Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Современный взгляд на проблему апоплексии яичника (обзор литературы) 13
1.1 Терминология и классификация апоплексии яичника (АЯ) 13
1.2 Современные представления об этиологии и патогенезе АЯ 16
1.3. Роль сосудисто – эндотелиального фактора роста и его рецепторов в овариальном ангиогенезе .18
1.4 Роль СЭФР в фолликулогенезе, формировании и функции желтого тела .23
1.5 Современные подходы к профилактике и лечению АЯ с позиций снижения риска рецидива и нарушений репродуктивной функции 31
Глава II. Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования . 35
2.1 Клиническая характеристика обследованных больных. 35
2.2 Методы исследования 43
Глава III. Результаты собственных исследований .51
3.1. Характеристика больных с анемической формой апоплексии яичника .51
3.1.1. Клиническая характеристика больных с анемической формой апоплексии яичника 51
3.1.2. Клинические аспекты эндохирургического лечения больных с анемической формой АЯ 55
3.1.3. Клиническая характеристика и результаты ультразвукового исследования у больных с анемической формой АЯ в раннем послеоперационном периоде и через месяц после операции 60
3.1.4. Результаты гормонального обследования больных проспективной группы в остром периоде заболевания и через месяц после операции 64
3.2. Результаты иммуногистохимического исследования резецированной ткани яичников .68
3.3. Результаты иммуноферментного исследования сыворотки крови (ЕLISA) с определением концентрации СЭФР у больных проспективной группы 77
3.4. Результаты лечения и динамического наблюдения за больными после эндохирургического лечения анемической формы АЯ 80
3.4.1. Выбор вида гормональной терапии после эндохирургического лечения анемической формы АЯ 80
3.4.2. Клиническая характеристика и результаты динамического ультразвукового наблюдения за больными проспективной группы через 3 месяца после операции 82
3.4.3. Результаты ультразвукового исследования через 6 и 12 месяцев после эндохирургического лечения АЯ .84
3.4.4. Результаты гормонального обследования больных проспективной и ретроспективной групп через 6 и 12 месяцев после эндохирургического лечения АЯ 88
3.4.5. Результаты комплексного лечения больных проспективной группы, включающего раннюю профилактику спаечного процесса 93
3.5. Отдаленные результаты эндохирургического лечения АЯ .96
ГЛАВА IV. Обсуждение полученных результатов .100
Выводы 128
Практические рекомендации 130
Список сокращений 132
Список литературы
- Роль сосудисто – эндотелиального фактора роста и его рецепторов в овариальном ангиогенезе
- Клиническая характеристика больных с анемической формой апоплексии яичника
- Результаты гормонального обследования больных проспективной группы в остром периоде заболевания и через месяц после операции
- Результаты ультразвукового исследования через 6 и 12 месяцев после эндохирургического лечения АЯ
Введение к работе
Актуальность проблемы
По данным отечественных авторов, доля бесплодных супружеских пар в нашей стране составляет от 8 до 20% (Корнеева Е.И. и Лопатина Т.В., 2005; Кулаков В.И. и соавт., 2009; Назаренко Т.А., 2009; Савельева Г.М. и Бреусенко В.Г., 2012). С 2005 по 2010 гг. частота женского бесплодия возросла на 26,9% (Сухих Т.Г. и Адамян Л.В., 2010). В связи с этим, большое медико-социальное значение приобретают гинекологические заболевания, приводящие к снижению фертильности у молодых женщин (Кулаков В.И. и соавт., 2009). К числу таких заболеваний относится апоплексия яичника (АЯ) из-за высокой распространенности среди пациенток раннего репродуктивного возраста, склонности к рецидивирующему течению и высокой вероятности развития бесплодия (42-59%) (Савельева Г.М. и Бреусенко В.Г., 2012; Серов В.Н., 2011; Элибекова О.С. и соавт., 2005).
К числу основных этиологических факторов АЯ относят воспалительные заболевания органов малого таза и эндокринные нарушения. В то же время многие аспекты этиологии и патогенеза заболевания изучены недостаточно (Гаспаров А.С. и соавт., 2009; Панькова М.В., 2007; Савельева Г.М. и Бреусенко В.Г., 2012; Серов В.Н., 2011; Сирота О.М., 2008; Содномова Н.В., 2008; Чертовских М.М., 2012).
