Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современный взгляд на проблему тазовой боли, обусловленной наружным генитальным эндометриозом (обзор литературы) .22
1.1 Эндометриоз-ассоциированная тазовая боль, понятие, определение, распространенность, проблемы и перспективы .22
1.2 Патофизиологические аспекты развития эндометриоз-ассоциированной тазовой боли .25
1.3 Современная диагностика эндометриоз-ассоциированной тазовой боли 27
1.4 Лечение эндометриоз-ассоциированной тазовой боли 31
Глава 2. Клинико–анамнестическая характеристика пациенток 40
Глава 3. Результаты собственных исследований 50
3.1. Результаты собственных исследований, полученных у пациенток изучаемой когорты, до начала лечения ТБ при НГЭ, резистентном к хирургическому воздействию 50
3.1.1 Результаты алгологического мониторинга 50
3.1.2 Оценка качества жизни .52
3.1.3 Результаты сонографического метода исследования 53
3.1.4 Результаты эндоскопического исследования 54
3.1.5 Результаты морфологического, иммуногистохимического, молекулярно-генетического исследований 55
3.2. Результаты собственных исследований, полученных у пациенток изучаемой когорты, на фоне лечения ТБ при НГЭ, резистентном к хирургическому воздействию, изучаемой когорты .60
3.2.1 Результаты алгологического мониторинга 60
3.2.2 Анализ побочных эффектов 62
3.2.3 Оценка частоты выбывших из исследования .65
3.2.4 Результаты морфологического, иммуногистохимического, молекулярно-генетического исследований 66
3.3. Результаты собственных исследований, полученных у пациенток изучаемой когорты, после лечения ТБ при НГЭ, резистентном к хирургическому воздействию 72
3.3.1 Результаты алгологического мониторинга 72
3.3.2 Оценка частоты рецидивов тазовой боли 77
3.3.3 Оценка качества жизни 80
3.3.4 Индекс женской сексуальной функции согласно опроснику Female Sexual Function Index .82
3.3.5 Результаты анкетирования в соответствии с опросником Physician s Global Impression of Change 84
3.3.6 Результаты сонографического исследования 85
3.3.7 Оценка частоты выбывания из исследования 86
3.3.8 Результаты морфологического, иммуногистохимического, молекулярно-генетического исследований 86
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 93
Заключение 115
Список сокращений .119
Список литературы .121
Приложения .138
- Современная диагностика эндометриоз-ассоциированной тазовой боли
- Результаты морфологического, иммуногистохимического, молекулярно-генетического исследований
- Результаты алгологического мониторинга
- Результаты морфологического, иммуногистохимического, молекулярно-генетического исследований
Современная диагностика эндометриоз-ассоциированной тазовой боли
Субъективная оценка выраженности боли в области малого таза с чувствительностью, аналогичной ВАШ, в ряде исследований осуществлялась с помощью цифровой рейтинговой шкалы Неспецифичность и нехарактерность симптомов эндометриоза представляют довольно большие сложности для своевременной диагностики заболевания на ранних этапах. В среднем от появления первых симптомов ТБ, обусловленного эндометриозом, до постановки правильного диагноза проходит от 7 до 11 лет. Золотым стандартом диагностики эндометриоза по-прежнему остается визуализация эндометриоидных гетеротопий во время лапароскопии с последующим морфологическим подтверждением диагноза [53, 115].
Широко известными методами обследования и вспомогательными методами диагностики НГЭ являются ультразвуковой метод (точность трансабдоминальной ультрасонографии – 21-81%, трансвагинальной – 83,3%) [2], магнитно-резонансная томография (чувствительность и специфичность метода достигает 98%) [26], гистеросальпингография (ГСГ).
В настоящее время Мировое Сообщество по эндометриозу (the World Endometriosis Society, WES) пришло к заключению о том, что разработка надежных неинвазивных методов в диагностике эндометриоза является приоритетным направлением для будущих научных изысканий [40, 50]. Существуют предположения, что биомаркерами распространения процесса эндометриоза, в том числе НГЭ, станут различные гликопротеины, факторы роста, молекулы адгезии (интегрины), гормоны и белки, относящиеся к иммунной системе или характеризующими процессы ангиогенеза [68]. Исследование уровеня CA-125 в диагностике эндометриоза получил широкое распространение в повседневные практики за последние годы [118]. Уровень данного онкомаркера коррелирует с тяжестью заболевания, особенно при наличии эндометриоидных кист [92]. Однако, СА-125 не служит специфичным маркером для диагностики НГЭ, так как является характерным индикатором для новообразований яичников различного генеза [152].
