Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1. Состояние проблемы задержки развития плода на современном этапе 11
1.2. Лечение и профилактика задержки развития плода 16
1.3 Существующие методы диагностики и прогнозирования задержки развития плода у беременных женщин 19
1.4. Современные представления о влиянии регуляторных аутоантител на развитие гестационного процесса 26
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 33
2.1. Объект исследования 33
2.1.1. Клиническая характеристика пациенток 36
2.2. Методы исследования 77
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 84
3.1. Характерные изменения сывороточного содержания регуляторных аутоантител у беременных женщин с задержкой развития плода 84
3.1.1. Сывороточное содержание регуляторных аутоантител у беременных женщин с задержкой развития плода I степени 91
3.1.2. Сывороточное содержание регуляторных аутоантител у беременных женщин с задержкой развития плода II степени 97
3.1.3. Сывороточное содержание регуляторных аутоантител у беременных женщин с задержкой развития плода III степени 103
3.2. Сывороточное содержание регуляторных аутоантител у беременных женщин группы риска по формированию задержки развития плода .
3.3. Сочетанное использование показателей пренатального скрининга I триместра, пульсационного индекса маточных артерий, регуляторных аутоантител в прогнозировании задержки развития плода у беременных женщин. 116
Заключение 122
Выводы 136
Практические рекомендации 13 8
Список сокращений 139
Список литературы 1
- Существующие методы диагностики и прогнозирования задержки развития плода у беременных женщин
- Клиническая характеристика пациенток
- Сывороточное содержание регуляторных аутоантител у беременных женщин с задержкой развития плода I степени
- Сывороточное содержание регуляторных аутоантител у беременных женщин группы риска по формированию задержки развития плода
Существующие методы диагностики и прогнозирования задержки развития плода у беременных женщин
Важной проблемой современного акушерства является разработка и усовершенствование методов ранней диагностики и прогнозирования задержки развития плода [127, 130, 136, 143, 149, 161].
Рутинное наружное акушерское исследование, включающее определение высоты стояния дна матки (ВДМ) и окружности живота с учетом роста беременной, положения плода и количества околоплодных вод является наиболее доступным, но мало информативным в плане диагностики ЗРП [61]. По мнению А.Т. Бунина и М.В. Федоровой [15] отставание высоты стояния дна матки на 2 см и более по сравнению с нормой или отсутствие ее прироста в течение 2-3 недель при динамическом наблюдении за беременной может указывать на задержку роста плода. Точность диагностики ЗРП при измерении лишь высоты стояния дна матки и окружности живота не превышает 25 % [222]. Наиболее ранним признаком ЗРП по мнению D. О. Mook-Kanamori, (2010) является обнаруженное при УЗИ в 11-13 недель беременности несоответствии длины копчико-теменного размера сроку гестации (при нормальном менструальном цикле) более чем на 5-7 дней [268].
Как известно, динамическая УЗ-фетометрия является основным методов диагностики ЗРП [36, 76, 77]. Оптимальный интервал между исследованиями должен составлять не менее двух недель [36]. По данным В. К. Козлова и соавт. (2003) динамическое УЗИ в определении ЗРП обеспечивает 100% чувствительность и 88% специфичность [45]. УЗИ позволяет не только исключить большинство структурных аномалий, но и судить по соответствию фетометрических параметров плода гестационному сроку [25].
Точность диагностики ЗРП по фетометрии не зависит от гестационного срока для интервала от 20 до 42 недель [76]. I степень ЗРП характеризуется отставанием фетометрических параметров в пределах 2 недель, II - на 2-4 недели, III - более 4 недель [25, 36].
Важную роль в диагностике ЗРП, помимо показателей фетометрии, играют данные ультразвуковой плацентометрии, оценка количества околоплодных вод, а также результаты допплеровского исследования маточно-плацентарного и плодового кровотока [1, 24, 25, 49, 78, 84, 171, 183, 184, 186, 199]. Прогностически неблагоприятными признаками при УЗИ являются: предлежание и низкая плацентация, гипер- или гипоплазия плаценты, преждевременное ее созревание, расширение межворсинчатого пространства, инфаркты, множественные кальцинаты, маловодне или многоводие [84, 171, 199, 203, 212, 245]. У 27-64% беременных с ЗРП наблюдается преждевременное "созревание" плаценты, и степень ее выраженности прямо пропорциональна тяжести ЗРП [84].
