Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современный взгляд на проблему ВПЧ– ассоциированных заболеваний шейки матки (обзор литературы) .21
1.1. Современные представления о роли ВПЧ-инфекции .21
1.2. Формы ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки при персистенции папилломавирусной инфекции .30
1.3. Диагностические возможности ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки .36
Глава 2. Эпидемиологические особенности рака шейки матки в Омской области 48
Глава 3. Медико-социальная и клиническая характеристика обследованных групп .60
Глава 4. Результаты комплексного обследования пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией и цервицитом, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией 70
4.1. Результаты ВПЧ-генотипирования 70
4.2. Результаты обследования больных на инфекции, передающиеся половым путем и условно-патогенную микрофлору 80
4.3. Результаты кольпоскопического исследования шейки матки .82
4.4. Результаты морфологического исследования шейки матки .89
Глава 5. Результаты комплексного обследования пациенток с интраэпителиальной неоплазией, цервикальной ассоциированной с персистирующей ВПЧ - инфекцией .96
5.1 Сравнительный анализ результатов обследования в зависимости от персистенции ВПЧ до лечения .96
5.2 Сравнительный анализ результатов обследования в зависимости от персистенции ВПЧ после лечения .106
5.3 Прогнозирование персистирующего течения ВПЧ при CIN 112
Глава 6. Обсуждение полученных результатов 117
Заключение 127
Список сокращений 130
Список литературы .132
- Современные представления о роли ВПЧ-инфекции
- Эпидемиологические особенности рака шейки матки в Омской области
- Результаты кольпоскопического исследования шейки матки
- Прогнозирование персистирующего течения ВПЧ при CIN
Современные представления о роли ВПЧ-инфекции
Высокая распространенность ПВИ, ее доказанная роль в развитии злокачественных новообразований половых органов и полиорганность вызываемой ею патологии свидетельствуют о высокой актуальности этой проблемы. Кроме того, ВПЧ-ассоциированные заболевания шейки матки, такие как CIN и РШМ, приводят к угнетению психического состояния, росту сексуальной дисфункции, ухудшению общего состояния и качества жизни женщины в целом [10]. По данным IARC (Международного агентства по изучению рака), рак шейки матки находится на 4 месте среди всех видов рака у женщин и является вторым наиболее распространенным видом рака репродуктивной системы у женщин во всем мире [54]. Ежегодно регистрируется до 528000 новых случаев рака шейки матки. По мнению международных экспертов, к 2020 г. число впервые выявленных случаев РШМ в мире возрастет примерно на 40% [21, 27]. Заболеваемость РШМ за последнее десятилетие возрасла на 150%, а у женщин в возрасте 15-39 лет РШМ стал занимать лидирующее место среди всей злокачественной патологии. Заболеваемость РШМ в возрасте 20-29 лет ежегодно увеличивается на 6,7%, в возрасте 30-39 лет – на 3% [33].
В конце 1970-х гг. внимание ученых было приковано к вирусу папилломы человека, а после того, как в начале 1980-х гг. исследователям удалось идентифицировать типы данного вируса, имеющие непосредственную связь с развитием онкологического процесса, Harold zur Hausen впервые высказал предположение о том, что именно ВПЧ является причиной РШМ. В течение последующих 10 лет специалистам в области молекулярной биологии удалось описать механизм онкогенеза ВПЧ, а в ходе эпидемиологических исследований, с использованием новейших методик идентификации данного вируса, была выявлена отчетливая взаимосвязь между инфекционным процессом (с поражением шейки матки), вызванным ВПЧ, и частотой возникновения в последующем РШМ [25, 26, 33, 99, 162, 230].