Диагностика ХТБ, ассоциированной с эндометриозом, довольно затруднительна, ввиду индивидуальных различий порога болевой чувствительности, вследствие чего боль довольно трудно объективизировать. Для оценки выраженности ТБ используются различные опросники и шкалы, например, визуальная аналоговая шкала (ВАШ). ВАШ позволяет выполнить оценку болевого синдрома при эндометриозе и представляет собой шкалу 0 (нет боли) до 100 мм (нестерпимая боль). Многие исследователи прибегают к данной шкале с целью проведения количественной оценки болевых симптомов и определения тяжести и интенсивности боли. По результатам систематического обзора, в котором было проанализировано 736 публикаций на английском, французском и португальском языках, были сделаны выводы о том, что ВАШ используется наиболее часто и предоставляет достоверную объективизацию болевого синдрома у пациенток с НГЭ, так же, как и цифровая рейтинговая шкала Numerical Rating Scale (NRS) [143]. В большинстве европейских стран, а также в Японии, для оценки эндометриоз-ассоциированной ТБ отдают предпочтение данной шкале [48, 57].
Субъективная оценка выраженности боли в области малого таза с чувствительностью, аналогичной ВАШ, в ряде исследований осуществлялась с помощью цифровой рейтинговой шкалы Numerical Rating Scale (NRS) [31, 124, 143]. Категориальная вербальная шкала Verbal Rating Scale (VRS) является менее точной для объективизации ТБ [143]. Ученые S. Kiykac Altinbas et al. (2015), в проспективном перекрестном исследовании оценивали тяжесть дименореи, диспареунии и ТБ, не связанной с менструацией, используя данную шкалу, а также ряд других исследователей [70, 75, 150, 151]. Таким образом, NRS является одной из наиболее широко используемых шкал для оценки ТБ, индуцированной НГЭ, являясь наиболее адаптированным инструментом для ее измерения [143].
Существуют мнения о том, что такие опросники, оценивающие выраженность болевой симптоматики, как ВАШ и NRS, затрагивают только один, наиболее значимый симптом НГЭ, не освещая остальные стороны жизни пациенток [93]. Поэтому, для получения целостного представления, характеризующего качество жизни пациенток с ТБ, ассоциированной с НГЭ, используется специализированный опросник для оценки качества жизни при эндометриозе EHP-30 (Endometriosis Health Profile) и Шкала оценки общего впечатления пациента об изменении состояния здоровья PGIC (Patient Global Impression of Change). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов FDA (Food and Drug Administration) для оценки эндометриоз-ассоциированной боли отдает предпочтение опроснику Бибероглу и Бермана (Biberoglu and Behrman scale) [54]. Данные систематического обзора N. Bourdel et al. (2015) напротив, свидетельствуют не в пользу модифицированного опросника Бибероглу и Бермана, указывая на отсутствие оптимального баланса между сильными и слабыми сторонами шкалы B&B в оценке болевого синдрома при эндометриоз-ассоциированной ТБ [143]. В настоящее время не существует «золотого стандарта» диагностики нейропатической ХТБ, ввиду ее сложности. Наиболее популярными из шкал, предназначенных для оценки нейропатической боли, являются опросники DN4 и Pain DETECT [100], оба опросника подтвердили свои результативность в ходе многоцентровых исследований [15]. «Для количественной характеристики боли важную диагностическую роль отводят методу количественного сенсорного тестирования (КСТ), quantitative sensory testing (QST)) с определением порогового восприятия различных типов тонких сенсорных волокон (механочувствительные, термочувствительные и полимодальные). Метод КСТ применяется для ранней диагностики функциональных нарушений тонких волокон (миелинизированных А-дельта и немиелинизированных волокон С-типа), которые невозможно оценить с помощью других нейрофизиологических методов (электромиография, магнитно-резонансной томографии, позитронно-эмиссионной томографии, вызванных соматосенсорных потенциалов)» [1] и, по мнению ряда ученых, в настоящее время может расцениваться в качестве основного метода диагностики нейропатических болей [87, 154].
Данные методы занимают довольно много времени и довольно сложны для внедрения в рутинную практику акушера-гинеколога для диагностики нейропатического компонента при НГЭ ассоциированной ТБ [38].