Некоторые авторы относят маловодне к одному из наиболее точных дополнительных ультразвуковых критериев ЗРП [76, 251]. F. Manning и соавторы в своих исследованиях установили, что при ЗРП в 89.4% случаев отмечается уменьшение объема амниотической жидкости. По их мнению, эхографическое выявление маловодия можно использовать в качестве скрининг-теста для обнаружения ЗРП, при этом чувствительность метода составляет 84%, а специфичность - 97% [236].
Известно, что патология пуповины также может приводить к ЗРП [17]. По данным Титченко Л. И. (2000) тонкая и гиперизвитая пуповина в 48% приводит к ЗРП [147]. Согласно Е. Jauniaux и соавт. (1989) при наличии единственной артерии пуповины ЗРП развивается в 36,4% случаев [227].
Для комплексной оценки состояния фето плацентарной системы и прогнозирования ЗРП во всех случаях используют допплерографию. Многие исследователи считают возможным и оправданным проведения скринингового исследования маточно - плацентарного кровотока (МПК) с помощью доплерографии в 11-14 недель беременности для оценки состояния плода [1, 51, 221,230,232,236,238].
Допплерографическая оценка маточно-плацентарного кровотока в сроки скринингового обследования (20-24 недели) позволяет прогнозировать развитие неблагоприятного течения беременности. Нарушение МПК повышает риск развития ЗВРП и гестоза в 3,3 и в 2,4 раза соответственно [73].
По данным М. Uzan и соавторов (1991), при патологических значениях кровотока в маточных артериях в 24 нед беременности, ЗРП развивается в 22% случаев, тогда как при нормальных значениях- только в 5,7% наблюдений [286]. Показатели, полученные С. Soutif и соавторами (1996) в 20 нед беременности аналогичны и составляют соответственно 20% и 8.2% [277]. При нарушении кровотока в одной маточной артерии ЗРП выявляется в 13% случаев, а в обеих - в 40% наблюдений. Приведенные результаты исследований убедительно доказывают, что допплеровское исследование кровотока в маточных артериях в 20-24 нед позволяет выделить из общего потока беременных тех, кто имеет действительно высокий риск по возникновению ЗРП [245].
В клинической практике особого внимания заслуживают случаи обнаружения нулевого и ретроградного (реверсного) кровотока в артерии пуповины. Такие кривые скоростей кровотока (КСК) регистрируются, как правило, при тяжелых формах ЗРП [84, 152, 153,245, 248].
Прогнозирование ЗРП В настоящее время большое количество исследований посвящено прогнозированию акушерской патологии на ранних сроках гестации: невынашивания беременности, преэклампсии, генетической патологии плода, ЗПР [20, 24 ,32, 33, 38, 39,40, 52, 64, 65, 74, 126, 130, 136, 161, 164]. Прогноз ЗРП, преимущественно анализируется в сочетании с преэклампсиеи и основан на выделении факторов риска, а так же на различных генетических, лабораторных и ультразвуковых маркерах.
По мнению Исаевой З.И. (2012) развитие задержки внутриутробного роста плода у беременных с сочетанием гестоза и анемии можно прогнозировать на основании выделенных факторов риска. К факторам риска относятся: первые роды, интергенетический интервал один год и менее, тяжелый гестоз при предыдущей беременности, отягощенный гинекологический анамнез, привычная потеря беременности и угроза прерывания беременности при настоящей беременности, многоплодие, наличие послеоперационного рубца на матке, степень тяжести анемии и тяжесть гестоза при настоящей беременности [38].
Трапезниковой Ю.М. (2011) разработана система прогноза задержки внутриутробного развития плода на ранних сроках беременности после вспомогательных репродуктивных технологий, состоящая из комплекса включающего: параметры ультразвукового исследования (объем хориона/плаценты, систоло-диастолическое соотношение, индекс резистентности в правой и левой маточных артериях), коагулограммы и позволяющая на доклиническом этапе выявлять пациенток, составляющих группу риска формирования задержки внутриутробного развития плода [149].
Хотайт Г.Я. (2001) предложила метод предгравидарного прогнозирования и доклинической диагностики ЗРП и преэклампсии, основанный на определении носительства аллеля PL - AI гена GP Ша в периферической крови женщины 165]. Как известно, генетическим предиктором ЗРП является выявленное у беременной носительство алллеля PLA-II гена GP-III-a в сочетании с гипер и гипореактивностью иммунной системы в ранние сроки [133].