Убедительно показано, что при всех морфологических вариантах АЯ выявляется кровоизлияние в яичниковую ткань, однако нам не встретились работы, посвященные изучению роли овариального ангиогенеза в патогенезе данного заболевания. В настоящее время известно, что в яичниковой ткани происходит интенсивный процесс физиологического циклического ангиогенеза - неотъемлемой составляющей фолликулогенеза, а также развития и гормонсинтетической функции желтого тела (Douglas N.C. et al., 2005; Fraser H.M. et al., 2012; Trau H.A. et al., 2015). Основным фактором, определяющим формирование сосудистой сети фолликула и желтого тела, является сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР) (Тепляшина Е.А. и соавт., 2011; Fraser H.M. et Duncan W.C., 2009; Fraser H.M. et al., 2012; Robinson R.S. et al., 2009; Sugino N. et al., 2000; Taylor P.D. et al., 2007; Trau H.A. et al., 2015; van den Driesche S. et al., 2008), который осуществляет свои эффекты в овариальной ткани через первый (СЭФРР1) и
второй (СЭФРР2) рецепторы (Douglas N.C. et al., 2005; Ferrara N., 2004; Fraser
-
M., 2006; Otani N. et al., 1999; Sugino N. et al., 2000). При физиологически протекающем ангиогенезе максимальный уровень СЭФР в овариальной ткани определяется в средней лютеиновой фазе, способствуя реализации гормон- продуцирующей функции желтого тела (Douglas N.C., 2005; Fraser H.M., 2006; Fraser H.M. et Duncan W.C., 2009; Otani N. et al., 1999; Sugino N. et al. 2000; van den Driesche S. et al., 2008). Следует отметить, что АЯ чаще всего возникает в стадию васкуляризации или расцвета желтого тела. Исходя из этого, можно предположить, что изменение содержания СЭФР и его рецепторов в овариальной ткани могут привести к нарушению процесса формирования сосудистой сети, развитию отека и, как следствие, кровоизлиянию.
После хирургического лечения АЯ возрастает частота спаечного процесса, который может привести к развитию бесплодия (Гаспаров А.С. и соавт., 2009; Серов В.Н., 2011; Чертовских М.М., 2012). Хирургическая травма яичника, в свою очередь, может вызвать изменения гормонального статуса и нарушение фертильности у женщин, перенесших АЯ (Бокгалова Ю.В., 2012; Гаспаров А.С. и соавт., 2009; Кравченко Т.Г., 2015; Содномова Н.В., 2008; Торчинов А.М. и соавт, 2012).
Таким образом, нарушения репродуктивной функции у больных после хирургического лечения АЯ могут быть как следствием воздействия этиологических факторов, так и возникнуть в результате оперативного вмешательства. В связи с этим, представляет интерес изучение как патогенетических механизмов развития кровоизлияния в овариальную ткань, так и отдаленных последствий АЯ с оценкой эффективности различных видов реабилитационной терапии.
Цель исследования: оптимизировать тактику ведения больных после
хирургического лечения АЯ с учетом особенностей овариального ангиогенеза.
Задачи исследования:
-
Изучить характер гормональных изменений в остром периоде АЯ и в отдаленные сроки после хирургического лечения и выделить наиболее значимые прогностические факторы.
-
Оценить особенности ультразвуковой картины органов малого таза в различные сроки после хирургического лечения больных с анемической формой АЯ.
-
Провести анализ результатов иммуногистохимического исследования резецированной ткани яичников с определением экспрессии СЭФР, рецепторов СЭФРР1, СЭФРР2, а также маркера эндотелиальных и периваскулярных клеток CD34 с целью проведения морфометрической оценки сосудистой сети кист/желтых тел при АЯ.
-
Определить концентрацию СЭФР в сыворотке крови в остром периоде АЯ и в отдаленные сроки после операции (3 и 6 месяцев), а также установить корреляцию с содержанием СЭФР в овариальной ткани.
-
Выявить потенциально неблагоприятные факторы течения реабилитационного периода и риска рецидива АЯ.
-
Разработать рекомендации по ведению больных после эндохирургического лечения АЯ.
-
Проанализировать отдаленные результаты эндохирургического лечения АЯ и реабилитационной терапии.
Научная новизна
Впервые проведено изучение овариального ангиогенеза у больных с АЯ и обнаружено достоверное увеличение уровня экспрессии СЭФР, его рецепторов СЭФРР1 и СЭФРР2 в эндотелии сосудов и гранулезо - лютеиновых клетках желтых тел, а также нарушение соотношения экспрессии СЭФРР1 и СЭФРР2 в эндотелии желтых тел в сравнении с нормальными желтыми телами.
Впервые при морфометрической оценке васкуляризации желтых тел больных с АЯ выявлено достоверное увеличение размеров сосудов и их площади, а также различная архитектоника сосудов - от нормальной до формирования крупных сосудов синусоидного типа как в теке, так и гранулезе. Размеры сосудов и их площадь не зависели от размера овариального образования. Полученные данные свидетельствуют о роли выявленных нарушений ангиогенеза в овариальной ткани в патогенезе АЯ.
Впервые произведена оценка уровня СЭФР в сыворотке крови больных с АЯ в остром периоде и в отдаленные сроки после операции и установлено, что концентрация его в сыворотке крови в остром периоде АЯ находится в обратной
зависимости от содержания данного фактора роста в эндотелии сосудов овариальной ткани.
Практическая значимость
Проведенные исследования позволили разработать систему комплексного обследования и диспансерного ведения больных с анемической формой АЯ в зависимости от особенностей клинико-анамнестического обследования с применением трансвагинальной эхографии, гормонального исследования, а также определения параметров локального ангиогенеза (СЭФР и его рецепторов и оценки васкуляризации кисты/желтого тела).
