Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Гипертензивные осложнения во время беременности (обзор литературы) 12
1.1 Гипертензивные нарушения во время беременности: этиология, клиника и лечение 12
1.2 Гипертензивные нарушения во время беременности: этиология, клиника и лечение 17
1.3 Патогенез преэкламсии и гестационной артериальной гипертензиии 20
1.4 Роль кисспептинови матриксных металлопротеинз в развитии преэкламсии 27
Глава 2. Дизайн и объем исследований, характеристика групп 34
2.1 Материалы и методы исследования 34
2.2 Методы исследования 36
2.2.1 Общеклинические методы исследования 36
2.2.2 Лабораторно – инструментальные исследования 37
2.2.3 Специальные методы исследования 39
2.3 Статистические методы обработки полученных данных 40
Глава 3. Клиническая характеристика женщин 41
3.1 Анализ клинико-анамнестических данных обследованных женщин 41
3.2 Сравнение активной и выжидательной тактики при ранней тяжелой преэклампсии 60
3.3 Клиническая характеристика новорожденных 69
Глава 4. Результаты собственных исследований 75
4.1 Определение показателей ММР-2, ММР-9 и TIMP-2 в плазме крови обследованных женщин 75
4.2 Результаты комплексного морфологического и иммуногистохимического исследований плаценты 78
4.2.1 Сравнительная морфологическая характеристика плаценты у пациенток с ранней и поздней преэклампсией 78
4.2.2 Сравнительная морфометрическая характеристика терминальных ворсин плаценты при ранней и поздней преэклампсии 87
4.2.3 Сравнительная иммуногистохимическая характеристика плаценты при ранней и поздней преэклампсией 91
Глава 5. Обсуждение полученных результатов 113
Выводы 130
Практические рекомендации 132
Список сокращений 134
Список литературы 136
Приложения 157
- Патогенез преэкламсии и гестационной артериальной гипертензиии
- Анализ клинико-анамнестических данных обследованных женщин
- Сравнительная морфологическая характеристика плаценты у пациенток с ранней и поздней преэклампсией
- Сравнительная иммуногистохимическая характеристика плаценты при ранней и поздней преэклампсией
Патогенез преэкламсии и гестационной артериальной гипертензиии
Считается, что в патогенезе преэклампсии есть два этапа: нарушение плацентации и вторым этапом является производство провоспалительных факторов на поврежденной плаценте, которая активирует системный воспалительный ответ, что может приводить к преэклампсии.
Во время нормальной беременности, циркуляция периферической крови в плаценте происходит в результате прямого или косвенного контакта материнских иммунных клеток с плацентой. Это может активировать циркулирующие иммунные клетки, в особенности моноциты [133]. При преэклампсии, в связи с производством провоспалительных факторов из плаценты [79, 97, 106, 140], происходит активация моноцитов вместе с другими воспалительными клетками, такими как гранулоциты и эндотелиальные клетки. Во время нормально протекающей беременности, на границе фето-плацентарного кровотока, происходит увеличение иммунных клеток, таких как макрофаги и NK-клетки [66]. Эти макрофаги и NK-клетки несут локальную иммунную функцию, тем не менее, они по-видимому, также имеют важное значение для развития плаценты путем ремоделирования трофобласта, реконструкции спиральных артерий, и ангиогенеза. По данным Svensson-Arvelund J et.all при нормальной беременности, большинство из макрофагов в системе мать-плацента-плод являются М2 макрофаги, то есть иммуномодулирующие макрофаги [157]. При преэклампсии происходит увеличение числа М1 макрофагов, что свидетельствует о их роли в патологии развития плаценты у таких женщин. Дальнейшее изучение роли этих клеток, может привести к лучшему пониманию механизмов воспалительного ответа при нормальной беременности и при преэклампсии. Моноциты возникают из предшественников в костном мозге, и включают в себя около 5-10% циркулирующих лейкоцитов крови. Они циркулируют в крови в течение нескольких дней, прежде чем переходить в ткани, чтобы превратиться в макрофаги или дендритные клетки [166].