Клиническая характеристика пациенток
Как следует из таблицы 2.1.1.3., средняя масса последов у пациенток II подгруппы составила 416±58,6 грамм и была так же достоверно меньшей по сравнению с I подгруппой и группой контроля (р 0,05).
Компенсаторно-приспособительные изменения в последе в виде гиперплазии ворсин, образования синцитиальных почек в хорионе, пролиферации синцитиотрофобласта, гиперваскуляризации ворсин, снижения пролиферации эндотелия выявлены в 3 (13%) случаях и встречались достоверно реже, чем в I подгруппе (р 0,05). Признаки патологической незрелости плаценты в виде очаговых нарушений созревания ворсин, незрелых промежуточных ворсин, фиброза стромы, снижения васкуляризации и склерозирования ворсин выявлены у двух родильниц 2 (8%) и также встречались достоверно реже, по сравнению с I подгруппой (р 0,05). В то же время, тромбоз, некроз и инфаркты плаценты встречались достоверно чаще в 15 (63%), чем в I подгруппе (р 0,05). Частота выявления воспалительной инфильтрации, периваскулярного фиброза и некроза, лимфолейкоцитарного периваскулита и децидуита составила 17% (выявлена в 4 случаях) и не имела достоверного отличия с I подгруппой (р 0,01).
Клиническая характеристика пациенток с ЗРП III степени тяжести Третью подгруппу составили 16 беременных женщин, у которых развилась задержка развития плода III степени тяжести. Возраст пациенток колебался от 20 до 39лет, средний возраст составил 27,6±6,3 года. Достоверной разницы по возрасту между подгруппами не выявлено (р 0,1).
Акушерский анамнез был отягощен: медицинским абортом у 8 (50%), воспалительными заболеваниями матки и придатков у 7 (42%) женщин, ЗРП в анамнезе у 6 (38%), самопроизвольным выкидышем у 5 (31%), рубцом на матке у 3 (19%), внутриутробной гибелью плода, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, преэклампсией и замершей беременностью у 1 (6%). Рисунок 2.1.1.31.
В структуре экстрагенитальных заболеваний имели место: ВСД по гипотоническому типу у 5 (31%), железодефицитная анемия, пиелонефрит и заболевания щитовидной железы у 4 (25%) женщин, хроническая артериальная гипертензия у 2 (13%), варикозная болезнь нижних конечностей у 1 (6%). Анализ выявленных экстрагенитальных заболеваний показал, что достоверной разницы по отягощению соматического анамнеза у пациенток между подгруппами не было (р 0,1). Рисунок 2.1.1.32.
.Структура экстрагенитальных заболеваний в III подгруппе Анализ течения настоящей беременности у пациенток с ЗРП III степени показал, что беременность осложнилась железодефицитной анемией у 9 (56%), угрозой прерывания беременности у 9 (56%), хронической артериальной гипертензией у 5 (31%), кольпитом еще у 5 (31%), пиелонефритом у 4 (25%), ранним токсикозом у 2 (13%), умеренной преэклампсией у 6 (38%), тяжелой преэклампсией у 2(13%) женщин и не выявил достоверной разницы между подгруппами (р 0,1).
По данным УЗИ преждевременное созревание плаценты встречалось в 5 (31%) случаях, гиперплазия плаценты в 8 (50%) и маловодне в 4 (25%) и не имело достоверной разницы между подгруппами (р 0,1). Ассиметричная форма ЗРП в Ш-ей подгруппе диагносцирована у 13(81%) беременных, ссиметричная форма ЗРП у 3 (19%). Нарушение маточно-плацентарного кровотока 1-А, І-Б, П-степени диагностировано у 16 (100%) беременных Ш-ой подгруппы, что достоверно чаще, чем в группе контроля и в I подгруппе (р 0,05), но не имело достоверного отличия со П-ой подгруппой (р 0,05). Из них нарушение маточно-плацентарного кровотока 1-А выявлено у 9 (56%), І-Б у 2 (13%), П-степени у 5 (32%) беременных.