Показано клиническое значение динамического ультразвукового исследования органов малого таза у больных после оперативного лечения АЯ и определены оптимальные сроки для контроля за регрессом последствий хирургической травмы и оценки функционального состояния яичников.
Впервые проведен корреляционный анализ и выделены потенциально неблагоприятные факторы, которые позволяют отнести больных с АЯ к группе риска по недостаточной эффективности реабилитационной терапии и возникновению рецидива заболевания.
Оценена клиническая эффективность индивидуального подхода к выбору реабилитационной терапии, а также мероприятий, направленных на профилактику спаечного процесса после эндохирургического лечения больных с анемической формой АЯ.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.01 — «акушерство и гинекология», а также области исследований согласно пунктам 3 - исследование эпидемиологии, этиологии, патогенеза гинекологических заболеваний, 4 - разработка и усовершенствование методов диагностики и профилактики осложненного течения беременности и родов, гинекологических заболеваний. Оптимизация диспансеризации беременных и гинекологических больных.
Основные положения, выносимые на защиту:
Морфологическим субстратом анемической формы апоплексии яичника в подавляющем большинстве наблюдений является киста желтого тела с кровоизлиянием в полость и разрывом (88,15%), реже - кровоизлияние и разрыв желтого тела (8,89%) и кровоизлияние и разрыв фолликулярной кисты (2,96%). Одним из патогенетических механизмов формирования кровоизлияния являются изменения ангиогенеза, в развитии которых важную роль играет увеличение экспрессии СЭФР и его рецепторов СЭФРР1 и СЭФРР2 в эндотелии сосудов и гранулезо - лютеиновых клетках желтых тел, а также нарушение соотношения экспрессии СЭФРР1 и СЭФРР2 в эндотелии желтых тел. Сосудистая сеть желтых тел при АЯ характеризуется увеличением размеров сосудов и их площади, а также различной архитектоникой сосудов - от нормальной до формирования крупных сосудов синусоидного типа как в теке, так и гранулезе. Концентрация СЭФР в крови не отражает в полной мере выраженность изменений в желтом теле.
Изучение параметров локального (экспрессия СЭФР в овариальной ткани, морфометрическая оценка сосудистой сети желтых тел) и системного (концентрация СЭФР в сыворотке крови) ангиогенеза и гормонального статуса в остром периоде АЯ позволило провести прогнозирование течения восстановительного периода.
Больные после хирургического лечения АЯ составляют группу риска по развитию рецидива заболевания (в виде болевой или анемической формы) и нуждаются в комплексном обследовании, определении неблагоприятных прогностических факторов и проведении реабилитационных мероприятий, направленных на регуляцию функции яичников и профилактику спаечного процесса.
Внедрение результатов в практику
Результаты исследования и практические рекомендации используются в практической работе гинекологических отделений ГКБ №7 (с 12.12.2015 - ГБУЗ ГКБ им. С.С. Юдина ДЗ г. Москвы) и ГКБ №61 г. Москвы (с 26.10.2015 - ФГБУ «Клиническая больница» Минздрава России). Материалы диссертации используются при обучении студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета ГБОУ
ВПО Первого МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России (заведующий кафедрой - академик РАН, профессор А.Н. Стрижаков).
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации представлены на XIV и XVI Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2013, 2015); XXVI и XXVII Международных конгрессах с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва 2013, 2014); Юбилейном всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2014); III Ежегодной научнопрактической конференции молодых ученых с участием студентов по акушерству, гинекологии и перинатологии на базе кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Москва 2014).
Апробация диссертации состоялась 27.10.2015 на расширенной конференции кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.
Личный вклад автора
Личный вклад автора состоит в организации дизайна исследования в соответствии с его целью и задачами, получении исходных клинических данных, определении индивидуального плана обследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором произведен сбор материалов исследования на базе гинекологического отделения ГКБ №61 (база кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России), комплексное клинико - лабораторное обследование больных, индивидуальный подбор схемы реабилитационной терапии, динамическое наблюдение за больными, обоснование проведения лабораторных исследований, создание базы данных, содержащей информацию о 152 больных, статистическая обработка, интерпретация и изложение полученных результатов, формулировка выводов и практических рекомендаций и подготовка публикаций по выполненной работе.
Публикация материалов исследования
По теме диссертации опубликовано 8 работ, отражающих содержание диссертации; из них 3 работы в журналах, включенных в перечень ведущих периодических изданий ВАК Минобразования и науки РФ.
Структура и объем диссертации
Роль сосудисто – эндотелиального фактора роста и его рецепторов в овариальном ангиогенезе
Ангиогенез – это процесс образования новых капилляров из уже существующих сосудов, включающий три основных этапа: 1. разрушение базальной мембраны существующего сосуда; 2. миграцию эндотелиальных клеток из существующего сосуда под воздействием ангиогенных стимулов; 3. пролиферацию эндотелиальных клеток (Бурлев В.А. и Павлович С.В., 1999; Bruno J.B. et al., 2009; Douglas N.C. et al., 2005; Kaczmarek M.M. et al., 2005; Polec A. et al., 2011; Reynolds L.P. et al., 1992).