Преэклампсия ассоциируется с нарушением инвазии трофобласта [2] и ремоделированием спиральных артерий: во время нормальной беременности, реконструкция спиральных артерий происходит в миометрии, а при преэклампсии, ремоделирование спиральных артерий может быть обнаружено только в децидуальной ткани [159]. К сожалению, не очень много исследований проводилось, посвященных изучению макрофагов в децидуальной ткани при преэклампсии. Большинство исследований при преэклампсии выполняются после рождения ребенка и в основном изучается плацента. В некоторых из опубликованных исследований, отмечалось уменьшение количества макрофагов в децидуальной ткани пациенток с преэклампсией [69]. Большинство исследований, однако, обнаружили, увеличение числа макрофагов у пациенток с преэклампсией [51, 137, 144, 172]. Эти данные могут быть противоречивыми, так как были использованы не только различные методы (Williams PJ и Burk MR) использовали поточное цитометрическое исследование, в то время как другие исследователи проводили иммуногистохимический анализ), но и различные антитела [51, 172]. Увеличение количества макрофагов в децидуальной ткани у пациенток с преэклампсией по-видимому, соответствует с увеличением присутствия макрофагов и хемотаксических факторов, таких как M-CSF, IL-8, и МСР-1 [75, 171]. Было обнаружено, что при преэклампсии отличается не только количество макрофагов, но и они могут по-разному активироваться [75, 86]. Это может происходить из-за наличия повышенных провоспалительных цитокинов [73, 123, 136] и снижения противовоспалительных цитокинов в плаценте женщин с преэклампсией [45, 167]. Совсем недавно было показано, что в децидуальной ткани у женщин с преэклампсией количество M2 макрофагов уменьшено [172]. В последнее время появились данные о разделении преэклампсии на раннюю (развившуюся до 34 недель беременности) и позднюю (развившуюся после 34 недель беременности), что связано как с различным патогенезом, так и клиническим течением заболевания. Считается, что ранняя преэклампсия обусловлена недостаточностью инвазии трофобласта, недостаточного ремоделирования спиральных артерий и, вследствии этого, аномальным развитием плаценты. При поздней преэклампсии (развивающейся после 34 недель беременности) патологические изменения происходят в результате вторичных изменений в материнском микрососудистом русле [31-33]. Считается, что в патогенезе преэклампсии участвует ряд взаимосвязанных патологических процессов: нарушение процессов имплантации, дисфункция эндотелиоцитов, генерализованный спазм и повышение проницаемости сосудов, гиповолемия, гипоксия органов и тканей, в том числе маточно-плацентарного комплекса [31-33, 135]. Важными факторами патогенеза являются нарушения инвазии трофобласта и формирования плацентарного дерева, основным компонентом которого являются терминальные ворсины.
Плацента является одним из наиболее плотно васкуляризованных органов в организме [135]. В течение беременности происходит расширение плацентарной сосудистой сети, это представляет собой динамический процесс, характеризующийся васкуло- и затем ангиогенезом. Васкулогенез начинается на третьей неделе внутриутробного развития и включает формирование новых сосудов. Следующий шаг - ангиогенез, начинается во время пятой недели после зачатия и приводит к образованию новых сосудов от ранее существовавших сосудов. Неветвящийся ангиогенез происходит в середине и конце беременности и в основном характеризуется пролиферацией эндотелиальных клеток, что приводит к увеличению эндотелиальной ткани. Эти процессы обеспечивают увеличение поставок газа и питательных веществ для растущего плода.
Одним из основных факторов, регулирующих развитие сосудистой сети плаценты, является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor), действующий через ряд рецепторов. Именно благодаря связыванию VEGF с его рецептором 2 типа (VEGFR-2), происходит активация процессов ангиогенеза в физиологических условиях путем усиления пролиферации и роста эндотелиальных клеток. Однако до настоящего времени недостаточно изучены особенности синтеза и взаимодействия факторов роста и их рецепторов в зависимости от времени дебюта преэклампсии [32].
