторам риска, согласно международным рекомендациям акушеров-гинекологов, развитие преэклампсии делится на умеренную и высокую. Умеренный фактор – 1-ая беременность; возраст женщины, превышающий 41 год; промежуток между родами, составляющий свыше 10 лет; индекс массы тела беременной, превышающий 36 кг/м2; беременность двумя и более плодами; отягощенный семейный анамнез по преэклампсии. Высокий – хроническая ГБ; заболевания мочевыделительной системы (в частности почек); аутоиммунные заболевания (СКВ или АФС), артериальная гипертензия во время предыдущей беременности [56;136]. Согласно исследованию, Kenny с соавторами все факторы можно расположить в следующем порядке по мере снижения риска. Первое место занимает АФС, так как он повышает риск развития преэклампсии в 9,72 раза. Далее следуют: преэклампсия в анамнезе, инсулин-зависимый сахарный диабет, многоплодная беременность, предшествовавшее бесплодие, преэклампсия в семейном анамнезе, ожирение, возраст старше 40 лет, артериальная гипертензия [102]. Женщины с высоким риском развития преэклампсии должны получать низкие дозы аспирина с 13 по 36 недели гестации (согласно рекомендациям национального института здоровья) [136]. Duckitt с соавторами показали, что женщины старше 40 лет в 2 раза чаще страдают развитием данного осложнения, причем не наблюдается корреляции между первородящими и повторнородящими пациентками [79].
По результатам одного крупного многоцентрового исследования после 34 лет на каждый год жизни риск развития преэклампсии увеличивается на 30% [155].
Согласно российским авторам факторы, способствующие возникновению ПЭ можно разделить на две большие группы: региональные и популяционные. К первой группе относятся: экстрагенитальная патология (заболевания сердечно-сосудистой системы, печени, почек, эндокринопатии); высокая заболеваемость острыми респираторно-вирусными инфекциями, что способствует значительным сдвигам в иммунной системе организма; наличие в акушерско-гинекологическом анамнезе хронического рецидивирующего воспаления придатков, недостаточности фетоплацентарного комплекса, ЗРП, преэклапмсии; многоплодная беременность, первичная плацентарная недостаточность. Ко второй группе относят профессиональные вредности. Среди причин, обуславливающих развитие преэклампсии, ведущую роль занимает экстрагенитальная патология (64,8%), ожирение (19,4%), заболевания мочеиспускательной системы (10,8%), артериальная гипертензия (8,8%).
Ведение беременности при преэклампсии
Дальнейшее ведение беременности при выявленной преэклампсии зависит от срока беременности и тяжести проявлений у матери. Учитывая тот факт, что единственным эффективным лечением преэклампсии является родоразрешение, у таких пациенток основным вопросом становится срок и метод проведения последнего. Согласно российским клиническим рекомендациям при умеренной преэклампсии возможно пролонгирование беременности под тщательным динамическим контролем состояния матери и плода, плановое родоразрешение возможно после 38 недели [44]. При тяжелом течении на сроке от 32 недель возможно пролонгирование с проведением профилактики РДС плода, с 36 недель – экстренное родоразрешение.
Согласно международным рекомендациям родоразрешать в экстренном порядке должны женщин после 37 недель гестации, а также женщин после 24 недель, если у них отмечаются признаки HELLP-синдрома. Причем состояний. при сроке от 24 до 34 недель родоразрешение проводится после профилактики кортикостероидами РДС плода [165]. Согласно исследованию HYPITAT, у пациенток с АГ и нетяжелой преэклампсией на сроке после 37 недель индуцированные роды снижали частоту возможных осложнений, в том числе прогрессирование до преэклампсии (относительный риск составил 0,71) [105]. В соответствии с этим исследованием, согласно рекомендациям Американской Ассоциации Акушеров Гинекологов, пролонгирование беременности при умеренном течении преэклампсии целесообразно только до 37 недель, тогда как после 37 желательно проводить плановое родоразрешение [56]. Стоит отметить, что любое родоразрешение при тяжелом течении преэклампсии возможно лишь после стабилизации состояния матери.
