Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Этиопатогенез, клиника и диагностика синдрома поликистозных яичников у подростков (обзор литературы) 13
1.1. Определение и распространенность синдрома поликистозных яичников в подростковом возрасте 13
1.2. Этиология СПКЯ: участие экологических и генетических факторов 14
1.3. Хроническое воспаление в патогенезе СПКЯ 17
1.4. Нарушение митохондриального функционирования и окислительный стресс в генезе СПКЯ 22
1.5. Патогенез нарушений фолликулогенеза при СПКЯ 28
1.6. Инсулинорезистентность в патогенезе СПКЯ 33
1.7. Клиническая картина СПКЯ в подростковом возрасте 36
1.8. Классификация фенотипов СПКЯ и диагностические критерии синдрома поликистозных яичников в подростковом возрасте 38
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 44
2.1. Материал исследования 44
2.2. Дизайн исследования 45
2.3. Расчет объема выборки исследования 50
2.4. Методы исследования
2.4.1 Общеклинические методы исследования 52
2.4.2 Биохимический профиль крови 55
2.4.3 Гормональное исследование 56
2.4.4 Ультразвуковое исследование 57
2.4.5 Методы исследования функции митохондрий, оксидативного стресса и актиоксидантной защиты 58
2.4.6 Иммунологические методы исследования 61
2.4.7 Статистические методы оценки данных 61
ГЛАВА 3. Клинико-лабораторная характеристика пациенток 64
3.1. Краткая характеристика группы контроля 64
3.2. Сравнительная характеристика стратифицированных групп девочек с СПКЯ в зависимости от стадии полового развития 68
3.3. Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика общей группы пациенток СПКЯ и девочек контрольной группы 73
3.3. Сравнительная характеристика девочек с Роттердамскими фенотипами СПКЯ в сравнении с группой контроля 88
3.4. Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика девочек с СПКЯ на фоне и без метаболических нарушений в сравнении с группой контроля 101
3.5. Сравнительная характеристика лабораторного и инструментального обследования девочек с СПКЯ на фоне и без метаболических нарушений в сравнении с группой контроля 105
3.6. Сравнительная характеристика лабораторного и инструментального обследования девочек с СПКЯ с учетом метаболических нарушений и ИМТ
в сравнении с группой контроля 110
ГЛАВА 4. Функциональная оценка митохондриальног аппарата мнк и системных провоспалительныхфакторов при спкя 125
Глава 5. Обсуждение полученных результатов 134
Выводы 148
Практические рекомендации 150
Список сокращений 150
Список литературы 156
- Хроническое воспаление в патогенезе СПКЯ
- Общеклинические методы исследования
- Сравнительная характеристика стратифицированных групп девочек с СПКЯ в зависимости от стадии полового развития
- Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика девочек с СПКЯ на фоне и без метаболических нарушений в сравнении с группой контроля
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) выявляется у 3-30% подростков по данным единичных популяционных исследований, и у 68% пациенток с нарушением менструального цикла и гирсутизмом (Е. В. Уварова, 2009; S. B. Christensen et al., 2013; A. Yetim et al., 2016).
Выборочные исследования свидетельствуют, что у подростков с олигомено-реей определяется комплекс симптомов, характерный для фенотипов СПКЯ у взрослых женщин (N. Cinar et al., 2012; C. Moran et al., 2012; D. Panidis et al., 2012). Однако клиническая картина СПКЯ у подростков маскируется признаками физиологического созревания, что затрудняет своевременную диагностику СПКЯ.
Более того, до сих пор отсутствуют единые валидизированные диагностические критерии СПКЯ у подростков, а имеющиеся клинические рекомендации последних лет, разработанные для взрослых пациенток, как указывают сами авторы, требуют пересмотра с внесением дополнений, в том числе для подростков (P. Tsikouras et al., 2015; N. F. Goodman et al., 2015; R. S. Legro et al., 2013; G. Conway et al., 2014).
В патогенезе СПКЯ значимая роль отводится оксидативному стрессу и про-воспалительной активации, которая наблюдается не только на локальном, но и на системном уровне. У подростков с СПКЯ подобные работы единичны и мало сопоставимы друг с другом, кроме того, у подростков недопустимо исследование биоп-сийного материала яичников. Таким образом, несмотря на многочисленные исследования, значительную распространенность и социальную значимость проблемы, сохраняются трудности в понимании патогенеза и в своевременной диагностике СПКЯ у подростков, в связи с чем заболевание принимает прогрессирующее течение и занимает существенное место среди причин репродуктивных и метаболических нарушений в дальнейшем.