Последние данные свидетельствуют о том, что основные механизмы развития ПЭ, СЗРП и преждевременных родов берут свое начало в первом триместре [23]. Ранняя оценка плацентарной дисфункции может привести к повышению эффективности лечения и дальнейшего прогноза. Многочисленные исследования показали, что аномальные концентрации сывороточных маркеров в первом триместре связано с появлением ПЭ, рождением детей с низкой для гестационного возраста массой тела и преждевременных родов. В исследовании Yan Zhong et all [175] оценивали точность пяти сывороточных маркеров, используемых обычно для скрининга в первом триместре беременности для предикции преэклампсии, а также преждевременных родов. Результаты показали низкую точность прогноза в целом, однако для преэклампсии лучшим предиктором был PlGF. Тем не менее, важно отметить, что этот порог был определен на основании только двух проведенных исследований. Для ранней и поздней преэклампсии, наиболее точным предиктором также оказался PlGF. Как правило, прогностическая ценность сывороточных маркеров оказывалась более значима для ранней преэклампсии, чем для поздней. Возможное объяснение видимой разницы в изменении ХГЧ в первом и во втором триместре является то, что низкий уровень в первом триместре является следствием нарушения плацентации и, соответственно, меньшей плацентарной массы, в то время как высокие уровни во втором триместре могут быть связаны с гиперперфузией и стимуляцией производства этого гормона [179]. Хотя симптомы ПЭ и ЗРП, как правило, проявляются во втором и в третьем триместрах беременности их основная причина заключается в нарушениях, происходящих в первом триместре [33]. Одной из возможных причин почему превентивные меры оказываются неэффективными является то, что к ним прибегают в середине-конце второго триместра, когда плацентарная дисфункция уже произошла. Ранняя оценка степени установления плацентарной дисфункции может иметь важное значение для улучшения прогностической значимости и найти применение в клинической практике [9]. Предварительные выводы говорят о том, что геномные исследования могут улучшить наше понимание патофизиологии ранней преэклампсии на молекулярном уровне.
Анализ клинико-анамнестических данных обследованных женщин
С учетом поставленных задач исследования были выявлены клинико-лабораторные особенности течения беременности у 141 женщины, из них у 75 женщин с ранней и поздней преэклампсией, у 21 с гестационной артериальной гипертензией и у 45 соматически здоровых женщин, также было проанализировано состояние здоровья их новорожденных.
Основные цели и задачи данного исследования были: изучение особенностей инвазии трофобласта, приводящее к гестационным гипертензивным нарушениям, определение возможных сроков пролонгирования беременности, течение, лечение гипертензивных осложнений беременности, выбор способа родоразрешения, а также анализ состояния новорожденных.
С целью выявления принципиальных различий в патогенезе и течении преэклампсии, были выделены две группы: 1 группу составили 35 беременных с ранним дебютом преэклампсии (до 34 недель беременности), 2 группу составили 40 пациенток с преэклампсией, развившейся после 34 недель беременности 3 группа -21 женщина с гестационной АГ, 4 группа 45 женщин с физиологически протекающей беременностью.
Анализ клинико-анамнестических данных обследованных женщин включал сопоставление основных факторов риска, влияющих на развитие гипертензивных расстройств (преэклампсия во время предыдущей беременности), повышенный индекс массы тела (ИМТ) до беременности, и различные сопутствующие заболевания, такие как нарушения функции почек, гипертония и сахарный диабет, а также анализ репродуктивной функции и течения беременности.
Наследственные заболевания во всех группах принципиально не отличались друг от друга и имели общепопуляционный характер.
Возраст пациенток в исследуемых группах приходился на различные периоды жизни пациенток и статистически не отличался. Так, в группе с ранней преэклампсией он составил 32,74±5,61лет, 32,3±5,71лет - в группе с поздней преэклампсией32,81±6,07лет - в группе с гестационной артериальной гипертензией и 28,91±5,34лет в контрольной группе.