В процессе эмбриогенеза наблюдается крайне интенсивный ангиогенез. В организме взрослого человека данный процесс наблюдается редко - при заживлении ран, а также при некоторых патологических состояниях, в том числе, при опухолевом росте (Бурлев В.А. и Павлович С.В., 1999; Bruegmann E. et al., 2009; Bruno J.B. et al., 2009; Douglas N.C. et al., 2005; Ferrara N., 2004; Fraser H.M. et al., 2012; Reynolds L.P. et al., 1992; Robinson R.S. et al., 2009).
Особенностью репродуктивной системы женщины является наличие физиологического циклического ангиогенеза в овариальной ткани и эндометрии. Интенсивность данного процесса в этих тканях сравнима с таковой в злокачественных опухолях (Бурлев В.А. и Павлович С.В., 1999; Fraser H.M. et Lunn S. F., 2000; Fraser H.M., 2006; Fraser H.M. et Duncan W.C., 2009; Taylor P.D. et al., 2007).
В овариальной ткани ангиогенез - необходимое звено фолликуло- и лютеогенеза, а также нормального функционирования желтого тела, обеспечивающего полноценное течение менструального цикла и беременности. Основным фактором, контролирующим развитие сосудистой сети фолликула и желтого тела, а также участвующим в регуляции функции последнего, является сосудисто-эндотелиальный фактор роста (Тепляшина Е.А. и соавт., 2011; Bruegmann E. et al., 2009; Fraser H.M. et al., 2012; Kaczmarek M.M. et al., 2005; Sugino N. et al., 2000; Stouffer R.L. et al., 2013; Taylor P.D. et al., 2007; Trau H.A. et al., 2015; Zimmermann R.C. et al., 2003). Сосудисто–эндотелиальный фактор роста и его рецепторы, биологические эффекты. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР), также называемый фактором сосудистой проницаемости, играет основную роль в регуляции овариального ангиогенеза (Тепляшина Е.А. и соавт., 2011; Bruegmann E. et al., 2009; Fraser H.M. et al., 2012; Kaczmarek M.M. et al., 2005; Sugino N. et al., 2000; Stouffer R.L. et al., 2013; Taylor P.D. et al., 2007; Zimmermann R.C. et al., 2003). Данный фактор роста представляет собой гомо – димерный гепарин -связывающий гликопротеин с молекулярной массой 45 кДа (Бурлев В.А. и Павлович С.В., 1999; Bruegmann E. et al., 2009; Douglas N. C. еt al., 2005; Ferrara N., 2004; Kamat B.R. et al., 1995; Otani N. et al., 1999). Известно, что семейство сосудисто-эндотелиальных факторов роста включает: СЭФР–А; СЭФР–В; СЭФР-С; СЭФР–D; СЭФР–С; плацентарный фактор роста и два СЭФР–подобных белка (Fraser H.M., 2006; Kaczmarek M.M. et al., 2005). В большинстве тканей человеческого организма экспрессируется СЭФР–А (ниже - СЭФР), который имеет семь изоформ, различающихся по количеству аминокислот и возникающих в результате альтернативного сплайсинга мРНК (Iijima K. et al., 2005). В яичнике и других тканях преимущественно экспрессируются изоформы СЭФР 121 и СЭФР 165 (Douglas N.C. et al., 2005; Fraser H.M., 2006; Kaczmarek M.M. et al., 2005; Otani N. et al., 1999; Robinson R.S. et al., 2009).
СЭФР реализует свои эффекты через следующие рецепторы: первый рецептор СЭФР - fms – like tyrosine kinase (СЭФРР1); второй рецептор СЭФР - fetal liver kinase – 1/ kinase insert domain – containing receptor (СЭФРР2); третий рецептор СЭФР - flt-4. На поверхности эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, а также в овариальной ткани в основном экспрессируются СЭФРР1 и СЭФРР2 рецепторы (Bruno J.B. et al., 2009; Kaczmarek M.M. et al., 2005; Sugino N. et al., 2000). СЭФР является мощным митогеном для всех типов эндотелиальных клеток, стимулирует их миграцию и предотвращает апоптоз (Bruno J.B. et al., 2009; Ferrara N., 2004; Kaczmarek M.M. et al., 2005; Otani N. et al., 1999; Trau H.A. et al., 2015; Sugino N. et al., 2000). Последний эффект обусловлен стимуляцией синтеза данным фактором роста ингибиторов апоптоза - белков Bcl-2 и А1 (гомолога семейства Bcl-2) (Ferrara N., 2004).
Значение СЭФР в овариальной ткани не ограничивается влиянием на ангиогенез, т.к. данный фактор роста способен стимулировать пролиферацию клеток гранулезы и теки фолликула и желтого тела (Bruno J.B. et al., 2009), а также снижать их апоптоз за счет увеличения экспрессии генов – блокаторов апоптоза и снижения экспрессии его стимуляторов (Chouhan V.S. et al., 2014).