Цель исследования уточнение диагностических критериев и клинико-лабораторных особенностей различных фенотипов СПКЯ у девочек-подростков с учетом метаболических нарушений, провоспалительного статуса и функционирования митохондрий.
Задачи исследования
-
Уточнить клинико-анамнестические особенности и представительство фенотипических вариантов СПКЯ у девочек в возрасте 15-17 лет в сравнении с параметрами физиологического полового развития «здоровых» сверстниц.
-
Оценить влияние календарного возраста, стадии полового развития, избытка массы тела и нарушений углеводного обмена на клинические проявления, эхографическую характеристику, биохимический и гормональный профиль обследованных девочек с СПКЯ.
-
Изучить особенности цитокинового профиля, факторов оксидативного стресса и апоптоза в сыворотке крови у «здоровых» девочек и у пациенток с СПКЯ в возрасте 15-17 лет, имеющих и не имеющих избыток массы тела и нарушение углеводного обмена.
-
Сравнить основные показатели функционирования митохондрий мононуклеарных клеток крови у «здоровых» девочек и у обследованных девочек с СПКЯ, имеющих нормативный и избыточный индекс массы тела (ИМТ), физиологический и нарушенный углеводный обмен.
-
На основании полученных данных оптимизировать алгоритм диагностики СПКЯ у девочек в возрасте 15-17 лет включительно.
Научная новизна
На основании проведенного исследования определена значимость уровней АМГ, ИСА, андростендиона, Т, ЛГ/ФСГ и показателей объема (V) яичников и ЯМИ в диагностике СПКЯ у девочек в возрасте 15-17 лет.
По результатам комплексной оценки функциональной активности
митохондрий мононуклеарных клеток периферической крови (МПК) во взаимосвязи с параметрами оксидативного стресса обоснована патогенетическая роль нарушений митохондриального функционирования в генезе СПКЯ у
подростков в зависимости от наличия метаболических нарушений и избыточного веса.
В работе впервые проведена оценка показателей системного
воспалительного ответа и антиапоптотической защиты во взаимосвязи с митохонд-риальным функционирование МПК у девочек с СПКЯ с учетом наличия или отсутствия проявлений МН и избыточного ИМТ.
Впервые описан адаптивный механизм снижения проявлений оксидативного стресса и перекисного окисления липидов, опосредованный активацией актиоксидантной ветви метаболизма гема, повышение антиапоптотической защиты и снижение системного воспаления у подростков с СПКЯ и нормальным весом. Описан механизм активации оксидативного стресса, опосредованный разобщением митохондрий на фоне угнетения метаболизма гема, митохондриальная дисфункция и активация системного воспалительного ответа, на ряду со снижением антиапоптотической защиты у подростков с СПКЯ и избыточным ИМТ на фоне метаболических нарушений.
Практическая значимость
По результатам исследования определены пороговые значения уровней АМГ, ИСА, андростендиона, Т, ЛГ/ФСГ, показателей объема яичников и яичниково-маточного индекса (ЯМИ), которые могут быть рекомендованы к использованию для диагностики СПКЯ у пациенток в возрасте 15-17 лет включительно.
По результатам клинико-анамнестического и инструментально-
лабораторного исследования разработан алгоритм диагностики и ведения пациенток с СПКЯ в подростковом возрасте, который позволит сократить сроки и повысить эффективность ранней диагностики заболевания.
Описаны гормональные и эхографические особенности фенотипов СПКЯ у девочек в подростковом возрасте и предложен дифференцированный подход к ведению пациенток с учетом фенотипа СПКЯ.
По результатам исследования выявлены факторы функциональной активности митохондрий и показатели системного оксидативного стресса и антиоксидантной защиты, характерные для определенного фенотипа СПКЯ на
фоне и без метаболических нарушений у девочек, которые могут быть использованы для выбора патогенетически обусловленного персонифицированного подхода к терапии заболевания в подростковом возрасте.
Положения, выносимые на защиту
1. Наибольший шанс возникновения СПКЯ в подростковом периоде выявлен у
девочек, имеющих неврологическую патологию при рождении и в первый год
жизни, сведения о наличии у матери нерегулярных менструаций, эндокринного
бесплодия, гипертензии при беременности и в родах.