В группе с ранней преэклампсией большая часть женщин была соматически здорова, в то время как в группах с поздней преэклампсией и гестационной артериальной гипертензией у пациенток часто встречались следующие заболевания: ХАГ (при преэклампсии), варикозная болезнь вен нижних конечностей, ожирение, хронический пиелонефрит, хронический цистит (таблица 1). При сравнении групп с ранней и поздней преэклампсией, а также с контрольной группой, ожирение достоверно чаще встречалось у женщин с поздней преэклампсией, а также у женщин с ГАГ (р 0,01; р 0,05) (таблицы 1,2). Также нами была выявлена прямая корреляционная зависимость между ожирением и ПЭ умеренной степени во II группе и ожирением и развитием токсикоза в группе с РПЭ (p 0,05). Варикозная болезнь вен нижних конечностей чаще встречалась во II группе (ППЭ) в сравнении со всеми тремя группами (р 0,05). При анализе всех четырех групп не было выявлено достоверных различий в частоте встречаемости между ними таких заболевания как хронический пиелонефрит, хронический цистит и МКБ.
При анализе гинекологических заболеваний было выявлено, что эктопия шейки матки реже наблюдалась у пациенток с ранней преэклампсией, по сравнению со всеми тремя группами (таблица 3). Миома матки имела место у 11,4% пациенток в I группе, у 7,5% пациенток во II группе и у 14,3% и 4,4% в III и IV группах соответственно. Кисты яичников практически с одинаковой частотой встречались у пациенток как с ранней так и с поздней преэклампсией – в 8,6% и 7,5% случаев соответственно. Хронический сальпингоофорит в два раза чаще встречался в I группе по сравнению со II - в 5,7% и 2,5% случаев. Однако, при сравнительном анализе данных нозологий, не было выявлено достоверных различий в развитии гинекологических заболеваний во всех обследованных группах.
При изучении репродуктивной функции обследованных женщин частота самопроизвольных выкидышей, медицинских абортов, а также родов статистически не отличалась во всех трех группах (табл. 4).
Срок дебюта преэклампсии составил в I группе 29,3±2,07 недель, в то время как во II группе 35,7±1,6 недель, что не могло не повлечь за собой различия в исходах родов и состояния новорожденных. Срок дебюта преэклампсии прямо коррелировал со сроком родоразрешения.
Были выявлены различия в тяжести преэклампсии в группах с ранним и поздним ее началом. Так, в I группе в 27 (77,1%) случаев была диагностирована тяжелая преэклампсия, а в 8 (22,9%) преэклампсия умеренной степени (р 0,01), в то время как во II группе - в 10% (n=4) случаев был поставлен диагноз тяжелая преэклампсия, а в 90% (n=36) – умеренная преэклампсия (р 0,01). И далее мы наблюдали переход от умеренной к тяжелой преэклампсии у 100% пациенток с РПЭ и у 7,5% при ППЭ. В группе с РПЭ была выявлена прямая корреляционная зависимость между тяжестью ПЭ и уровнем протеинурии.
Для группы женщин с ранней преэклампсией было характерно: более частая угроза прерывания беременности в I и во II триместрах, ИЦН, нарушение МПК и ФПК во II и III триместрах, маловодие по сравнении с контрольной группой (р 0,05). Так, в I группе нарушение МПК и ФПК во II триместре отмечалось в 37,1% случаев против 15% во II группе. Нарушение МПК и ФПК в III триместре было выявлено в 48,6% у пациенток в I группе, у 20% пациенток во II группе, у 14,3% и 4,4% в III и IV группах соответственно (р 0,05) СЗРП достоверно чаще осложнял течение беременности у пациенток в группе с ранней преэклампсией по сравнению с поздней преэклампсией и контролем (р 0,05) (таблица10). Угроза прерывания в I триместре наблюдалась у 34,3% пациенток первой группы и у 4,4% в группе контроля (р 0,05). Во II триместре угроза прерывания беременности встречалась в 11,4% в группе с ранней преэклампсией, в 12,5% в группе с поздней преэклампсией, в 14,3% в группе с ГАГ и в 8,9% в контрольной группе. Маловодие в 2 раза чаще встречалось в группе с РПЭ (22,9%) в сравнении с ППЭ (12,5%) и здоровыми женщинами. Повышение АД во II триместре отмечалось в 100% случаев у пациенток с ранним дебютом преэклампсии (р 0,01). ИЦН во II триместре в два раза чаще осложняла течение беременности в группе с ранней преэкламспией в сравнении с поздней.