Поскольку СЭФР обладает способностью усиливать синтез урокиназы, тканеспецифического плазминоген - активатора и ингибитора плазминоген – активатора, необходимых для разрушения базальной мембраны доминантного фолликула и прорастания эндотелиальных клеток за ее пределы, не исключается его роль в процессе овуляции (Kaczmarek M.M. et al., 2005; Otani N. et al., 1999). «Фактором сосудистой проницаемости» («Vascular Permeability factor») СЭФР именуется за свою способность резко усиливать сосудистую проницаемость (что в 50000 раз выше, чем у гистамина) за счет быстрого формирования фенестрации эндотелия мелких сосудов (Ferrara N., 2004; Kaczmarek M.M. et al., 2005; Martinelli Christensen A.S., 2002). Это приводит к экстравазации белков плазмы, в том числе фибриногена, и обеспечивает формирование провизорного матрикса, в который в дальнейшем прорастают сосуды, фибробласты и формируется соединительная ткань (Ferrara N., 2004; Kamat B.R. et al., 1995).
Кроме того, показано участие СЭФР в воспалительном процессе, а также индукция вазодилатации in vitro (Kaczmarek M.M. et al., 2005; Ferrara N., 2004).
В настоящее время известно, что в норме СЭФР играет важную роль в фолликулогенезе, развитии и функционировании желтого тела. В то же время, имеющиеся данные позволяют предположить, что СЭФР может принимать участие в формировании кист яичников. В частности, при изучении синдрома гиперстимуляции яичников, характеризующегося развитием множественных лютеиновых кист с кровоизлияниями в ответ на стимуляцию гонадотропинами, обнаружено значительное повышение СЭФР в сыворотке крови, который в таких концентрациях оказывает уже системный эффект. Подтверждением роли СЭФР в формировании кист яичников служат результаты экспериментально индуцированной повышенной экспрессии СЭФР в яичниках крыс, которая приводила к резкому усилению овариального ангиогенеза и формированию больших кистозных полостей с кровоизлияниями (Douglas N.C. et al., 2005).
Клиническая характеристика больных с анемической формой апоплексии яичника
Наблюдение за больными проспективной группы и анализ историй болезни женщин ретроспективной группы позволили установить, что ранний послеоперационный период протекал без осложнений у всех обследованных. Выраженность болевого синдрома, потребность в назначении наркотических анальгетиков, продолжительность гипертермии и изменение остро - фазовых показателей клинического анализа крови были минимальными. Все больные были активизированы к концу первых суток послеоперационного периода. Менструально - подобная реакция наступала, как правило, на 1-5 сутки после операции.
Лечебно - реабилитационные мероприятия в послеоперационном периоде (в стационаре и амбулаторно) включали: антибактериальную и неспецифическую противовоспалительную терапию, этиотропную терапию ИППП, коррекцию микробиоценоза влагалища, профилактику спаечного процесса, гормональную терапию (КОК, прогестагены, прогестагены+глюкокортикоидные препараты) и контрацепцию. На 5-7 сутки послеоперационного периода больным проспективной и ретроспективной групп выполняли ультразвуковое исследование. Особое внимание уделяли изучению ультразвуковой картины оперированного яичника.
Средние размеры матки при ультразвуковом исследовании не выходили за пределы нормативных значений для данной возрастной группы: длинна матки в среднем составила 47,79±1,02 мм (в проспективной группе – 48,34±0,89 мм, в ретроспективной группе – 46,88±2,11 мм (р=0,491)), средняя ширина матки – 36,02±0,78 мм (в проспективной группе – 36,71±1,02 мм, в ретроспективной группе – 34,88±1,17 мм (р=0,257)). Величина срединного М-эхо и структура эндометрия соответствовали фазе менструального цикла у больных обеих групп.
Согласно полученным данным, объем оперированного яичника в среднем составил 9,39±0,51 см3: 9,99±0,7 см3 в проспективной группе и 8,1±0,45 см3 – в ретроспективной группе (р=0,86). У больных после цистэктомии/энуклеации желтого тела его размеры были достоверно меньше, чем после коагуляции (р=0,031).
Объем здорового яичника составил 7,93±0,38 см3: 7,97±0,52 см3 – в проспективной группе и 7,84±0,48 см3 - в ретроспективной группе (р=0,873).
Число фолликулов в оперированном яичнике на 5-7 сутки после вмешательства в среднем составило 8,33±0,44: 8,47±0,45 в проспективной группе и 6,0±0,01 в ретроспективной группе (р=0,199). Число фолликулов здорового яичника практически не отличалось и составило 8,14±0,53: 8,26±0,55 – в проспективной группе и 6,0±1,0 - в ретроспективной группе (р=0,337).