В настоящее время уже не оспаривается факт взаимосвязи инфицирования и персистенции ВПЧ с развитием цервикального предрака и рака шейки матки. Проблема диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, является актуальной в связи с резким ростом онкозаболеваемости, высоким онкогенным потенциалом ВПЧ и его значительной контагиозностью. По данным исследований последних лет, общая распространенность ВПЧ среди женщин в популяции составляет от 8 до 58,5% в зависимости от региона и возраста [112, 115, 122, 136, 180, 220, 222, 224, 226, 233, 237]. Доля общей инфицированности отличается в разных странах. Так, на Тайване это 32% [224], в Болгарии – 38,8% [194], Бразилии – 58,5% [203], а также в различных регионах в пределах одной страны, например, в Китае – от 11 [114] до 50,9% [177]. По мнению разных авторов, имеются особенности распределения ВПЧ в зависимости от возраста. Так, по результатам исследования M. J. Kim и соавт. (2013) [193], R. Al-Awadhi и соавт. (2011) [213], G. Anton и соавт. (2010) [246], А. Nielsen и соавт. (2009) [112], распространенность ВПЧ с возрастом уменьшается. В исследовании S. S. Xiao и соавт. (2016) отмечалась наибольшая распространенность ВПЧ высокого риска у женщин старше 55 лет, в то время как самый низкий уровень распространенности был обнаружен у женщин в возрасте от 30 до 39 лет [115].
В целом распространенность ВПЧ увеличивается с увеличением тяжести заболеваний шейки матки: с 12% у пациенток с нормальной цитологической картиной до 100% при раке шейки матки [76, 231]. Недавние исследования показали, что ДНК ВПЧ присутствует в каждом случае карциномы шейки матки, с некоторыми географическими особенностями распространения вирусных подтипов [162]. Поэтому определение наличия ВПЧ в общей популяции и в каждом регионе поможет выявить роль вируса в развитии рака шейки матки. Папилломавирусы относятся к семейству Papovaviridae и в течение тысяч лет паразитируют на людях. ВПЧ - это мелкие безоболочечные 20-гранные ДНК-содержащие вирусы, поражающие эпителиальные клетки разных анатомических зон. ВПЧ классифицируются на пять эволюционных групп: , , , и . Такое разделения основывается на эволюционной истории каждого типа. В пределах группы разные типы ВПЧ имеют одинаковые или очень сходные биологические или патологические свойства. Представители группы поражают генитальный тракт, а другие – только кожу. [99, 154]. В свою очередь, группа делится на 9 филогенетических родов. Так, на род 7 приходится 15% всех цервикальных раков и их связывают с развитием аденокарциномы. А род 5/6 имеет более низкий канцерогенный потенциал, чем род 7/9 [209, 215]. Диаметр вируса – 55 нм, геном ВПЧ представляет собой длинную двуспиральную циркулярную ДНК, имеющую размер - 8 тысяч пар основ. Гены ВПЧ подразделяются на ранние «early» и поздние «late», в зависимости от времени экспрессии. Ранние или поздние гены кодируют ранние Е1, Е2, Е4, Е5, Е6, Е7 и поздние L1- и L2-протеины. Поздние гены кодируют структурные белки вириона. Ранние гены Е6 и Е7 ответственны за стимуляцию пролиферации и трансформации клеток [99, 240]. На сегодня идентифицировано более 300 новых папилломавирусов, еще не вошедших в таксономию. В то же время, идентифицировано и введено в таксономию более 140 различных типов. После репликация вируса происходящей в ядре клетки, созревшая вирусная частица формируется в ядре на заключительной стадии дифференцировки эпителиальной клетки. ВПЧ может существовать в свободной эписомальной и в интегрированной форме. Включение вирусной ДНК в ядерный материал клетки хозяина приводит к интеграции.
Только интегрированная форма ВПЧ приводит к злокачественной трансформации [94, 99]. ВПЧ обладает способностью заражать самый глубокий слой кожного покрова или слизистой оболочки. Размножение вируса происходит в поверхностных слоях кожи или слизистой оболочки, глубокие слои при этом остаются интактны. Пригодными для размножения вируса являютя чешуйчатые клетки [4]. Инфицирование ВПЧ обычно начинается у основания эпителиального пласта, протекает по типу латентной инфекции, которая остается морфологически не выявленной. Измененные клетки живут кратковременно. При изменении пролиферативной фазы, происходит экспрессия вирусных генов и продуцирование новых вирусных частиц, в итоге в промежуточных и поверхностных слоях кожи или эпителиальной оболочке можно наблюдать специфические морфологические изменения, присущие ВПЧ-инфекции.