Для группы женщин с поздней преэклампсией были характерны: отеки, ИЦН, угроза прерывания в I триместре, повышение АД в III триместре и также нарушение МПК и ФПК. Ранний токсикоз в I триместре в два раза чаще осложнял беременность у женщин с поздней преэклампсией в сравнении с теми, у кого была диагностировано раннее развитие этого осложнения (в 15% и 8,6% случаев соответственно). Отеки как во II так и III триместрах были более выражены в группе с ППЭ по сравнению с группой контроля, также отеки III триместра чаще встречались у пациенток с ППЭ в сравнении с РПЭ и ГАГ (р 0,05). Угроза прерывания в I триместре встречалась у 34,3% пациенток с ранней преэклампсией, у 30% пациенток с поздней преэклампсией (р 0,05) у 14,3% пациенток, развивших ГАГ и 4,4% пациенток контрольной группы.
При анализе таких показателей как анемия I триместра и угроза преждевременных родов в III триместре, не было выявлено статистически значимых различий между группами.
Сравнительная морфологическая характеристика плаценты у пациенток с ранней и поздней преэклампсией
Одной из важнейших задач исследования было как изучение морфофункциональных свойств плаценты, так и изучение уровня маркеров инвазии трофобласта (матриксных металлопротеиназ и кисспептинов) в плаценте при преэклампсии и гестационной артериальной гипертензии.
Всего было исследовано 107 последов. В I группу вошли 28 последов женщин, развивших раннюю преэклампсию (РП), II группу составили 40 последов женщин с поздней преэклампсией (ПП), III группа включала в себя 9 последов с гестационной артериальной гипертензией (ГАГ). Контрольную группу составили 30 последов здоровых женщин (К). Группы исследования были трудно сопоставимы из-за разницы в гестационных сроках, обусловленных тяжестью преэклампсии и, следовательно, сроками родоразрешения.
В наблюдениях поздней преэклампсии средние значения массы плаценты практически не отличались от показателей контрольной группы (р 0.05) (табл. 21). При ранней преэклампсии масса плаценты на 37,6% и 38,3% меньше значений контрольной группы и наблюдений поздней преэклампсии соответственно, что, безусловно, было обусловлено различиями в гестационных сроках. Рассчитанные значения плацентарно-плодного индекса имели минимальные значения в группе ранней преэклампсии: на 31,3% меньше показателей контрольной группы и на 21,4% меньше значений поздней преэклампсии. В свою очередь значения плацентарно-плодного индекса при поздней преэклампсии были меньше показателей контрольной группы на 12,5%.
В большинстве наблюдений контрольной группы наблюдалась правильная (округлая или овальная) форма плаценты, в то время как при ранней и поздней преэклампсии правильная форма отмечалась в 53,4% и 27,5% соответственно. Плодные оболочки всех исследованных нами последов прикреплялись по краю плацентарного диска, признаки краевого разрыва оболочек не определялись.
Центральный тип прикрепления пуповины встречался в 5 (14,3%) случаях в I группе, 9 (22,5%) случаях во II группе и в 17 случаях в контрольной. Значительно чаще встречался эксцентричный тип прикрепления пуповины - в 15 (42,9%) случаях в I группе и в 22 (55%) случаях во II группе. В 7 (17,5%) случаях в группе с поздней преэклампсией отмечалось краевое прикрепление пуповины, в то время как в I группе лишь в 5 (8,6%) случаях. Значительно реже встречался оболочечный тип прикрепления - в 3 (8,6%) случаях в I группе и в 2 (5%) случаях во II группе.