У 47 (72,55%; ДИ: 60,4% - 82,5%) больных на 5-7 сутки послеоперационного периода были обнаружены признаки «инфильтрации» ткани оперированного яичника в виде эхопозитивной зоны с нечеткими контурами: у 32 (76,19%; ДИ: 63,2% - 86,1%) больных проспективной группы и у 15 (55,56%; ДИ: 29,9% -78,8%) – ретроспективной (р=0,195) (рис. 8 А, Б, В, Г).
Трансвагинальное ультразвуковое сканирование. Зона «инфильтрации» овариальной ткани (выделена стрелками). Таким образом, у всех обследованных больных наблюдалось благоприятное течение раннего послеоперационного периода. Согласно результатам ультразвукового исследования, размеры оперированного яичника на 5-7 сутки после хирургического вмешательства превышали размеры здорового, что связано с отеком и «инфильтрацией» овариальной ткани после операции, которые визуализировались у большинства больных (72,55%).
В ходе дальнейшего наблюдения за больными проспективной группы отмечено, что в течение первого после хирургического вмешательства менструального цикла большинство больных жалоб не предъявляли. Однако, 11 (22,0%; ДИ: 13,1% - 33,7%) больных отмечали появление болевого синдрома в середине или во второй фазе цикла, сопровождавшегося появлением небольшого количества свободной жидкости в полости малого таза и/или формированием кисты желтого тела с кровоизлиянием по данным эхографии. В одном наблюдении (2,0% ДИ: 0,5% - 7,1%) больной проспективной группы было проведено хирургическое вмешательство в связи с наличием внутрибрюшного кровотечения.
С целью оценки состояния яичников больным проспективной группы проводили ультразвуковое исследование через месяц после операции на 3-5 и 15-16 дни менструального цикла (до начала гормональной терапии).
Средний объем оперированного яичника составил 7,84±0,61 см3. Таким образом, отмечено уменьшение среднего объема данного яичника на 2,14±0,86 см3. Однако после исключения больных с сохраняющейся через 1 месяц «инфильтрацией» овариальной ткани (31,11%; ДИ: 20,0% - 44,3%), обнаружено, что размеры оперированного яичника уменьшились на 3,27±0,77 см3.
Ультразвуковые признаки «инфильтрации» овариальной ткани через 1 месяц после хирургического вмешательства сохранялись у 14 (31,11%; ДИ: 20,0% -44,3%) больных. При этом объем оперированного яичника у этих больных был достоверно больше по сравнению с теми, у которых «инфильтрация» отсутствовала: 11,67±1,36 см3 и 6,31±0,42 см3 соответственно (р 0,001, r=0,6).
У больных с выявленными эхографическими признаками «инфильтрации» овариальной ткани, размеры удаленной кисты/желтого тела яичника были достоверно больше: 3,86±0,34 см и 2,92±0,18 см соответственно (р=0,011, r=0,38).
Объем здорового яичника составил 8,65±0,61 см3, что превысило его объем на 5-7 сутки после операции на 1,12±0,77 см3.
Число фолликулов оперированного яичника через 1 месяц в первую фазу цикла составило 8,07±0,96, а здорового - 8,61±0,4 (р=0,942).
Функциональные кисты яичников через месяц после оперативного вмешательства были выявлены у 6 (12,77%; ДИ: 6,2% - 23,1%) больных в первую фазу менструального цикла и у 5 (11,36%; ДИ: 5,2% - 21,7%) – на 15-16 дни цикла. Следует отметить, что у больных с функциональными кистами в анамнезе, кисты желтого тела через 1 месяц после операции выявлялись достоверно чаще (р=0,004, r=0,42).
У 30 (63,83%; ДИ: 50,7% - 75,5%) больных через 1 месяц после операции были выявлены ультразвуковые признаки овуляции – визуализация формирующегося желтого тела, наличие небольшого количества жидкости позади матки (Митьков В.В., 2005). При этом, у больных с функциональными кистами яичников в анамнезе овуляцию через 1 месяц после операции выявляли достоверно реже (р=0,025, r=0,33).
Таким образом, в течение первого после хирургического лечения менструального цикла у 22% больных сформировались кисты желтого тела с кровоизлиянием, у 1 пациентки возник рецидив анемической формы АЯ.
Через 1 месяц объем оперированного яичника после оперативного вмешательства имел тенденцию к снижению, у трети больных (31,11%) сохранялись эхопризнаки «инфильтрации» овариальной ткани. Однако, у большинства больных (63,83%) уже через месяц после хирургического лечения восстановился овуляторный менструальный цикл. У 26,2% (ДИ: 15,7% - 39,5%) выявлены функциональные кисты яичников.
Результаты гормонального обследования больных проспективной группы в остром периоде заболевания и через месяц после операции.
Гормональное обследование больных проспективной группы проводили непосредственно перед операцией (таблица 7), а затем через 1 месяц в раннюю фолликулиновую фазу менструального цикла.
Согласно данным, представленным в таблице 7, соотношение ЛГ/ФСГ в остром периоде АЯ было снижено у 40,0% (ДИ: 18,7% - 65,2%) больных, у 10% (ДИ: 2,5% - 30,8%) – повышено.