Таким образом, в настоящих рекомендациях при выборе срока родоразрешения не учитываются серологические данные, показатели уровней антител в сыворотке пациенток. Возможно, дальнейшее изучение данного вопроса поможет сформулировать новые критерии пролонгирования беременности.
Преэклампсия является важным и тяжелым осложнение беременности, которая, несмотря на успехи медицинских технологий, сопровождается высокой материнской смертностью, а также может отрицательно влияет на здоровье ребенка. Патогенез данного заболевания до сих пор точно неизвестен, однако ключевую роль в нем играет нарушение глубокой плацентации. Множество факторов, таких как генетическая предрасположенность, гипоксия, нарушение миграции клеток трофобласта влияют на преобразование спиральных артерий, аследовательно на нормальную плацентацию. Особая роль отводиться иммунологическим факторам: влиянию натуральных киллеров, специфическим аутоантителам. Роль аутоантител-агонистов ангиотензиновых рецепторов хорошо изучена. Однако существует большой спектр антител, изменения в концентрации которых коррелируют с развитием преэклапсии у беременных женщин. Благодаря разработке российских биохимиков в арсенале диагностов имеется панель, способная оценить изменения в титрах множества аутоантител и удобная для применении в клинической практике. Результаты проведенных исследований до настоящего времени довольно противоречивы.
Дальнейшие исследования в этой области помогут разработать диагностические критерии ранней диагностики преэклампсии.
Репродуктивная функция
Изучая акушерско-гинекологический статус всех обследованных женщин также акцентировалось внимание на количество наступавших у них беременностей и их исходов (Таблица 12)
Исходя из данных, описанных в таблице 12, можно сделать вывод – первая беременность чаще всего встречалась у женщин основной группы 39 (52,0%), что подтверждает гипотезу многих исследователей о повышенном риске развития ПЭ у первородящих [14,19,176].
Далее у повторно беременных были подробно изучены особенности течения предыдущих беременностей и их исходов (Таблица 13)
Приведенные показатели в таблице 13 говорят об отягощенном акушерском статусе у большинства беременных как с ПЭ, так и у женщин с нормальной физиологически протекающей беременностью – искусственное прерывание беременности было зарегистрировано у 20 (55,6%) пациенток основной группы и у 4 (21,0%) – контрольной, самопроизвольный аборт – 12 (33,0%) и 5 (26,3%), неразвивающаяся беременность – 8 (22,2%) и 2 (10,5%) соответственно (р 0,05). Предыдущие нормальные физиологические роды в срок произошли у 17 (47,2%) женщин основной и 12 (63,2%) – контрольной групп.
Одними из основных и частых осложнений предыдущей беременности у повторнородящих основной группы являлись фетоплацентарная недостаточность 15 (41,7%) и преэклампсия 14 (38,8%), сравнительно с повторнородящими контрольной группы (р 0,05).
У 13 (36,1%), женщин основной группы предыдущие роды произошли в сроке до 37 недель гестации, когда в контрольной преждевременные роды были зарегистрированы лишь у 1 (5,3%) пациентки (р 0,05). Предыдущие роды путем кесарева сечения закончились у 8 (22,2%) беременных в группе с преэклампсией; показаниями к оперативному родоразрешению являлись: тяжелая преэклампсия, острая гипоксия плода в момент начала родовой деятельности, биологически не зрелая шейка матки, дисфункция родовой деятельности, в контрольной группе по поводу клинического узкого таза оперативно родоразрешена в прошлую беременность была 1 пациентка (5,3%).
Осложнения течения предыдущих родов и раннего послеродового периода у обследованных беременных отражены в таблице 14.
Исходя из отображаемых данных в таблице 14, можно сказать, что дисфункция родовой деятельности (основная – 7 (38,9%); контрольная - 2 (28,5%)) (далее соответственно), преждевременное излитие околоплодных вод (13 (72,2%); 1 (14,0%)) и субинволюция матки (7 (38,9%); (1 – (14,3%)) достоверно чаще встречались в основной группе, чем в контрольной (р 0,05).
Ранний послеродовый период у трех пациенток (16,7%) основной группы осложнился послеродовым эндометритом, еще у двух (11,1%) кровотечением (1 - в III периоде родов, 2 – в раннем послеродовом) и у 6 (33,3%) – дефект последа, хотелось бы отметить, что в контрольной группе осложнений не наблюдалось.