Морфологические изменения называются «койлоцитарной дисплазией» и характеризуются: койлоцитозом экзоцервикальных эпителиоцитов, разным по степени выраженности акантозом, наличием гигантского ядра, многоядерных клеток, мононуклеарными кератиноцитами, гипергрануляциями и специфическим паракератоз. Предоставленные нарушенные клеточные элементы и становятся основой будущего злокачественного поражения шейки матки [4, 99, 255]. Частота развития цервикальной внутриэпителиальной неоплазии в 10 раз превышает частоту развития аналогичной патологии во влагалище или вульве. Это связано с тем, что зона трансформации шейки матки имеет специфический риск канцерогенности при ПВИ, поскольку ВПЧ тропен к клеткам, находящимся в состоянии метаплазии [88].
ВПЧ передается преимущественно половым путем, возможность заражения ВПЧ при половом контакте достигает 60–67% [99, 255]. Более 80% сексуально активных лиц заражается ВПЧ хотя бы один раз в своей жизни [99, 254]. Многие типы ВПЧ передаются половым путем при аногенитальном контакте, в основном во время вагинального и анального секса. ВПЧ может также передаваться во время половых контактов без проникновения и во время орального секса. Беременная женщина может передавать ВПЧ младенцу во время родов. Полагают, что инфицирование ВПЧ снижает фертильность женщины и способствует невынашиванию беременности [254]. У большинства зараженных людей ВПЧ спонтанно элиминирует в течение года, при этом пациенты не имеют никаких клинических проявлений. У остальных лиц ПВИ может проявляться генитальными бородавками, предраковыми и раковыми заболеваниями шейки матки, ануса, пениса, вульвы, влагалища, головы, шеи, рта, языка [75, 77].
По данным Европейского отделения Международного общества по изучению инфекции в акушерстве и гинекологии (I-IDSOG-EUROPE), ВПЧ подразделяются на следующие группы онкологического риска: высокого (ВПЧ-ВР) (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 46, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82 типы) и низкого (ВПЧ НР) (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 типы) [79]. R. Al-Awadhi и соавт. (2013) выделяет еще четыре типа промежуточного риска (ВПЧ 62, ВПЧ 67, ВПЧ 84, ВПЧ 87). В то время I. M. Micalessi и соавт. (2011) относят ВПЧ 67 к неопределенному типу [164].
В зависимости от частоты распространения типы ВПЧ подразделяют на 2 группы: часто встречающиеся и редко встречающиеся. К часто встречающимся типам ВПЧ относят следующие 12 типов: ВПЧ 16, ВПЧ 18, ВПЧ 31, ВПЧ 33, ВПЧ 35, ВПЧ 39, ВПЧ 45, ВПЧ 51, ВПЧ 52, ВПЧ 56, ВПЧ 58 и ВПЧ 59. Все они принадлежат к семейству -папилломавирусов, в частности, к виду 5 (ВПЧ 51), 6 (ВПЧ 56), 7 (ВПЧ 18, ВПЧ 39, ВПЧ 45, ВПЧ 59) и 9 (ВПЧ 16, ВПЧ 31, ВПЧ 33, ВПЧ 35, ВПЧ 52, ВПЧ 58). К редким типам ВПЧ относят следующие 6 типов: ВПЧ 68, ВПЧ 26, ВПЧ 66, ВПЧ 67, ВПЧ 73 и ВПЧ 82 [116, 205].
Несмотря на разнообразие типов ВПЧ, по мнению многих исследователей, ВПЧ 16 типа является самым распространенным в популяции [12, 19, 109, 147, 148, 177, 194, 221, 224, 226, 228, 246, 247]. Так, по данным D. Mesher и соавт. (2014), 83% случаев рака шейки матки связаны с ВПЧ 16, причем доля этого типа снижается с увеличением возраста [245].
Эпидемиологические особенности рака шейки матки в Омской области
Проведен анализ заболеваемости РШМ в Омской области в сравнении с РФ. В ретроспективном эпидемиологическом исследовании заболеваемости РШМ в 2002-2016 гг. использовались официальные статистические данные ФГБУЗ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена» Министерства здравоохранения РФ, официальные отчетные формы БУЗОО «Омский онкологический диспансер» (отчетные формы № 7 , «Сведения о заболеваниях злокачественными новообразованиями», № 35 «Сведения о больных злокачественными новообразованиями»).