Результаты гормонального обследования больных проспективной группы в остром периоде заболевания и через месяц после операции
Число фолликулов в оперированном и здоровом яичниках через 3 месяца после оперативного вмешательства достоверно не отличалось и составило 7,59±0,35 и 8,2±0,46 соответственно (р=0,066).
У 24 (80,0%; ДИ: 65,3% - 90,1%) больных проспективной группы, получавших терапию прогестагенами или глюкокортикоидными препаратами в сочетании с прогестагенами, через 3 месяца после операции выявлены ультразвуковые признаки овуляции. У больных, получавших КОК (10,0%; ДИ: 3,8% - 22,1% - от общего числа больных), овуляция отсутствовала.
У 40,0% (ДИ: 25,5% - 56,1%) больных через 3 месяца после операции были диагностированы функциональные кисты яичников: у 3 (10,0%; ДИ: 3,8% - 22,1%) больных на 3-5 дни цикла и у 9 (30,0%; ДИ: 17,3% - 45,9%) на 22-24 дни цикла. Функциональные кисты яичников не формировались у больных, получавших КОК.
Таким образом, через 3 месяца после хирургического вмешательства продолжается тенденция к уменьшению объема оперированного яичника. У большинства больных (80%) на фоне гормональной терапии прогестагенами и глюкокортикоидными препаратами в сочетании с прогестагенами восстановился овуляторный менструальный цикл, однако, у 40% больных сформировались функциональные кисты яичников.
Результаты ультразвукового исследования через 6 и 12 месяцев после эндохирургического лечения АЯ.
Ультразвуковое исследование органов малого таза в проспективной группе выполняли через 6 месяцев после оперативного вмешательства после окончания гормональной терапии, а в ретроспективной группе – через 1 год после хирургического лечения. Эхографию проводили в первую и вторую фазы менструального цикла.
Средний объем оперированного яичника составил 5,78±0,54 см3.
Следовательно, через 6 месяцев после хирургического вмешательства размеры оперированного яичника уменьшились на 3,09±1,05 см3 по сравнению с ранним послеоперационным периодом, и на 1,93±0,73 см3 по сравнению с данными, полученными через 1 месяц после операции (рис. 19).
При наличии признаков «инфильтрации» овариальной ткани через месяц после операции уменьшение размеров яичника было более выраженным – 5,54±1,66 см3.
Однако, при сравнительном анализе объема оперированного яичника через 3 и 6 месяцев после операции, достоверных различий не выявлено (рис. 19).
Таким образом, анализ результатов динамического наблюдения за состоянием оперированного яичника у больных проспективной группы в различные сроки, прошедшие после хирургического вмешательства, показал, что его объем имеет тенденцию к снижению вплоть до третьего месяца после операции. В дальнейшем, размеры яичника не меняются. Следует отметить, что выявленные закономерности в изменении объема оперированного яичника имели место у всех больных, вне зависимости от вида гормональной терапии.
При проведении корреляционного анализа выявлена сильная обратная связь между изменением объема оперированного яичника и концентрацией ЛГ в остром периоде заболевания, т.е. при более высоком уровне ЛГ объем оперированного яичника через 6 месяцев после хирургического вмешательства снизился в меньшей степени по сравнению с данными, полученными в раннем послеоперационном периоде (r=-0,79, р=0,021). Следовательно, более низкие концентрации ЛГ в остром периоде АЯ прогностически неблагоприятны в отношении изменения размеров оперированного яичника.
Средний объем оперированного яичника в ретроспективной группе достоверно не отличался от такового в проспективной группе через 6 месяцев после операции и составил 7,47±1,1 см3 (р=0,14).
В ретроспективной группе обнаружено, что через год после хирургического вмешательства размеры оперированного яичника уменьшились на 3,0±0,69 см3 по сравнению с ранним послеоперационным периодом (рис. 20). Полученные данные достоверно не отличались от результатов эхографического исследования в проспективной группе после окончания реабилитационной терапии (р=0,978).
Средний объем здорового яичника в проспективной группе через 6 месяцев после операции (после исключения больных с выявленными кистами яичников – 3,23% (ДИ: 0,8% - 11,2%)), составил 7,46±0,7 см3, а в ретроспективной группе через год после вмешательства – 5,61±0,73 (р=0,145). Полученные данные свидетельствуют о том, что в процессе динамического наблюдения за пациентками проспективной группы размеры интактного яичника достоверно не изменились (рис. 19). В то же время, у больных, получавших в качестве реабилитационной терапии прогестагены во вторую фазу менструального цикла, объем яичника был достоверно больше, чем после других видов гормонального лечения: 8,05±0,86 см3 и 5,58±0,48 см3 соответственно (р=0,025
Результаты ультразвукового исследования через 6 и 12 месяцев после эндохирургического лечения АЯ
Изучение зависимостей между результатами гормонального и ультразвукового обследования после курса реабилитационной терапии показало, что уменьшение объема оперированного яичника между 3-м и 6-ым месяцами после операции обратно коррелировало с уровнем эстрадиола и прогестерона, а уменьшение объема интактного яичника - с уровнем ФСГ во вторую фазу цикла.