Распределение новорожденных по массе в исследуемых группах Анализ состояния детей от матерей третьей подгруппы показал, что из 16 детей у 10 (63%) новорожденных отмечена морфофункциональная незрелость, у 7 (44%) - постгипоксическая энцефалопатия и транзиторная неврологическая дисфункция, у 4 (25%) - ВУИ, СДР и коньюгационная желтуха, у 1 (6%) -гемморагический синдром (новорожденный умер на тридцатый день жизни). Заболеваемость новорожденных в Ш-ей подгруппе не имела достоверной разницы с I и П-ой подгруппами (р 0,05). Рисунок 2.1.1.40.
Компенсаторно-приспособительные изменения в последе в виде гиперплазии ворсин, образования синцитиальных почек в хорионе, пролиферации синцитиотрофобласта, гиперваскуляризации ворсин, снижения пролиферации эндотелия выявлены в 4 (25%) случаев, встречались достоверно чаще, чем во 11-ой подгруппе (р 0,05), и не имели достоверного отличия с 1-ой подгруппой (р 0,1). Признаки патологической незрелости плаценты в виде очаговых нарушений созревания ворсин, незрелых промежуточных ворсин, фиброза стромы, снижения васкуляризации и склерозирования ворсин выявлены в 6 (38%) случаев, и встречались достоверно чаще, чем в I -ой и во II -ой подгруппах (р 0,05). Тромбоз, некроз и инфаркты были диагностированы в 4 (25%) случаев, не имели достоверного отличия с I -ой подгруппой, но были выявлены достоверно меньше, чем во П-ой подгруппе (р 0,05). Воспалительные изменения в последе в виде воспалительной инфильтрации, периваскулярного фиброза и некроза, лимфолейкоцитарного периваскулита и децидуита выявлены в 2 (13%) случаев и не имели достоверного отличия с I и II подгруппами (р 0,01). Таким образом, анализ клинической характеристики пациенток с ЗРП первой, второй и третьей степени показал, что отягощение акушерского анамнеза не имело достоверных различий между подгруппами (р=0,16-0,5).
В структуре экстрагенитальных заболеваний у пациенток с ЗРП достоверно чаще, чем в группе контроля встречались артериальная гипертензия, пиелонефрит, анемия (р 0,05).
Анализ течения настоящей беременности выявил, что хроническая декомпенсированная фетоплацентарная недостаточность отмечена достоверно чаще у пациенток II ой и III ей подгрупп (р 0,05). По данным ультразвукового исследования гиперплазия плаценты достоверно чаще встречалась в III подгруппе (р 0,05), а преждевременное созревание плаценты и маловодне не имели достоверного различия между подгруппами (р 0,1).
Наименьшая масса новорожденных отмечена у пациенток III подгруппы (р 0,05). Оценка по шкале Апгар при рождении была ниже, а заболеваемость новорожденных была достоверно выше по отношению к I ой и II ой подгруппам (р 0,05).
При анализе морфологического исследования последов оказалось, что воспалительные изменения в последе в виде воспалительной инфильтрации, периваскулярного фиброза и некроза, лимфолейкоцитарного периваскулита и децидуита с одинаковой частотой встречается во всех подгруппах, плаценты с очагами некрозов и инфарктов достоверно чаще встречались во П-ой подгруппе (р 0,05), а признаки патологической незрелости плаценты достоверно чаще диагностированы в III -ей подгруппе (р 0,05).
Сывороточное содержание регуляторных аутоантител у беременных женщин с задержкой развития плода I степени
У 17 (71%) и 15 (62%) беременных женщин с ЗРП II степени встречались патологические уровни аутоантител к ДНК и (32-ГП (Рисунок 3.1.2.3., 3.1.2.6.). При этом понижение содержания аутоантител к ДНК и 32-гликопротеину (в пределах от -22 до -29 у.е.) было отмечено у 13 (55%) и 11 (46%) беременных соответственно и наблюдалось достоверно чаще, чем при ЗРП легкой степени (р=0,03) и в контрольной группе (р=0,01). Повышение содержания аутоантител к ДНК и (32-ГП (от +19 до +28 у.е.) было отмечено у 4 (16%) беременных соответственно. Нормальные значения были у 7 (29%) и 5 (38%) беременных женщин II подгруппы соответственно. Средние абсолютные значения составили соответственно 18,67 ± 3,32у.е. и 17,33 ± 3,23у.е. (Рисунок 3.2.2.4). Чувствительность патологических уровней данных аутоантител в прогнозировании ЗРП средней степени составила 48%, специфичность - 46% и 29%, прогностичность положительного результата - 30%, отрицательного результата - 61 %.