В Омской области за период 2002-2016 гг. было зарегистрировано 3188 новых случаев РШМ. Показатель заболеваемости РШМ на 100 тыс. населения был стабилен и составил в среднем 19,63±0,36 0/0000 (таблица 1). Динамика показателя составляла 20,8 в 2002 г. и 19,7 в 2016 г.; Тпр=+0,05; p 0,05. Аналогичный показатель в РФ составил 18,46±0,04 на 100 тыс. женского населения и был значимо ниже (p 0,01), причем отмечалась умеренная статистически значимая тенденция к росту этого показателя. Так, в 2001 г. этот показатель составил 15,90/0000, в 2015 г. увеличился до 21,30/0000; Тпр=+1,72; p 0,001. Следует отметить, что в ряде регионов РФ в течение последнего десятилетия отмечалось увеличение заболеваемости РШМ [18, 23, 52, 56, 78, 101].
В сравнении с другими генитальными раками заболеваемость РШМ в Омской области - на 2 месте (среднегодовой показатель - 19,63±0,360/0000) после рака тела матки, среднегодовой уровень заболеваемости которого -22,64±0,380/0000 по Омской области и 24,99±0,050/0000 по РФ на 100 тыс. населения (таблица 2).
Обращает на себя внимание динамика заболеваемости раком тела матки за последние 15 лет, она характеризуется умеренной тенденцией к росту показателя с 20,1 до 31,0 на 100 тыс. населения, как в РФ, так и в Омской области – с 17,5 до 30,0 на 100 тыс. женщин. Показатель заболеваемости раком яичников за исследуемый период и в РФ, и в Омской области был стабилен и составил 16,5 и 17,4 на 100 тыс. населения соответственно (рисунок 2).
При анализе запущенности РШМ в РФ отмечалась стабильность данного показателя (среднемноголетний показатель – 38,1±0,11%) против 46,7±0,88% в Омской области, что в 1,22 раза выше уровня федерального показателя (p 0,001). В Омской области данный показатель имел позитивную и статистически значимую тенденцию к уменьшению с 52,7% в 2002 г. до 40,6 % в 2016 г. р 0,001) (рисунок 3). Несмотря на то, что показатель запущенности в РФ ниже, чем в Омской области, во многих регионах отмечается негативная тенденция к росту данного показателя [18, 23, 103].
Средний возраст заболевших раком шейки матки в Российской Федерации в 2001-2015 гг. составил 52,65±0,22 (52,5(52,0-53,12)) лет (таблица 3). Средний возраст заболевших раком шейки матки в Омской области 2002-2016 гг. составил 52,09±0,54 (51,6 (51,2-52,5)) лет (р 0,05).
Анализ возрастной зависимости заболеваемости РШМ женского населения в Омской области показал, что максимальные уровни заболеваемости наблюдались в группе 55-59 лет – 37,41±1,46 (таблица 4), умеренный темп роста заболеваемости прослеживается в группе 20-24 (Тпр.=+3,3) и 70-74 года (Тпр.=+4,07) (рисунок 4).
При изучении структуры возраста заболевших РШМ установлено, что наиболее уязвимой явилась группа 50-54 года, как в Омской области, так и в РФ. Среднегодовой удельный вес данной группы - 13,3±0,6 % по Омской области, 12,8±0,07% по РФ (рисунок 5). По Омской области отмечены различия возрастной структуры заболевших: 55-59 лет - 11,54 ±0,57% (р 0,05); 35-39 лет - 10,85± 0,55%; 45-49 лет - 10,60±0,55% в порядке убывания. По РФ значительна доля заболевших в возрасте 45-49 лет -12,54±0,07% (р 0,05); 40-44 лет - 11,36±0,07%; 55-59 лет - 10,46±0,07%(р 0,05) в порядке убывания (таблица 4).