Изучив клинико-статистические данные предыдущих беременностей обследуемых женщин, а именно – течения беременности, ее исход и ранние послеродовые осложнения были выявлены следующие закономерности в частоте развития ПЭ. Чаще всего преэклампсия регистрировалась у беременных, возраст которых составил 19 лет (17,3%), у домохозяек, у пациенток с преэкламклампсией (38,8%) и репродуктивными потерями в анамнезе, осложнениями течения предыдущей беременности и послеродового периода.
Как показал анализ сбора данных анамнеза – высокая частота ПЭ отмечалась у не замужних беременных. Можно отметить, что риск развития преэклампсии взаимосвязан с семейным положением женщины во время течения всей беременности, высокого ИМТ, позднего наступления менструального цикла, а также от ОСА (отягощенного соматического анамнеза).
Беременные с преэклампсией были отягощены заболеваниями желудочно-кишечного тракта (22,6%), хронической венозной недостаточностью (14,7%), сердечно-сосудистой (53,3%) и мочевыделительной систем (33,3%), эндокринными нарушениями (9,3%).
Обсуждение результатов исследования
В современном акушерстве вопрос о своевременной диагностике преэклампсии остается актуальным, что связано с увеличением стертых (малосимптомных) форм заболевания, а также с необратимым характером сопутствующих им осложнений. Внедрение в перинатальную медицину современных медицинских технологий и совершенствование иммунологических, биохимических, биофизических методов исследованияпозволило уточнить значение компенсаторных механизмов в динамике беременности, что столь необходимо для повседневной клинической практики.
Роль эндотелия значительно важна в репродуктивной системе, и его дисфункция, обусловленная множеством эндогенных факторов (активирующих в свою очередь иммунокомпетентные клетки, либо, наоборот, сами являются продуктами активации за счет дефицита антиоксидантной системы) может стать основой патогенеза ПЭ. Поэтому изучение, влияющих иммунологических маркеров на развитие преэклампсии, значимо для улучшения качества диагностики и предотвращения патологического состояния беременности.
В обзоре Gleicher (1995), проанализировавших более двухсот работ, опубликованные в последние 20 лет и касающихся разных аспектов иммунологии беременности, отмечается, что состояние иммунной системы женщины прямо коррелирует с состоянием ее репродуктивной системы. Здесь же подчеркивается необходимость учета основных показателей активности иммунной системы матери и, в частности, продуктов определенных видов антител, влияющих на течение беременности и развития эмбриона и плода. Авторы отмечают, что без учета подобных данных часто оказывается невозможным прогнозировать исход беременности. Это обозначает, если в кровь матери постоянно поступают плацентарные антигены, и ее организм не способен выработать достаточное количество необходимых для нейтрализации аутоантител, то образуется неполноценный циркулирующий иммунный комплекс (ЦИК), а также нарушается процесс выведения поступивших антигенов из организма. При длительной циркуляции в крови иммунных комплексов происходит повышение проницаемости сосудистых стенок, что приводит к микротромбообразованию. При преэклампсии нарушение микроциркуляции влечет за собой серьезные изменения тканевого метаболизма, а также гипоксию и снижение перфузии в тканях.
В связи с вышесказанным, целью настоящего исследования явилась оценка клинического значения определения естественных ауто-АТ в диагностике степени тяжести преэклампсии и прогнозировании ее течения.
Исходя из поставленных задач и определенной программы исследования было произведено обследование 100 беременных, срок гестации которых соответствовал 28-39 неделям. Все беременные были разделены на две группы – основная (75 беременных с (умеренной (n=48) и тяжелой (n=27) преэклампсией) и контрольная (25 женщин с нормальным течением беременности).
Всем беременным были проведены клинические обследования и лабораторные исследования при поступлении в родильный дом. В работе использовались стандартизированные диагностические методики.
Ультразвуковое исследование проводилось аппаратом «TOSHIBA» модели «Aplio- 500» (Япония). Для определения маточно-плацентарного кровотока проводилось допплерометрическое исследование, которое проводилось аппаратом «Sonicaid TEAM» (Германия).