Высокоспецифичными маркерами СПКЯ у девочек в возрасте 15-17 лет включительно являются: олиго-/аменорея с менархе и гирсутизм, объем каждого яичника >10,70 см3 при яичниково-маточном индексе >3,95, соотношение ЛГ/ФСГ >1,23, уровень АМГ >7,20 нг/мл, тестостерона >1,15 нмоль/л и андростендиона >11,45 нг/мл при ИСА >2,75 (чувствительность 75,0-81,0%, специфичность 83,0-93,0%). Точность диагностики СПКЯ достигает 92% при использовании модели логистической регрессии c logit = 85,73-(1,73АМГ)-(0,12Лептин).
-
Большая половина (55%) обследованных девочек имеет полную триаду симптомов СПКЯ (фенотип А), треть (30%) – «СПКЯ без ПКЯ» (фенотип В), 10% -СПКЯ без гиперандрогении (фенотип Д) и 5% СПКЯ при регулярных менструациях (фенотип С). Девочки с фенотипом А имеют гормональные сдвиги, свидетельствующие о нарушенной гипофизарной стимуляции и яичников и надпочечников, с фенотипом В – клиническую и биохимическую гиперандрогению с наибольшим значениями ИСА при сниженном уровне ТЭСГ; с фенотипом Д – слабую гиперандрогению при повышенном уровне АМГ, с фенотипом С – гиперандрогению, повышенный уровень ЛГ и пролактина
-
Избыточный ИМТ, особенно в сочетании с нарушенным углеводным обменом, у подростков с СПКЯ в возрасте 15-17 лет является фактором усугубления инсулинорезистентности, развития дислипидемии, биохимической гиперадрогении, прокоагулянтной и провоспалительной активации крови, повышения атерогенности и риска системной эндотелиальной дисфункции.
4. У подростков с СПКЯ без отклонений углеводного обмена и нормативным
ИМТ в сравнении со «здоровыми» сверстницами обнаружено избыточное снижение оксидативного стресса, опосредованное активацией актиоксидантной ветви метаболизма гема, снижение перекисного окисления липидов и воспалительной активации. Сочетание СПКЯ с метаболическими нарушениями ассоциировано с усилением компенсаторного контроля оксидативного стресса и апоптоза. Избыточный вес у подростков с СПКЯ является наиболее значимым фактором снижения емкости антиоксидантных систем, активации оксидативного стресса, митохондриальной дисфункции и системного воспалительного ответа.
Личный вклад автора Непосредственное участие в выборе направления научного исследования, постановке цели и задач работы, проведении клинического обследования, ведении и лечении пациенток на всех этапах работы, сборе биологического материала. Анализ медицинской документации, самостоятельная статистическая обработка полученных данных, непосредственное участие в обобщении и интерпретации параметров провоспалительного статуса, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты, митохондриального функционирования при СПКЯ у девочек в подростковом возрасте.
Соответствие диссертации паспорту полученной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 –«акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3, 4 и 5 паспорта «акушерство и гинекология».
Апробация работы Работа обсуждена на межклинической конференции отделения гинекологии детского и подросткового возраста (21.12.2016 г.) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (16.01.2017 г., протокол № 1).
Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены и используются в практической работе 2 гинекологического отделения ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Материалы используются в учебном процессе в рамках практических занятий и лекций для клинических ординаторов и врачей, обучающихся на курсах тематического усовершенствования ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
По теме исследования опубликовано 17 научных работ, в том числе 13 – в рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 174 страницах. Состоит из введения,
обзора литературы, описания материала и методов, 3 глав по результатам
собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических
Хроническое воспаление в патогенезе СПКЯ
Несмотря на многочисленные исследования нет единого понимания причин формирования СПКЯ. В настоящее время различные гипотезы предполагают участие экологических и генетических факторов в генезе данного заболевания. Рост распространенности СПКЯ в популяциях, где генофонд остается относительно постоянным, подтверждает, что экологические факторы приобретают все более важную роль. Современные работы по проблеме СПКЯ, в том числе на моделях животных, подтвердили существование конкретных пренатальных факторов риска, обуславливающих развитие фенотипа СПКЯ в дальнейшем [15; 132; 142]. Авторы показали, что воздействие избытка андрогенов, обусловленного генетически или индуцированного факторами окружающей среды в пренатальном периоде, ассоциировано с гиперсекрецией ЛГ и гиперандрогенией у взрослых [13; 15; 131; 171]. Также продемонстрировано, что для девочек с более высокой массой тела при рождении, в особенности от матерей с ожирением, характерно развитие СПКЯ и/или гиперандрогении в дальнейшем [66; 158]. Аналогичная тенденция показана для девочек, родившихся недоношенными или с задержкой внутриутробного развития, в особенности при присоединении быстрого набора веса в первые годы жизни [36; 66; 158].