Патологические уровни аутоантител к ХГЧ и ANCA отмечались у 12 (50%) беременных (Рисунок 3.1.2.3., 3.1.2.6.). При этом понижение содержания аутоантител к ХГЧ и ANCA (в пределах от -22 до -34 у.е.) было отмечено у 8 (33%) и 10 (41%) пациенток с ЗРП II степени и наблюдалось достоверно чаще, чем в контрольной группе (р=0,0096). Достоверной разницы с I подгруппой не отмечено (р=0,19). Повышение их содержания (от 14 до 31 у.е.) наблюдалось у 4 (17%) и 2 (9%) беременных женщин II подгруппы соответственно (р 0,05). Нормальные значения были выявлены у 12 (50%) беременных. Средние абсолютные значения составили соответственно 19,0 ± 3,42 у. е. и 17,17 ± 2,79 у. е. и находились в пределах слабых отклонений от нормы. Чувствительность патологических уровней данных аутоантител в прогнозировании ЗРП средней степени составила 32%, специфичность - 41%, прогностичность положительного результата - 26%, отрицательного результата - 56%.
Средняя индивидуальная иммунореактивность была снижена у 19 (78%) пациенток данной подгруппы, оптимальные значения средней индивидуальной иммунореактивности выявлены лишь у 5 (22%) пациенток (Рисунок 3.1.2.5.).
Таким образом, у женщин с ЗРП средней степени тяжести достоверно чаще, чем в контроле наблюдается пониженное содержание аутоантител (0,01) и реже -их нормальное содержание (р=0,03).
При ЗРП средней степени тяжести, так же как и у пациенток с ЗРП легкой степени чаще всего наблюдалось повышение сывороточного содержания аутоантител - маркеров к СФЛ, РАРР-А и СоП в 61-67% наблюдений. Частота встречаемости патологически повышенных уровней данных трех аутоантител была сопоставима в обеих подгруппах (р 0,05), однако диапазон отклонений при ЗРП средней степени был в пределах выраженных отклонений от нормы. Для аутоантител к инсулину у беременных II подгруппы в отличие от I подгруппы наиболее характерным (в 55%) было их пониженное содержание (р=0,03). Сравнение I и II подгрупп выявляет, что с нарастанием тяжести ЗРП снижается количество нормальных и нарастает процент пониженных значений аутоантител (Рисунок 3.1.2.3.)
Задержка развития плода тяжелой степени наблюдалась у 16 (20%) из обследованных нами беременных женщин с ЗРП, которые составили III подгруппу. У всех 16 беременных женщин данной подгруппы имелись патологические значения регуляторных аутоантител. Из них у 15 (97%) отмечался дисбаланс уровней аутоантител, у 1 (3%) - только пониженные уровни всех исследуемых аутоантител. Беременные с нормальными и повышенными уровнями аутоантител в этой группе не встречались (Рисунок З.1.З.1.).
Из 128 аутоантител, исследованных у беременных с ЗРП тяжелой степени, пониженные значения имели 58 (45%) аутоантител, повышенные - 42 (32%), нормальные - 28 (23%). (Рисунок 3.1.3.2). ? Нормальные
Соотношение частоты повышенных, пониженных и нормальных уровней аутоантител - маркеров при ЗРП тяжелой степени
Патологические уровни аутоантител к СФЛ были отмечены у 13 (83%) беременных III подгруппы. Выраженное повышение содержания аутоантител к СФЛ (в пределах от 25 до 89 у. е.) встречалось у всех 13 (83%) беременных. Пониженных значений аутоантител к СФЛ отмечено не было. Нормальные уровни отмечены у 3 (17%) пациенток (Рисунок З.1.З.З., 3.1.3.6.). Средние абсолютные значения составили 45,67 ± 5,36 у. е. (Рисунок 3.1.3.4.), что соответствует выраженным отклонениям от нормы. Чувствительность патологических уровней данных аутоантител в прогнозировании ЗРП тяжелой степени составила 81%, специфичность - 51%, прогностичность положительного результата - 50%, отрицательного результата - 92%.