Во время проведения ультразвукового исследования определялось положение плода и его предлежащая часть, проводилась плацентометрия, вычислялся индекс амниотической жидкости (ИАЖ). Для анализа иммунореактивности сывороточного профиля аутоантиел проводился твердофазный метод иммуноферментного анализа - «ЭЛИ-Висцеро-Тест». (регистрационное удостоверение № ФСР 2009/ 04554 от 23.03.2009 г. производства ООО «МИЦ «ИММУНКУЛУС»», Москва, Россия). Данный метод исследования еще широко не используется в акушерской практике, однако позволяет прогнозировать ПЭ, оценить возможность нарастания ее степени тяжести и верифицировать диагноз, выступая в роли скринингового.
У всех беременных основной группы были изучены наиболее достоверные антитела к Collagen, TrM-03, ANCA, KiMS, LuMS, Hes-08, Spr-06, S100, GFAP.
Изучая клиническую характеристику, было выявлено, что преэклампсия развивалась у женщин основной группы не зависимо от их возрастной принадлежности. Однако, была определена высокая частота развития преэклампсии у первородящих (в 2 раза), чем у повторно беременных первородящих, в 4 раза чаще у военнослужащих и работающих женщин, чем у домохозяек.
При изучении особенностей предыдущих родов повторно беременных было выявлено, что в I группе обследованных (36,1%) количество преждевременных родов было в 6,8 раз чаще, чем во II-ой, что говорит об отягощенном акушерском анамнезе и течении беременности с осложнениями у женщин основной группы.
В группе беременных с преэклампсией в большинстве наблюдений (28,6%) роды были завершены путем операции кесарево сечения в экстренном порядке, основанием к которому являлось нарастание степени тяжести преэклампсии, дистресс плода и аномалии родовой деятельности.
Собирая и анализируя статус гинекологического анамнеза было отмечено, что у женщин основной группы в 22,7% наблюдений отмечались НОМЦ (нарушения менстуально-овариального цикла) (что почти в 2 раза чаще, чем у женщин с нормальным течением беременности), которые, как правило, наблюдались у пациенток с НЖО (нарушением жирового обмена), свидетельствующего о наличии метаболического синдрома.
К концу III триместра беременности у 49% женщин основной группы отмечалась прибавка в весе на 20 килограмм и более. Такие осложнения, как отеки, протеинурия и избыточная прибавка в весе, свидетельствующие о развитии умеренной (45,6%) и тяжелой (51,8%) ПЭ достоверно часто были зарегистрированы в основной, чем в контрольной группе.
Патологическое течение всей беременности, осложнения в родах и раннем послеродовом периоде достоверно чаще отмечалось в группе беременных с преэклампсией.
Беременные с тяжелой 66,7% (18) и умеренной ПЭ 45,8% (22) были соматически отягощены, в их анамнезе были указания на такие заболевания легочной системы, как астма, частые пневмонии, эмфизема.
В основной группе женщин были определены показатели аномального содержания антител к Lum (маркер заболевания легочной системы) в 6,4 раза чаще, чем в контрольной.
Самыми распространенными осложнениями в раннем послеродовом периоде у женщин основной группы являлись эндометрит, акушерские кровотечения, субинволюция матки (16,7%), (11,1%) и (38,9%) (соответственно), которые явились следствием наличия у женщин ИППП и отсутствием их своевременного лечения, а также и анемия (28,0%).
При сравнительном анализе среднестатистических данных, выявилось отличие содержания антител к Collagen (маркер воспалительных заболеваний органов малого таза) у беременных с тяжелой преэклампсией в 7,8 раза по отношению к уровню содержания этих же антител у беременных с физиологически протекающей беременностью.
У большинства женщин основной группы во время беременности отмечалась выраженная тромбофилия и гипокоагуляция, сопровождающиеся нарушением гемостаза, известно, что во время родов возможно было бы у них наблюдать массивное кровотечение. Исходя из этого, у пациенток с тяжелой ПЭ были зарегистрированы такие осложнения, как послеродовое кровотечение (11,1%) и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (?). В настоящее время актуальным остается вопрос о профилактическом подходе к данной проблеме.