Проведен количественный анализ цитологического скрининга при обследовании женщин, обратившихся в ЛПУ Омской области. Охват цитологическим скринингом женского населения Омска и области в государственных ЛПУ с 2013 по 2016 гг. (за исключением частных клиник, поскольку нет централизованных данных) составил от 31,9 до 36,7% (таблица 5). Обращает внимание то, что даже среди обратившихся цитологическое обследование было выполнено в 92,5-94,4% случаев.
Итак, показатель заболеваемости РШМ у женского населения Омской области за 15 лет (2002-2016 гг.) был стабильным, тогда как по РФ отмечалась умеренная, значимая тенденция к росту данного показателя. В Омском регионе зафиксирована тенденция к снижению показателя запущенности РШМ за исследуемый период, однако среднемноголетний показатель превышал аналогичный федеральный в 1,2 раза. Средний возраст заболевших РШМ составил 52 года. Среди заболевших РШМ преобладали женщины в возрасте 50-54 лет. Максимальный темп прироста заболевания наблюдался в возрастной группе 55-59 года как в Омской области, так и в РФ. Отмечается недостаточный охват «оппортунистическим» цитологическим скринингом в государственной системе здравоохранения, негативно влияющий на показатели заболеваемости и запущенности РШМ в Омской области.
Результаты кольпоскопического исследования шейки матки
Кольпоскопическое исследование шейки матки пациенток двух основных групп проводилась в первую фазу менструального цикла. После макроскопического осмотра влагалищной части шейки матки с помощью двухстворчатого зеркала пучок света кольпоскопа направлялся на шейку матки. После удаления слизи и получения четкой стереоскопической картины проводился тщательный осмотр поверхности шейки матки, стыка эпителиев, сосудистого рисунка, рельефа. Интерпретация результатов кольпоскопического исследования проводилась в соответствии с Международной классификацией кольпоскопических терминов (Рио-де-Жанейро, 2011 г.).
Зона трансформации морфологически характеризуется наличием метапластического эпителия различных степеней зрелости, открытых и закрытых желез, участков цилиндрического эпителия, наличием сосудистой сети и имеет в своей основе процесс замещения зоны цилиндрического эпителия плоским эпителием. По отношению экзоцервикального и эндоцервикального компонента зона трансформации может принадлежать к одному из типов. Для 1-го типа характерно расположение зоны трансформации полностью на экзоцервиксе, при 2-м типе зона трансформации расположена на экзоцервиксе не полностью (имеет эндоцервикальный компонент), зона трансформации 3-го типа расположена в эндоцервиксе и полностью не визуализируется [99, 17, 239]. При анализе кольпоскопических признаков у пациенток 1-й основной группы зона трансформации 1 типа выявлялась в 54,7% случаев, 2 типа – в 19,8% и зона трансформации 3 типа – в 25,5%. У пациенток 2-й основной группы зона трансформации 1 типа обнаруживалась в 63,7% случаев, зона трансформации 2 типа встречалась в 31,8%, зона трансформации 3 типа наблюдалась в 4,5% случаев (таблица 28).
При сравненительном анализе пациенток двух основных групп, зона трансформации 2 типа, чаще наблюдалась у пациенток с хроническим цервицитом, ассоциированным с ПВИ (р 0,05), тогда как зона трансформации 3 типа чаще встречалась у пациенток 1-й основной группы (р 0,01).
Аномальные кольпоскопические картины содержат различные признаки, подозрительные в отношении интраэпителиальной неоплазии.
Наличие аномальных кольпоскопических картин регистрировалось как у пациенток 1-й основной (78%), так и 2-й основной (12,7%) групп. Кроме того, аномальные кольпоскопические картины у пациенток двух групп, встречались в сочетании (24% и 3,6% соответственно).
Ацетобелый (АБЭ) (уксусно-белый) эпителий появляется при воздействии уксусной кислоты и выявляет эпителий с некоторыми нарушениями в структуре клеток (измененная структура ядер, изменение ядерно-цитоплазматических отношений и т.д.). Степень побеления (нежный АБЭ и плотный АБЭ) коррелирует с тяжестью поражения (рисунок 9 и 10).