Различия в значениях средней длины плацентарного отрезка пуповины между группами были незначимыми для группы контроля, ранней и поздней преэклампсии (p 0.05). Во всех исследованных нами группах преобладали нормальные характеристики извитости пуповины. В то же время в 20%, 21,4% и 30% наблюдений соответственно контрольной, группы I и II имелась гипоизвитая пуповина. В одном наблюдении поздней преэклампсии отмечена гиперизвитая пуповина. При этом значения индекса извитости пуповины (0,24; 0,22 и 0,27 для группы контроля, I и II группы соответственно) не имели значимых различий (p 0.05).
Пуповины всех исследованных нами плацент имели правильное строение: на поперечном срезе в вартоновом студне определялись две пупочные артерии и одна пупочная вена. При микроскопическом исследовании препаратов пупочного канатика, как в группе контроля, так и в группе исследования было подтверждено правильное его строение. Амнион, выстилающий пуповину, был представлен однослойным цилиндрическим эпителием без признаков повреждения и воспалительной инфильтрации. Умеренный отек вартонова студня был отмечен в одном наблюдении контрольной группы и в двух наблюдениях при поздней преэклампсии. При этом во всех изученных нами препаратов отсутствовали признаки воспалительной инфильтрации вещества вартонова студня, а также стенок пупочных сосудов.
Внеплацентарные оболочки во всех исследованных наблюдениях имели обычное гистологическое строение и были представлены слоем амниотического эпителия с подлежащей базальной мембраной и соединительнотканной основой, промежуточным слоем, слоями амниотической и хориальной мезодермы, а также слоем трофобласта с собственной базальной мембраной и слоем децидуальной ткани. В двух наблюдениях контрольной группы и двух наблюдениях группы II в толще внеплацентарных оболочек отмечались очаговые диапедезные кровоизлияния и очаговая лимфоцитарная инфильтрация.
Материнская поверхность плацент, как группы контроля, так и в группах преэклампсии была неравномерно дольчатой, в виде котиледонов неправильной формы разного размера. На материнской поверхности плацент всех групп определялись мелкие свежие свертки крови, не связанные с подлежащей тканью плаценты. Выраженность отложений солей кальция на материнской поверхности была практически одинаковой во всех группах исследования. На продольных срезах плаценты, как в группе контроля, так и в группах исследования определялись признаки неравномерного кровенаполнения межворсинчатого пространства.
При микроскопическом изучении гистологических препаратов ткани плаценты, окрашенных гематоксилином и эозином, в целом строение ворсинчатого дерева соответствовало сроку беременности. Однако в пяти (17,9%) наблюдениях при ранней преэклампсии и в одном (7,5%) случае при поздней преэкламнсии выявлено ускоренное созревание ворсин (табл. 27).
Сравнительная иммуногистохимическая характеристика плаценты при ранней и поздней преэклампсией
При иммуногистохимическом исследовании препаратов нами установлены различия в уровнях экспрессии MMP-2 и MMP-9 в структурах плацент изученных групп (табл. 27). У пациенток контрольной группы максимальные значения MMP-2 отмечались в базальной пластинке, особенно в трофобласте (рис. 8). Более низкий (на 26,5%) ее уровень в децидуальных клетках. В то же время в терминальных ворсинах более высокие значения экспрессии MMP-2 наблюдались в синцитиотрофобласте, в эндотелиальных клетках капилляров ее показатели ниже на 22,4%. Соответственно значения синцитио-эндотелиального градиента экспрессии MMP-2 в терминальных ворсинах плаценты контрольной группы составили 1,29.
Наиболее высокие показатели MMP-9 в нормальных плацентах отмечались также в клетках трофобласта базальной пластинки, где они на 19,5% превышали значения децидуальных клеток. Распределение MMP-9 в элементах терминальных ворсин аналогично MMP-2. Однако значения MMP-9 в синцитиотрофобласте терминальных ворсин на 86,4% больше по сравнению с клетками капилляров этих ворсин, в результате чего синцитио-эндотелиальный градиент составил 1,89.