Следует отметить, что на сегодняшний день в арсенале врача имеется большое количество различных методик для диагностики психоаффективных расстройств и тревожных состояний, предполагающее использование шкал и опросников. Широко используемыми в клинической практике являются: Шкала тревожности Спилбергер-Ханина, Шкала проявления тревожности, Шкала оценки тревоги Гамильтона и т.д. [10, 46, 84, 140].
У женщин с эндометриозом различные нарушения сексуальной функции встречаются в 9 раз чаще, в сравнении с женщинами без эндометриоза [125, 128]. Глубокую диспареунию, обусловленную эндометриозом, часто вызывают агрессивные проявления болезни: инфильтрация и рубцовая деформация эндометриоидными гетеротопиями маточно-крестцовых связок, дугласова пространства, заднего свода влагалища и передней стенки прямой кишки [18, 165]. Непосредственными причинами формирования боли при половом акте могут стать локальная патологическая иннервация и аномальная ноцицептивная чувствительность рубцово-деформированной ткани влагалища или механическое давление на пораженные участки во время коитуса [18, 165, 167]. В свете вышеизложенного нельзя не упомянуть исследование X. Che et al. (2014), в котором оценивалась сексуальная функция 108 женщин с эндометриозом: сравнивались 63 участницы, перенесшие конвенциональную операцию (полную резекцию всех выявленных эндометриоидных очагов с помощью стандартной хирургической процедуры путем лапароскопии или лапаротомии), и 45 участниц, перенесших нервосберегающую операцию [98]. Опросник сексуальной функции Female Sexual Function Index (FSFI) применялся через 6, 12 и 24 мес и продемонстрировал значимое улучшение по всем разделам и по общему баллу через 24 мес (кроме удовлетворенности в группе женщин, перенесших конвенциональную операцию).
При этом в обеих группах общий балл FSFI через 24 мес после операции был ниже черты отсечения сексуальной дисфункции. Такие тяжелые послеоперационные осложнения, как дисфункция мочевого пузыря, также наблюдались у 15,9% женщин, перенесших конвенциональную операцию [18, 165].
Результаты морфологического, иммуногистохимического, молекулярно-генетического исследований
Всем пациенткам (n=130) с рецидивами ТБ после оперативного лечения НГЭ, была выполнена аспирационная пайпель-биопсия эндометрия в первую фазу менструального цикла (Таблица 19). Также данному исследованию были подвергнуты пациентки контрольной группы с НГЭ без ТБ (n=30).
Биопсийный материал исследовали с помощью морфологического и иммуногистохимического (ИГХ) методов с использованием компьютерной морфометрии, а также молекулярно-генетического исследования методом полимеразной аблюде нияц епной же щин реакции в режиме гонстамир еального времени (ПЦР-РВ).
По результатам сравнительного микроскопического исследования фрагментов биоптатов эндометрия во всех образцах групп пациенток с ТБ при НГЭ, резистентном к хирургическому воздействию, была установлена практически идентичная морфологическая картина: маточные железы в фазе пролиферации менструального цикла, с четко определяемым контуром, эпителиальный компонент преобладает над стромальным, гистологических признаков железистой гиперплазии, атрофии эндометрия выявлено не было.
Результатами морфометрического анализа было установлено отсутствие статистических различий (p 0,05) в высоте клеток железистого эпителия, диаметре желез и их плотности на единицу площади в I и II группах у пациенток с рецидивами ТБ после оперативного лечения НГЭ, в сравнении с женщинами контрольной группы (НГЭ без ТБ) (Рисунок 4).
В ходе ИГХ исследования биоптатов эутопического эндометрия была выявлена умеренная (2 балла) фокальная иммунопозитивная реакция на антитела к васкулярно-эндотелиальному фактору роста (VEGF-A), обнаруживаемому преимущественно в строме, в цитоплазме активных фибробластов и эндотелии сосудов (Рисунок 5). По результатам компьютерной морфометрии полученные значения были сопоставимы во всех группах (p 0,05) (Таблица 20). При изучении экспрессии фактора роста нервов (ФРН, NGF) в исследуемом паттерне также была выявлена положительная стромальная реакция во всех образцах, полученных непосредственно до начала терапии ТБ при НГЭ, резистентном к хирургическому воздействию, у пациенток исследуемых нами групп.
По результатам анализа фрагментов биоптатов эндометрия у пациенток I и II группы до начала приема препаратов, наблюдалась выраженная реакция иммуномечения NGF (3 балла) во многих фокусах диффузного характера, местами периваскулярно и перигландулярно (58,7±3,1% и 57,2±1,9% соответственно), что свидетельствовало о выраженной тканевой иннервации эутопического эндометрия и было значимо выше в сравнении с биоптатами контрольной группы (35,3±2,1%, р 0,05) (Рисунок 6).