Патологические уровни аутоантител к Coll и РАРР-а отмечались у 14 (88%) и 15 (92%) беременных (Рисунок З.1.З.З., 3.1.3.6.). При этом понижение содержания аутоантител к Coll и РАРР-А (от -22 до -36 у. е.) было отмечено у 2 (12%) и 4 (25%) беременных, повышение их содержания (в пределах от 16 до ПО у. е.) встречалось у 12 (76%) и 11 (67%) соответственно. Нормальные значения были выявлены у 2 (12%) и 1 (8%). Средние абсолютные значения составили 32,17 ± 3,82 у.е. и 45,83 ± 6,31 у.е. соответственно (Рисунок 3.1.3.4.). Чувствительность патологических уровней данных аутоантител в прогнозировании ЗРП тяжелой степени составила 81% и 93%, специфичность -87%, прогностичность положительного результата - 67%, отрицательного результата - 91%.
У 13 (82%) беременных женщин с ЗРП тяжелой степени отмечались патологически сниженные уровни аутоантител к инсулину. Из них у 11 (69%) беременных значения уровней аутоантител выходили за границы выраженных отклонений от нормы (в пределах от -31 до -59 у. е.), нормальные значения отмечены у 3 (18%), повышенные значения не встречались (Рисунок 3.1.3.3, 3.1.3.6). Средние абсолютные значения составили 35,58±4,47 у. е. (Рисунок 3.1.3.4). Чувствительность патологических уровней данных аутоантител в прогнозировании ЗРП тяжелой степени составила 79%, специфичность - 52%, прогностичность положительного результата - 57%, отрицательного результата -83%.
Сывороточное содержание регуляторных аутоантител у беременных женщин группы риска по формированию задержки развития плода
Прогностичность положительного результата при патологическом содержании аутоантиел к ANCA, ХГЧ, (32-ГП и ДНК при ЗРП оказалась на низком уровне - 28-33% прогностичность отрицательного результата - несколько выше -33-45%.
Для большинства беременных с ЗРП легкой степени характерным являлось умеренное повышение содержания аутоантител к Ins, РАРР-А, СФЛ и СоП в пределах умеренного отклонения от нормы в сочетании с нормальным содержанием аутоантител к ДНК, (32-ГП, ХГЧ и ANCA на фоне общей гипореактивности иммунной системы.
Средние значения аутоантител к Ins, РАРР-А, СФЛ и СоП выходили за границы.слабых отклонений от нормы и составили 23,50 ± 4,21 у.е и 21,50 ± 7,9 у.е. 22,71 ± 4,6 у.е. и 23,57 ± 5.08 у. е. соответственно.
При ЗРП средней степени тяжести, так же как и у пациенток с ЗРП легкой степени чаще всего наблюдалось повышение сывороточного содержания аутоантител - маркеров к СФЛ, РАРР-А и СоП в 61-67% наблюдений. Частота встречаемости патологически повышенных уровней данных трех аутоантител была сопоставима в обеих подгруппах (р 0,05), однако диапазон отклонений при ЗРП средней степени был в пределах выраженных отклонений от нормы.
Средние значения аутоантител к инсулину, к СФЛ и РАРР-А составили 28,08 ± 4,12 у.е., 31,17 ± 4,23 у. е, и 34,2 ± 5,7 у. е. соответственно, и выходили за пределы слабых и выраженных отклонений от нормы.
Необходимо отметить, что у беременных с ЗРП II степени в отличие от женщин с ЗРП I степени аутоантитела к инсулину в основном (в 55%) имели пониженное содержание (р=0,03). Сравнение уровней аутоантител у женщин I и II подгрупп показало, что с нарастанием тяжести ЗРП снижалось количество нормальных и нарастал процент пониженных значений ауто антител.
Задержка развития плода тяжелой степени, так же как и ЗРП средней степени, сопряжена со снижением сывороточного содержания аутоантител-маркеров к инсулину (в 82%) и повышением содержания аутоантител к СФЛ и РАРР-А и СоП (у 82% и 68% и 76% беременных соответственно). Средние значения 4 данных аутоантител выходили за границы выраженных отклонений от нормы и составили 35,58±4,47 у.е., 36,67±5,36 у.е.,45,83 ± 6,31 у.е, 32,17±3,82 у.е. соответственно.
Патологические (преимущественно сниженные) уровни аутоантител к В2-ГП, к ANCA и ДНК и ХГЧ отмечались у 68%, 56%, 76%, 44% беременных женщин с ЗРП тяжелой степени соответственно, их средние абсолютные значения выходили за границы слабых отклонений от нормы и составили 22,25±4,33 у.е. и 23,92±4,41 у.е.