В тоже время, роль множественных генетических факторов в этиологии СПКЯ подтверждается наличием известных семейных случаев СПКЯ [78]. На биоптатах овариальной ткани и соединительной ткани яичников, жировой ткани сальника, образцах сыворотки, фолликулярной жидкости, Т-лимфоцитов пациенток с СПКЯ были проведены исследования множества возможных генов-кандидатов СПКЯ [142]. В анализе 2009 года с использованием технологий геномики и протеомики авторы Mohamed-Hussein и Sarahani H. систематизировали данные по изменению экспрессии генов при СПКЯ и составили схемы возможных генетических и молекулярных сетей взаимодействий. Так, были классифицированы и описаны 1081 гена, кодирующих 1066 известных и 15 гипотетических белков, задействованных в развитие симптомакомплекса [115]. Были описаны узлы взаимодействия транслируемых белков, например, один такой узел взаимодействия связан с другими 12 узлами и в него вовлечены 331 гена. Из 468 генов в предложенной авторами сети молекулярного взаимодействия при СПКЯ, 339 (72,4%) вовлечены в связывание с другими белками, такими как факторы транскрипции (34 гена), идентификационные белки (37 генов), белки димеризации (35 генов), рецепторы (50 генов), белковые комплексы (13 генов), циклины (2 гена), ферменты (24 гена), факторы роста (13 генов), фоллистатины (3 гена) и субстраты рецептора инсулина (3 гена). Данная работа подтвердило предположение, что к развитию того или иного комплекса симптомов СПКЯ ведет нарушение экспрессии комбинации множества генов, а прогрессирование заболевания, в свою очередь, обуславливает дальнейшее изменение профиля использования клетками генетической информации [68].
При более детальном уточнении функциональных категорий генов, отличающихся по уровню экспрессии при СПКЯ, кроме наиболее известного влияния на стероидогенез (16 генов, включая биосинтез ретиноевой кислоты, андрогенов, регуляцию секреции гонадотропинов), процессы жирового метаболизма (40 генов), пути передачи сигнализации инсулина и его рецептора (9 генов), апоптоза, в том числе белки теплового шока и шапероны (59 генов), также выявлены гены фибринолиза, тромбообразования, иммунного ответа/воспаления, антиоксидатной системы, клеточного цикла, пролиферации и фолликулогенеза (в первую очередь путь Wnt-сигналов) [115; 136]. Нарушения генетического контроля апоптоза/пролиферации клеток и генетически обусловленные нарушения в соединительной ткани яичников вносит вклад в формирование морфологических проявлений в яичниках при СПКЯ [79]. Были проанализированы 588 генов, ответственных за процессы клеточной инвазии, ремоделирование экстраклеточного матрикса (ЭКМ), взаимодействия клеток с межклеточным матриксом. Авторы показали, что по сравнению с нормой у пациенток с СПКЯ для 14 генов факторов роста и хемокинов, генов внутриклеточной сигнализации, Wnt-сигнализации, межклеточного взаимодействия регистрировалась повышенная экспрессия. Сниженная экспрессия отмечена для 30 генов, ответственных за клеточную адгезию и подвижность, формирование внеклеточного матрикса, ангиогенез, клеточный цикл и рост [99; 116; 164]. В настоящее время СПКЯ представляется комплексным мультигенетическим заболеванием, в формировании симптомов которого в том числе значительную роль играют эпигенетические факторы и влияние окружающей среды [68].