Выявленные закономерности позволяют предположить, что изменения гормонального статуса, сохраняющиеся в отдаленные сроки после хирургического вмешательства, продолжают оставаться неблагоприятными прогностическими факторами в отношении функционального состояния яичников. Полученные нами данные согласуются с результатами гормонального обследования больных после оперативных вмешательств на яичниках (Бокгалова Ю.В. 2012; Торчинов А.М. и соавт, 2012). Через 1 месяц после операции у большей части больных, обследованных авторами, уровень ФСГ был повышен, при нормальной концентрации ЛГ, тогда как содержание эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови было снижено. Через 6 месяцев показатели гормонального гомеостаза нормализовались только у 45%, а через 1 год – у 90% больных.
В собственном исследовании через 1 год после операции снижение уровня эстрадиола и соотношения ЛГ/ФСГ отмечено у половины больных (50%), что привело к снижению средних значений данных гормонов в ретроспективной группе.
Таким образом, сведения литературы о гормональном статусе больных в остром периоде АЯ и в отдаленные сроки после хирургического вмешательства достаточно разноречивы, и только отчасти соответствуют полученным нами результатам. Увеличение числа больных с изменениями гормонального гомеостаза в послеоперационном периоде (снижение уровня эстрадиола и соотношения ЛГ/ФСГ, повышение концентрации ФСГ), по-видимому, является следствием хирургической травмы яичника. Поскольку в остром периоде АЯ изменения гормонального фона имели ту же направленность, не исключено, что длительное их существование после хирургического лечения является потенциальным фактором риска рецидива заболевания и прогностически неблагоприятно в отношении уменьшения объема яичников.
По мнению большинства исследователей, в результате операционной травмы нарушается кровоснабжение яичника, а использование с целью гемостаза высоких энергий оказывает повреждающее воздействие на фолликулярный аппарат, что в совокупности может привести к снижению функционального резерва яичников (Гасымова У.Р., 2014). До сих пор отсутствует ясность в отношении отрезка времени после операции, в течение которого функциональное состояние яичников восстанавливается. Комплексная оценка состояния яичников включает обязательное применение трансвагинального ультразвукового сканирования, как объективного и высокоинформативного метода. При этом, наиболее точным является измерение объема яичника, рассчитанного по формуле Campbell S. (1982) (Митьков В.В., 2005; Стрижаков А.Н. и Давыдов А.И., 2006).
При анализе результатов ультразвукового исследования, выполненного в раннем послеоперационном периоде, обнаружено, что средний объем оперированного яичника превышал размеры интактного и оперированного яичника в отдаленные сроки после операции, что, по-видимому, обусловлено отеком и воспалительными изменениями овариальной ткани в результате операционной травмы. Признаки «инфильтрации» ткани оперированного яичника в виде гиперэхогенной зоны с нечеткими контурами визуализировались у большинства больных (72,55%) на 5-7 сутки после операции.
При обследовании через 1 месяц после операции нами отмечено уменьшение размеров оперированного яичника (7,84±0,61 см3) по сравнению с ранним послеоперационным периодом. У 31,11% больных сохранялись ультразвуковые признаки «инфильтрации» овариальной ткани. Объем оперированного яичника у этих больных был достоверно больше по сравнению с теми, у которых «инфильтрация» отсутствовала: 11,67±1,36 см3 и 6,31±0,42 см3 соответственно (р 0,001).
Полученные нами данные об изменении объема оперированного яичника в послеоперационном периоде совпадают с результатами других авторов (Зулумян Т.Н., 2013; Сафронова Д.А., 2011).
Т.Н. Зулумян (2013) связывает увеличение объема оперированного яичника в раннем послеоперационном периоде с воспалительным процессом, а в дальнейшем объем яичника значительно уменьшается.
По данным Д.А. Сафроновой (2011), изучавшей последствия оперативных вмешательств на овариальной ткани, через 1 месяц после хирургического лечения больных с доброкачественными опухолями яичников объем оперированного яичника увеличивался в 1,4-1,5 раза. Автором отмечено, что при близком расположении удаленного образования к воротам яичника его объем был наибольшим, по-видимому, из-за повышенной кровоточивости тканей, потребовавшей применения дополнительной коагуляции. Описанные автором изменения объема оперированного яичника, свидетельствующие о более длительном (по сравнению с полученными нами данными) сохранении последствий операционной травмы, по-видимому, обусловлены особенностями морфологического строения капсулы и сосудистой сети истинных опухолей яичника. В нашем исследовании ультразвуковые признаки «инфильтрации» овариальной ткани отсутствовали через 3 месяца после операции у всех больных. В эти сроки сохранялась тенденция к уменьшению объема оперированного яичника, которая не зависела от вида гормональной терапии (5,67±0,57 см3). Число фолликулов свидетельствовало о нормальном фолликулярном запасе -7,59±0,35.