У беременных, страдавших ранней преэклампсией, нами выявлены более низкие по сравнению с контрольными показателями уровни экспрессии MMP-2 в структурах плаценты (рис. 9). При этом наибольшая степень отличия отмечалась в эндотелиоцитах капилляров и синцитиотрофобласте терминальных ворсин: на 14,1% и на 13,3% соответственно. При этом значения синцитио-эндотелиального градиента несущественно превышали показатели контрольной группы (на 1,6%).
Интенсивность реакции MMP-9 у пациенток группы I превышала контрольные значения в клетках базальной пластинки (на 6,3% в трофобласте и на 6,7% в децидуальных клетках) и терминальных ворсин (на 19,8%) (рис.10). В эндотелиоцитах капилляров ворсин, наоборот, нами зарегистрированы более низкие по сравнению с контролем значения (на 3,0%), вследствие чего синцитио-эндотелиальный градиент также ниже контрольного уровня (на 19,6%).
При анализе иммуногистохимических параметров плаценты в группе поздней преэклампсии нами установлены более высокие уровни экспрессии MMP-2 в синцитиотрофобласте (на 10,9%%) и эндотелиальных клетках капилляров терминальных ворсин (на 2,3%) по сравнению с контрольными показателями. В трофобласте и децидуальных клетках базальной пластинки значения MMP-2, напротив, ниже показателей контрольной группы: на 12,0% и 6,6% соответственно. Уровни экспрессии MMP-9 при поздней преэклампсии ниже соответствующих контрольных значений в клетках базальной пластинки (на 3,9% в трофобласте и на 7,8% в децидуальных клетках) и синцитиотрофобласте терминальных ворсин (на 8,8%). В эндотелии капилляров ворсин уровень ее экспрессии выше на 1,7%. При этом значения синцитио-эндотелиального градиента ниже контрольного уровня на 9,5%.
В результате сравнительного анализа уровней экспрессии матриксных металлопротеиназ при ранней и поздней преэклампсии выявлены более высокие значения MMP-9 во всех изученных структурах плаценты в группе I (рис.11). При этом наиболее выраженные различия (в 17,8%) отмечались в эндотелии капилляров терминальных ворсин. Уровни экспрессии MMP-2 при ранней преэклампсии выше соответствующих значений группы поздней преэклампсии в клетках базальной пластинки и, наоборот, ниже – в структурах терминальных ворсин (рис.12).
Уровни экспрессии изученного нами ингибитора матриксных металлопротеиназ TIMP-2 также зависели от вида преэклампсии (табл. 18).
Наиболее высокие его показатели в контрольной группе отмечались в клетках трофобласта базальной пластинки. Рассчитанные значения синцитио эндотелиального градиента в терминальных ворсинах составили 2,72.
Наблюдения ранней преэклампсии характеризовались более низкими значениями экспрессии TIMP-2 по сравнению с контрольными во всех изученных структурах плаценты. Наиболее выраженные отличия (28,3%) зарегистрированы в эндотелиальных клетках капилляров терминальных ворсин. В синцитиотрофобласте интенсивность реакции TIMP-2 ниже контрольного уровня на 4,9%, в результате чего значения синцитио-эндотелиального градиента в терминальных ворсинах оказались выше показателей контрольной группы на 32,7%.
При поздней преэклампсии наблюдались разнонаправленные изменения уровней экспрессии TIMP-2 по сравнению с показателями контрольной группы: более высокие значения в синцитиотрофобласте терминальных ворсин и децидуальных клетках и более низкие значения в эндотелиоцитах капилляров ворсин и трофобласте базальной пластинки. При этом значения синцитио-эндотелиального градиента в терминальных ворсинах превышали показатели контрольной группы на 20,5%. В то же время наблюдения поздней преэклампсии характеризовались более высокими значениями TIMP-2 по сравнению с показателями группы I.