Интерес представляло изучение функционального статуса эндометрия в условиях фармакодинамического влияния препаратов на ГГЯ ось, для чего была оценена степень ИГХ-экспрессии на антитела к рецепторам эстрогенов (ER) и прогестерона (PR), составивших у пациенток I группы 97,1±2,3%, 95,2±1,8%, для пациенток II группы 95,8±2,1%, 96,1±1,5% соответственно, что было сопоставимо с результатами в контрольной группе – 96,7±2.2% и 93,1±1,3% (Таблица 20) без значимых различий (p=0,831780 и р=0,747618 соответственно, p 0,05).
Следующим этапом ИГХ исследования стала оценка иммунологического маркирования эффекторной каспазы-3 (CASP3), являющейся «точкой невозврата» запрограммированной клеточной гибели - апоптоза (Рисунок 7).
По результатам компьютерного морфометрического анализа у пациенток исследуемых групп выявлена умеренная ИГХ реакция (2 балла) в клетках железистого эпителия эндометрия – 27,1±1,8% для I-ой и 25,2±2,1% для II-ой групп, что также было сопоставимо с результатами группы контроля в отсутствии значимых различий (p=0,473981, p 0,05) – 26,1±2,2% (Таблица 20).
По данным статистического анализа значимых различий по ИГХ маркированию VEGF-A, CASP3, ER и PR между исследуемыми группами выявлено не было (р 0,05). Экспрессия NGF в группах пациенток с рецидивами ТБ (I и II) также значимо не отличалась, но превышала данный показатель в сравнении с группой контроля в 1,6 раза (p=0,014512, p 0,05).
В ходе настоящего исследования была оценена относительная экспрессия проапоптотических (BAK, BAX) и антиапоптотического (BCL-2) генов, а также подвиды рецепторов васкулярно-эндотелиального фактора роста (VEGFR-1 и VEGFR-2). Статистических различий между группами пациенток I, II и контролем по уровню экспрессии исследуемых генов выявлено не было (Таблица 21), за исключением генов NGF и NTRK-1, экспрессия которых была значимо выше у пациенток с рецидивами ТБ (I, II группы) в 1,3 раза, в сравнении с контролем (p=0,026711 и p=0,031623 соответственно, p 0,05), что свидетельствовало о формировании повышенного иннервационного поля в изучаемом паттерне.
Благодаря морфологическим, иммуногистохимическим, молекулярно-биологическим методам исследования стало возможным сделать ряд выводов, один из которых - отсутствие признаков гиперпластических процессов эндометрия и атрофии у изучаемой когорты пациенток (n=160). В биоптатах эутопического эндометрия данных пациенток была выявлена умеренная фокальная иммунопозитивная реакция на антитела к васкулярно-эндотелиальному фактору роста (VEGF-A), экспрессия фактора роста нервов (NGF) также демонстрировала положительную стромальную реакцию во всех образцах, но при этом ИГХ маркирование NGF и относительная экспрессии гена одноименного фактора (NGF) было значимо выше в биоптатах пациенток с рецидивами ТБ после оперативного лечения НГЭ (группы I и II), в сравнении с контролем (III группа). Умеренная ИГХ-реакция отмечалась в небольшом проценте клеток железистого эпителия эндометрия к эффекторной каспазе-3 (CASP3) во всех группах, относительная экспрессия проапоптотических (BAK, BAX) и антиапоптотического (BCL-2) генов также была сопоставима с группой контроля, что в совокупности с низким ИГХ маркированием на CASP3 указывает на равновесное состояние в отношении активности анти- и проапоптотичиских механизмов регуляции клеточного цикла, а также баланс между пролиферацией и апоптозом клеток эндометрия. Экспрессия подвидов рецепторов васкулярно-эндотелиального фактора роста (VEGFR-1 и VEGFR-2) также была сопоставима с контролем, что свидетельствует об отсутствии исходных изменений в активности сигнального пути VEGF до начала лечения.
Результаты алгологического мониторинга
У пациенткок изучаемой когорты, закончивших 12-недельный курс терапии рецидивов ТБ после оперативного лечения НГЭ, был проанализирован алгологический профиль на 3, 6 и 12 месяцах после отмены терапии или после окончания этапа наблюдения (Таблицы 29, 30).