У пациенток 1-й основной группы тонкий АБЭ выявлялся в 25 (29,1%) случаях против 7 (6,4%) случаев 2-й основной группы (р 0,01). Плотный АБЭ обнаруживался в 14 (16,1%) случаях у пациенток с предраком.
Пунктация (П) (точечность) представляет собой одно из проявлений атипичной васкуляризации и кольпоскопически проявляется множественными красноватыми точками. Картина нежной П (мелкие точки) чаще соответствует легкой степени поражения. Грубая П (крупные, рельефные, неравномерно расположенные) соответствует выраженной степени поражения. Нежная П в 1-й и 2-й основных группах встречалась с одинаковой частотой (р 0,05). Грубая П наблюдалась в 5 (5,8%) случаях у пациенток 1-й основной группы, во 2-й основной группе грубая П не обнаруживалась (р 0,01).
Мозаика (М) кольпоскопически проявляется наличием участков слизистой оболочки, разделенных на сегменты раличной формы, разграниченных линиями красного цвета (морфологически в основе картины лежит наличие разветвленных в эпителии стромальных папилл с сосудами внутри). Нежная М носит доброкачественный характер, тогда как грубая М подозрительна на интраэпителиальное поражение (рисунок 11). Нежная мозаика наблюдалась в 12 (14,2%) случаях в 1-й основной группе, что было в 4 раз чаще, чем во 2-й основной группе (р 0,01). Грубая мозаика обнаруживалась в 1-й основной группе в 7 (8,1%) случаях, во 2-й основной группе грубая М не обнаруживалась (р 0,01).
Сосудистая атипия проявляется наличием хаотически расположенных, неанастомозирующих сосудов необычной формы, которые могут быть достаточно сильно извитыми, иметь форму петель или запятых. Атипические сосуды (АС) являются подозрительным признаком малигнизации. АС при кольпоскопии обнаруживались только у пациенток 1-й основной группы – 4 (4,7%) случая (р 0,01).
Йоднегативная зона характеризует изменение многослойного плоского эпителия, выявляемая после нанесения раствора Люголя, и может сопровождать незрелую метаплазию, интраэпителиальное поражение, атрофческие явления в многослойном плоском эпителии при гипоэстрогении. Йод-негативный эпителий у пациенток 1-й основной группы встречался в 10 раз чаще, чем у пациенток с хроническим ВПЧ-ассоциированным цервицитом (23,3% против 1,8%) (р 0,01). Аномальные кольпоскопические картины у пациенток 1-й основной группы встречались статистически значимо чаще, чем у женщин 2-й основной группы (р 0,01). В 24,4% случаев в 1-й основной группе присутствовало сочетание аномальных кольпоскопических признаков, что было статистически значимо чаще, чем во 2-й основной группе (р 0,01).
Кольпоскопические признаки воспаления носят неспецифический характер и проявляются незначительной гиперемией вокруг наружного зева, неровным рельефом поверхности, локальной атрофией многослойного плоского эпителия, очаговым реактивным акантозом, паракератозом, могут иметь очаговый или диффузный характер (рисунок 12 и 13).
Во 2-й основной группе картина воспаления наблюдалась в 96 (87,3%) случаев против 17 (19,8%) в 1-й основной группе (р 0,01). Аномальные кольпоскопические картины у пациенток с ВПЧ-ассоциированным цервицитом обнаруживались в 14 (12,7%) случаях, сочетание кольпоскопических признаков воспаления и аномальных кольпоскопических признаков встречались в 14,5% случаев.
Следует отметить, что такие кольпоскопические признаки, как плотный АБЭ, грубая мозаика, грубая пунктация, атипичные сосуды, последствия ранее проведенного лечения обнаруживались только у пациенток с предраком (р 0,01).
Кондиломы влагалища и вульвы встречались у трех пациенток 1-й основой группы и у четырех женщин 2-й основной группы. В 6 (6,9%) случаях у пациенток 1-й основной группы отмечалась кольпоскопическая норма, во всех случаях сочетающаяся с зоной трансфомации 3 типа. Во 2-й основной группе кольпоскопическая норма определялась в 7 (6,3%) случаях: в двух случаях сочетающаяся с зоной трансформации 3 типа, в четырех – с зоной трансформации 1 типа, что не имело статистических различий.