Ряд авторов предлагает внедрение в широкую практику определения 4-х генетических маркеров риска развития СПКЯ (гена андрогенового рецептора, гена CYP11A, гена рецептора активатора пероксисом PPAR2, гена инсулина INS-VNTR). Предрасположенность к гиперадрогении и метаболическим нарушениям, при определенных внешних факторах и внутренних особенностях организма, может реализоваться в картину СПКЯ [36]. Определение генетических факторов риска развития СПКЯ может быть подспорьем в установлении диагноза [26; 36]. Обоснованность данного подхода была подтверждена в некоторых исследованиях по изучению влияния генетических нарушений в участках гена рецептора андрогенов (разное число CAG повторов в гене AR), гена CYP11A, кодирующий цитохром P450scc, полиморфизма Pro12Ala гена рецептора активатора пероксисом PPAR2, гена инсулина (количество повторов VNTR в гене INS), на гормональные показатели и метаболические параметры при СПКЯ [142]. В то же время в метаанализе 2013 года была опровергнута ассоциация повышения числа CAG повторов в гене AR с развитием СПКЯ [26].
Продолжаются исследования генетической детерминированности метаболических нарушений, характеризующихся ожирением, нетолерантностью к углеводам, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, а также гиперандрогенных проявлений у пациенток с СПКЯ [45; 142]. Данные полиморфизмы считаются не самостоятельными, но дополнительными факторами риска развития СПКЯ, и могут быть рекомендованы для определения.
Общеклинические методы исследования
Общеклинические методы исследования включали подробное изучение анамнеза пациенток, в том числе деталей семейного анамнеза. Оценивали наличие гинекологической патологии у матери и ближайших родственников по линии матери и отца, данные становления менструаций у матери, реализации репродуктивной функции. Кроме того, анализировали отягощенность наследственности по соматической и эндокринной патологии. Обращали внимание на возраст родителей и наличие профессиональных вредностей на момент рождения ребенка. Выясняли особенности течения беременности и родов у матерей обследованных пациенток. Анализировали массово-ростовые показатели девочек при рождении, особенности течения периода новорожденности, наличие и продолжительность грудного вскармливания.
Были проанализированы особенности развития пациенток в детском возрасте. Учитывали детские инфекционные заболевания, наличие острой и хронической патологии в детстве, сопутствующую соматическую патологию на момент обследования. Фиксировали перенесенные оперативные вмешательства и травмы, в том числе черепно-мозговые, наличие аллергических реакции с учетом причины их возникновения. Уделяли внимание физической активности подростков и наличию чрезмерных нагрузок. Анализировали психоэмоциональное состояние девочек, переносимость нагрузок в школе, стрессовые факторы в школе и семье. При объективном обследовании описывали особенности телосложения и физического развития подростков. Измеряли рост и массу тела, определяли индекс массы тела по Кетле (ИМТ= масса тела (кг)/рост2 (м)). Полученные показатели сравнивали с центильными повозрастными значениями роста, массы и ИМТ для девочек (по В.А. Петерковой и О.В. Ремизову, 2004) [9]. Как известно, оценка абдоминального ожирения в подростковом возрасте затруднена в связи с тем, что процесс накопления висцерального жира длительный и может не завершиться в пубертатном периоде. Для оценки типа распределения подкожной жировой клетчатки определяли окружность талии (ОТ) и бедер (ОБ) и отношение ОТ/ОБ. Общепринято, что распределение и локализацию жировой ткани наиболее точно можно оценить методами КТ и МРТ, однако их высокая стоимость ограничивает применение в широкой практике. Кроме того, не являются общепризнанными повозрастные референсные интервалы висцеральной жировой ткани для подростков. Для косвенной оценки абдоминальной жировой ткани рекомендован к использованию в широкой практике индекс висцерального ожирения (ИВО, Visceral Adiposity Index) [111]. ИВО рассчитывали по формуле (ОТ (см)/(36,58+(1,89хИМТ (кг/м2))) х (ТГ (ммоль/л)/0,81) х (1,52/ЛПВП (ммоль/л)).
Обращали внимание на наличие гирсутизма, роста волос в нетипичных для женщин местах по лицу (над верхней губой, по подбородку), по груди (вокруг сосков), по белой линии живота, внутренней поверхности бедер, пояснице. При оценке степени выраженности гирсутизма в том числе использовали шкалу Ферримана-Голвея, подсчет начинался с нуля при отсутствии патологического роста волос в исследуемой зоне, при максимальной степени роста волос в определенной зоне присваивался максимальный балл 4.
Была проанализирована динамика полового созревания девочек, синхронность и последовательность стадий развития вторичных половых признаков (в современной переработке методики Таннера, 1969) [9]. Формула полового созревания оценивалась по характеристикам В–Р–Ме, где В (breast) – развитие молочных желез, Р (pubarche) – развитие лобкового оволосения, Ме (menarche) – характер менструаций. Обращали внимание на возраст менархе девочек, особенности становления ритма менструаций, длительность и характер менструаций, наличие болезненности во время менструального цикла. Изучали время появления жалоб на нарушения менструаций, длительность жалоб, схемы терапии по месту жительства.