Таким образом, анализ особенностей содержания аутоантител при ЗРП разной степени тяжести выявил, что для беременных с ЗРП I степени характерно умеренное повышение аутоантител к СоП, РАРР-А и СФЛ и инсулину (42%, 42%, 66% соответственно) на фоне нормального содержания остальных исследуемых аутоантител.
При ЗРП II степени на фоне умеренного понижения большинства исследуемых аутоантител выявляются выраженное повышение аутоантител к РАРР-А и СФЛ и СоП и понижение аутоантител к инсулину (от -32 до -49 у.е.) у 50% беременных.
При ЗРП III степени отмечаются сходные изменения аутоантител, характерных для ЗРП II степени, но отклонения в содержании большинства исследуемых аутоантител более выраженные. Кроме того при ЗРП III степени, имеется тенденция к нарастанию количества пониженных значений аутоантител.
Для беременных группы сравнения, входящих в группу риска по развитию ЗРП, однако имеющих, нормальный вес плода при рождении, но разнообразные другие осложнения беременности (ФПН, преэклампсия, преждевременные роды, патологическую кровопотерю в родах, а в ряде случаев, и нормальное течение беременности и родов) было характерно преобладание нормальных значений исследуемых аутоантител - в 54% определений, что достоверно чаще, чем в основной группе (р 0,05), но и реже, чем в контрольной (р 0,05). Это объясняется отсутствием у части этих пациенток реализации риска гестационных осложнений и нормальное течение беременности и родов. При этом патологическое содержание каждого из аутоантител встречалось чаще, чем в контрольной группе (р 0,05). Патологические уровни аутоантител носили разнонаправленный характер, что по-видимому, определяется разнообразной сопутствующей и акушерской патологией у этих пациенток. Однако, обращает на себя внимание, что у большинства этих женщин (79%- и 71%) уровни аутоанител к РАРР-А и Cool имели нормальные значения (рис.3.2.5, 3.2.6), патологическое их содержание встречалось достоверно реже, чем у беременных с ЗРП (р=0,01). Учитывая характеристики аутоантител, это наблюдение позволяет предположить, что важной причиной формирования ЗРП, вероятно, является наличие воспалительных процессов в эндометрии, для которого типична повышенная экспрессия коллагенов [158], а так же неполноценное функционирование плаценты [33], что отражается в репертуарах аутоантител к РАРР-А [278]. Патологические уровни аутоантител к Ins и СФЛ у пациенток с ЗРП встречались довольно часто (в 80% и 69% соответственно), однако, и при других осложнениях беременности, отмеченных у пациенток группы сравнения наблюдались патологические, чаще повышенные значения этих 2 аутоантител (р=0,06 и 0,36 соответственно). Известно, что патологические уровни аутоантител к инсулину при условии нормального уровня сахара в крови, отражают степень воспалительной реакции сосудов в органах, в том числе и в матке.[195]. Повышение аутоантител к СФЛ свидетельствует о тромбофилических нарушениях. Вероятно, воспалительные и гиперкоагуляционные нарушения служат основой для формирования разнообразной акушерской патологии, не только ЗРП [89].
Необходимо отметить, что содержание аутоантител к ХГЧ, ДНК, В2-ГП, и ANKA было сопоставимым в обеих группах (р 0,05), что вполне закономерно отражает участие данных аутоантител в реализации гестационных осложнений, протекающих как с задержкой развития плода, так и без нее [284]. Включение в анализ пациенток группы риска помогло выяснить специфичность для ЗРП исследуемых аутоантител, патологическое содержание которых встречается и при других видах акушерской и соматической патологии.
При сравнении отклонений в содержании аутоантител, оказалось, что у пациенток группы сравнения чаще, чем в основной группе отмечены повышенные и соответственно, реже - пониженные уровни аутоантител (р 0,05). Пониженное содержание аутоантител предполагает высокий уровень антиидиотипических антител (антиантител), которые синтезируются при условии длительной циркуляции высоких концентраций аутоантител и также обладают биологической активностью и могут проникать к плоду, обуславливая нарушения его развития. [97]. Преобладание повышенных значений аутоантител над пониженными в группе сравнения, вероятно предполагает недавний дебют большинства патологических процессов у этих беременных, возможно, индуцированые их настоящей беременностью, что и определило отсутствие реализации ЗРП, как одного из следствий гестационной и соматической патологии.