Итак, при сравнении кольпоскопических особенностей у пациенток двух основных групп отмечается преобладание аномальных кольпоскопических признаков у пациенток 1-й основной группы, в то время как во 2-ой основной группе они соответствуют 1-ой степени аномальных кольпоскопических картин (р 0,01).
Прогнозирование персистирующего течения ВПЧ при CIN
Для определения вероятности развития персистенции ВПЧ у конкретной женщины при индивидуальном сочетании факторов риска применялась теорема Байеса [49].
Теорема Байеса применяется для вероятностной оценки присутствия патологии при определенном комплексе факторов. Для расчета вероятности примеляется следующая формула:
P (FD) P(D)
P (DF) = , (1)
P (F) где условная вероятность фактора F, при определенной патологии D рассчитывается по формуле:
P (F D)
P (FD) = , (2)
P (D) при этом величины P (D) и P (F) не должны равнятся нулю. Символ F обозначает любые данные о пациенте, признаков и диагностических тестов с обозначением терминов, символ D – присутствие патологии (в данном случае – персистенции ВПЧ).
По результатам оценки клинико-анамнестических данных участниц исследования были рассчитаны условные вероятности обнаружения факторов при наличии или отсутствии персистенции ВПЧ. Установленные величины информативности и шансы были использованы для расчета вероятности развития персистенции ВПЧ при определенном сочетании факторов (симптомов, признаков) (таблица 43). Благодаря наличию таких данных возникает возможность оценки и прогнозирования риска при изменении сочетания факторов у конкретной пациентки.
Отношение двух правдоподобий несет более важные данные, при вычислениях по формуле Байеса:
P(SDi)
L= (ij)
P(SDj)
Эта величина характеризует особенности симптома, его выраженность, специфичность для данного заболевания. Если вероятность определенного симптома, больше 1, то данный симптом встречается чаще, чем в 50% случаев. Таким образом, самыми значимыми факторами персистенции ВПЧ при CIN явилось наличие: Сhlamydia trachomatis, двух и более типов ВПЧ, трех и более родов, вирусной нагрузки выше порога клинической значимости (3-5lg), цитологических признаков LSIL, трех и более половых партнеров, ВПЧ31 и ВПЧ16 типов, а так же пациентки с CINI, возрастом начала половой жизни меньше 18 лет, возрастом больше 34 лет, интервалом между menarche и половым дебютом меньше 6 лет, отсутствием контрацепции.
Проводена оценка индивидуального риска развития персистенции ВПЧ при CIN у 25 участниц с предраком (не учавствующих в исследовании), с применением модели, которая позволила установить, что у 72% участниц исследования имел место повышенный риск развития персистенции ВПЧ.
Учитывая, что алгоритм прогнозирования является по своей сути методом диагностики, то для него было необходимо рассчитать определенные операционные характеристики диагностического теста, с применением ROC-анализа: чувствительность теста составила 80,8% (ДИ 70,8 90,7), специфичность 73,0% (ДИ 61,8 84,2); диагностическая эффективность 76,2% (ДИ 65,5,5 86,9); прогностическая ценность положительного результата – 67,7 (56,0 79,5), прогностическая ценность отрицательного результата – 84,4 (75,2 93,5) (таблица 44).
Результаты ROC-анализа позволили определить, помимо оптимальных операционных характеристик предлагаемого теста, расчетный пороговый уровень принятия решения в нашем исследовании составил 18%. В случае превышения данного порога рискового значения формируется группа риска пациенток по персистенции ВПЧ. Также определена площадь под ROC - кривой (AUC) – 0,77, которая определила качество модели как хорошее (рисунок 20).
Таким образом, представленная модель может внедрятся в деятельность практического врача в виде компьютерной программы для прогнозирования персистенции ВПЧ у пациенток с CIN. Использование этой программы позволит организовать диагностический процесс за счет выявления пациенток с риском развития персистенции ВПЧ и, как следствие, прогрессирование тяжести предрака и трансформации предрака в РШМ.