При гинекологическом осмотре с проведением вульво- и вагиноскопии оценено соответствие развития наружных половых органов полу и возрасту, характер оволосения, величина клитора, особенности состояния кожи, слизистая вульвы и гимена. При ректоабдоминальном исследовании определяли положение, величину и форму матки, подвижность и чувствительность при пальпации, расположение придатков в полости малого таза. Также произведен забор мазка на флору из заднего свода влагалища и его анализ. Пациентки с наличием воспалительных изменений были исключены из исследования.
Сравнительная характеристика стратифицированных групп девочек с СПКЯ в зависимости от стадии полового развития
Детальный опрос родителей и девочек в сравниваемых группах не выявил статистической разницы по частоте отягощения семейного анамнеза по экстрагенитальным заболеваниям, в том числе по эндокринным нарушениям. Однако, у матерей пациенток с СПКЯ отмечено двукратное увеличение частоты указаний на гинекологическую патологию (36; 27,7% против 3; 10,0% в группе контроля, р=0,0094, тест). Наибольшие различия обнаружены в частоте расстройств менструаций (9; 6,9%), СПКЯ (8; 6,2%) и бесплодия (6; 4,6%) у матерей до рождения девочек основной группы, в то время как перечисленные нарушения репродуктивной системы у матерей «здоровых» девочек отсутствовали.
Средний возраст матерей и отцов пациенток к моменту рождения девочек, а также частота профессиональных вредностей в группах значимо не отличались. Большая часть девочек с СПКЯ и из группы сравнения родились от I-II беременности. Особенностью беременности у матерей пациенток с СПКЯ явились осложнения течения второго и третьего триместра (30; 23,1% против 4; 13,3%), в том числе по типу артериальной гипертензии (3; 2,3%), хронической гипоксии плода (4; 3,1%), преэклампсии (12; 9,2%), железодефицитной анемии (7; 5,4%) пациенток. Указаний на перечисленные осложнения у матерей «здоровых» девочек в анамнезе отмечено не было.
Большинство девочек сравниваемых групп родились доношенными (120; 92,3% и 28; 93,3%) при самостоятельных родах через естественные родовые пути, частота кесарева сечения существенно не отличалась. Большинство девочек обеих групп находились на грудном вскармливании (79; 60,8% и 19; 63,3%).
Пациентки с СПКЯ в сравнении со «здоровыми» девочками характеризовались значимо более высокой частотой осложнений периода новорожденности и младенчества неврологическими нарушениями (33; 25,4% против 1; 3,3%) (р=0,0078, тест), по типу мышечного гипер- и гипотонуса, повышения внутричерепного давления, гипервозбудимости, беспокойства и др.
Частота и структура острых и хронических соматических заболеваний у пациенток с СПКЯ и «здоровых» девочек, аллергических реакций (37; 28,5% против 9; 30,3%), перенесенных травматических поражений (27; 20,8% против 7; 23,3%) не различались. При этом у 11 (8,4%) пациенток с СПКЯ имелись указания на черепно-мозговые травмы (ЧМТ), в том числе сотрясение головного мозга (4; 4,6%). В группе сравнения указаний не ЧМТ не зафиксировано.
Многофакторный анализ оценки шансов развития СПКЯ у девочки с использованием логистической регрессии показал, что значимыми факторами риска явились указания на патологию периода новорожденности и первого года жизни по неврологической симптоматике (р=0,0391, ОШкор=8,95; 95% ДИ=1,09; 73,41), гинекологическая патология у матери до беременности девочкой (р=0,0157, ОШкор=4,97; 95% ДИ=1,33; 18,53). Остальные факторы риска оказались конфаундерами в созданной регрессионной модели.
По данным объективного обследования пациентки с СПКЯ характеризовались более высокими показателями веса, ИМТ. Более того, сравнение окружности талии (ОТ), бедер (ОБ) и соотношения ОТ/ОБ у пациенток с СПКЯ со «здоровыми» девочками свидетельствовало о наличии у 32 (24,6%) девочек с СПКЯ абдоминального распределения жировой ткани (таблица 9). У 85 (65,4%) подростков с СПКЯ ИМТ соответствовал возрастным нормативам, у 20 (15,4%) пациенток регистрировалось ожирение (ИМТ 30 кг/м2) разной степени выраженности, избыток массы тела (ИМТ 25 кг/м2) в 25 (19,2%) наблюдениях, у 2 (1,5%) девочек регистрировали дефицит массы тела. Использование многофакторного анализа позволило подтвердить, что ИМТ является значимым фактором риска развития СПКЯ (р=0,0156, ОШ=1,08; 95% ДИ=1,01; 1,56).
Анализ полового созревания выявил, что у большинства обследованных пациенток с СПКЯ (114; 87,7%) оно соответствовало среднестатистическим возрастным нормативам. Отставание полового созревания выявлено у 16 (12,3%) пациенток с СПКЯ, что проявилось недоразвитием молочных желез (B 3), в сравнении с 1 (3,3%) девочкой из группе контроля. Как и следовало ожидать, у 92 (70,8%) девочек с СПКЯ был отмечен повышенный рост стержневых волос в нетипичных для женщин местах (по верхнему краю губы, подбородку, вокруг сосков, по средней линии живота, на внутренней поверхности бедер), тогда как в группе контроля гирсутизма не отмечено.
Большая половина пациенток с СПКЯ (77; 59,2%) предъявляла жалобы на угри и повышенную сальность кожи, тогда как в группе контроля таких девочек было 4 (13,3%) (р 0,0001, 2 тест).
Обратило внимание более частое наличие полос растяжения на боковых поверхностях живота и/или бедер, на молочных железах, пояснице
у 57 (43,8%) пациенток с СПКЯ против 2 (6,7%) в группе контроля. Притом, стрии багрового цвета имели 26 (20,0%) и стрии белого цвета – 48 (36,9%) пациенток с СПКЯ, тогда как 2 (6,7%) девочки из группы «здоровых» подростков имели стрии белого цвета (р=0,0013, 2 тест). Не было выявлено случаев алопеции у обследованных девочек.
Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика девочек с СПКЯ на фоне и без метаболических нарушений в сравнении с группой контроля
Анализ липидного профиля крови пациенток группы СПКЯ-МН/НВ не выявил отличий от контрольной группы по изученным показателям (таблица 28). Группа СПКЯ+МН/НВ отличалась от группы СПКЯ-МН/НВ повышенным содержанием ТГ и уровнем КА (p=0,0056 и p=0,0262) и снижением уровня ЛПВП (p=0,0391). При этом значимое отличие от контрольной группы наблюдали только для показателя КА, который был повышен в группе СПКЯ+МН/НВ (p=0,0206).
Липидный профиль крови пациенток с СПКЯ+МН/ИВ в сравнении со «здоровыми» девочками характеризовался, что было ожидаемо, дислипидемией согласно повышенному уровню ТГ (р=0,0237) и КА (р=0,0010), сниженным содержанием ЛПВП (р=0,0459), более высокими значениями НОМА-ИР (р=0,0026) и глюкозы натощак (р=0,0021), а также повышенным сердечно-сосудистым риском согласно индексу ИВО (р=0,0105). Кроме того, пациентки с СПКЯ+МН/ИВ отличались от группы неосложненного нарушениями углеводного обмена СПКЯ-МН/НВ по тем же показателям, что и от группы контроля: более высокой концентрацией ТГ (р 0,0001), ЛПНП (р=0,0363) и КА (р=0,0016), повышенным содержанием глюкозы и инсулина на фоне ПГТТ, высоким значением НОМА-ИР (р 0,0001 для каждого показателя), а также высоким сердечно-сосудистым риском согласно индексу ИВО (р=0,0105), что суммировано в таблице 28. переменная имеет нормальное распределение, данные представлены как среднее ± стандартное отклонение, ANOVA тест (LSD-тест для межгрупповых сравнений) переменная имеет ненормальное распределение, данные представлены как медиана, 25-75 процентили, Краскела-Уоллеса тест (критерий Данна для межгрупповых сравнений)
Таким образом, избыточный вес на фоне СПКЯ в отсутствие метаболических нарушений не вызывал значимых отличий от групп контроля и СПКЯ-МН/НВ по показателям липидного спектра крови. В то время как в группе СПКЯ+МН/ИВ было отмечено повышение ряда параметров по сравнению с группой контроля и другими подгруппами СПКЯ (таблица 28 и 29). Таким образом, можно заключить, что СПКЯ у пациенток в подростковом возрасте, то есть с недавним дебютом заболевания, не сопровождается значимой дислипидемией. Из литературных данных известно, что у пациенток с СПКЯ во взрослом возрасте наблюдают нарушения липидного состава крови и более высокие значения НОМА-ИР не только при избытке веса, но и при нормальном весе и без метаболических нарушений [16; 125; 131]. У пациенток в подростковом возрасте в исследуемой выборке, к отклонениям изученных показателей липидного профиля в сторону повышения атерогенности и увеличения сердечнососудистого риска приводило отягощение течения СПКЯ избыточным весом и метаболическими нарушениями.
При анализе маркера воспаления, СРБ, в группах СПКЯ с избыточной массой тела наблюдали повышение его уровня по сравнению с группами с нормативными показателями ИМТ как на фоне МН, так и без (р=0,0127 и р=0,0226, соответственно) (таблица 29). Кроме того, в группе СПКЯ+МН/ИВ уровень СРБ был значимо выше по сравнению с группой СПКЯ-МН/НВ (р=0,0011) и «здоровыми» девочками (р=0,0239). Данные о влиянии избыточной массы тела на уровень СРБ для объединенной группы СПКЯ подтверждались результатами корреляционного анализа – была выявлена положительная зависимость между повышением веса и нарастанием системного воспаления согласно уровню СРБ (r=0,29; р 0,05). Так же подтверждено положительное влияние избыточного веса на уровень СРБ согласно результатам двухфакторного анализа (р=0,0028). Вместе с тем по литературным данным у взрослых пациенток, в том числе по результатам метаанализов, показано, что повышенный уровень СРБ при СПКЯ обусловлен не фактом ожирения, а наличием самого заболевания [18; 69]. В нашем исследовании у девочек подросткового возраста не было выраженного влияния фактора СПКЯ и наличия метаболических нарушений на уровень
СРБ. По результатам факторного анализа значимое влияние было подтверждено только для избыточного веса. переменная имеет ненормальное распределение, данные представлены как медиана, 25-75 процентили, Краскела-Уоллеса тест (критерий Данна для межгрупповых сравнений) Вместе с тем у пациенток с СПКЯ при повышении ИМТ и нарушениях метаболизма выявлена гиперлептинемия, что является логичным следствием того, что данный адипокин секретируется преимущественно подкожной жировой тканью (таблица 29). При этом, уровень лептина был значимо выше у пациенток с избыточным весом как на фоне МН так и без в сравнении с группой СПКЯ-МН/НВ (р=0,0267 и р=0,0004, соответственно). В группе СПКЯ+МН/ИВ данный показатель был также повышен относительно контрольной группы (р=0,0034). Применение двухфакторного дисперсионного анализа выявило независимое влияние факторов избыточного веса (р=0,0007) и наличия метаболических нарушений (р=0,0083) на уровень лептина в крови. Оба фактора независимо вызывали повышение уровня лептина, что так же может рассматриваться как фактор активации системного воспалительного ответа при отягощении течения СПКЯ избыточным весом и нарушениями метаболизма.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что у девочек-подростков СПКЯ сам по себе не был ассоциирован с провоспалительной активацией. Повышенное содержание маркеров воспаления (уровень лейкоцитов, СРБ, лептин) наблюдали только в подгруппах с избыточной массой тела и/или наличием метаболических нарушений. Наряду с активацией свертывающей системы, провоспалительный статус предрасполагает и является фактором эндотелиальной дисфункции при СПКЯ на фоне МН у пациенток уже в подростковом возрасте.
Сравнительный анализ гормонального профиля крови выявил у пациенток с СПКЯ в выделенных группах в сравнении со «здоровыми» девочками значимо более высокие концентрации ЛГ, соотношения ЛГ/ФСГ, Т, ИСА, 17-ОНП, кортизола и андростендиона, что представлено в таблице 30. Группы пациенток с СПКЯ в зависимости от наличия избытка веса и ИР отличались в гормональным профиле крови только по концентрации ТЭСГ, и обусловленной этим индексом свободных андрогенов. В группе девочек с СПКЯ+МН/ИВ в сравнении с пациентками с СПКЯ-МН/НВ выявлено значимое снижение ТЭСГ (р=0,0003, критерий Данна), и соответственно, значимое повышение ИСА (р=0,0143).