В ходе алгологического анализа было установлено, что у пациенток II (антГнРГ) группы через 3 месяца после прекращения терапии отмечались статистические различия в балльной характеристике болевого дескриптора «Дисменорея» в соответствии со шкалой B&B, в сравнении с аналогичными параметрами у женщин I (аГнРГ) группы (p=0,00472). В Таблицах 31 и 32 приведены данные опросников B&B, NRS, VRS через 6 месяцев после отмены лечения у групп пациенток, получавших агонисты ГнРГ и антагонисты ГнРГ.
Данные, приведенные в Таблицах 31 и 32, демонстрируют значимые различия (p 0,05) большинства показателей опросника B&B через 6 месяцев после отмены лечения у пациенток I группы (аГнРГ), в сравнении с такими же данными у пациенток II группы (антГнРГ).
Через 6 месяцев после прекращения терапии рецидивов ТБ после оперативного лечения НГЭ, у пациенток I группы, принимавших аГнРГ, значимо чаще отмечался рецидив дисменореи (р=0,00778), диспареунии (р=0,01961), боли в области малого таза, не связанной с менструацией (р=0,01305), в сравнении с аналогичными алгологическими дескрипторами у пациенток II группы, окончивших прием антГнРГ.
На следующем этапе мы анализировали данные опросников B&B, NRS, VRS через 12 месяцев после окончания медикаментозной терапии у пациенток I и II групп (Таблица 33, 34).
Алгологический мониторинг купирования ТБ при НГЭ, резистентном к хирургическому воздействию, у пациенток изучаемой когорты в соответствии со шкалой B&B во время исследования представлен на Рисунке 12.
Результаты морфологического, иммуногистохимического, молекулярно-генетического исследований
По окончании лечения рецидивов ТБ после оперативного лечения НГЭ, на 16 неделе исследования в биоптатах эндометрия I группы (аГнРГ) женщин были выявлены признаки атрофии как эндометриальных желез, так и стромы у 54% (n=34) пациенток данной группы (Рисунок 15).
В отдельных фокусах были выявлены немногочисленные неравномерно распределенные в строме железы эндометрия с низким цилиндрическим железистым эпителием, некоторые железы кистозно расширены. Местами отмечали неоднородную строму, богатую плотными коллагеновыми волокнами и бедную эластическими, представленными в большом количестве, индекс васкуляризации при этом снижен.
При изучении микроскопической картины у пациенток II группы, после терапии антГнРГ, на 16 неделе исследования, мы также отмечали сохраняющиеся незначительные участки атрофии маточных желез (6,1±0,4%, p=0,010561), эпителий желёз был однорядным с базально расположенными ядрами.
Морфометрические характеристики биопсийного материала, полученного у пациенток I, II и III исследуемых групп после окончания курса терапии, приведены в Таблице 42.
В ходе ИГХ-анализа в биоптатах 16-ой недели у пациенток I группы (аГнРГ) была установлена минимально слабая, очаговая реакция (1 балл) стромального компонента на антитела к VEGF-A (11,1±0,4%, p 0,05) (Рисунок 16А).
Следует отметить, что иная иммуногистохимическая картина была выявлена в биоптатах эутопического эндометрия пациенток II группы (антГнРГ). Иммунопозитивные элементы стромы с ИГХ-реакцией на антитела к васкулярно-эндотелиальному фактору роста (VEGF-A) визуализировали во всех образцах биоптатов (100%).
При этом реакцию эндометрия оценивали как выраженную (3 балла), преимущественно в эндотелии кровеносных сосудов с признаками неоваскулогенеза мелкого калибра, окружающих маточные железы, а также в единичных пролиферирующих фибробластах (33,4±2,6%, p 0,05) (Рисунок 16Б).
Экспрессия фактора роста нервов в эутопическом эндометрии (NGF) в группе I демонстрировала положительную стромальную реакцию во всех образцах, полученных по завершении терапии аГнРГ (Рисунок 17).
В образцах 16 недели у пациенток, завершивших терапию аГнРГ, данный показатель составил 31,3±2,6%, p 0,05. У пациенток II группы, после окончания терапии антГнРГ, данный показатель составлял 23,5±1,3% (p 0,05) на 16-ой неделе исследования (через 4 недели после отмены антГнРГ).
При исследовании уровня ИГХ-экспрессии на антитела к рецепторам эстрогенов (ER) и прогестерона (PR) в эндометрии после отмены препаратов у пациенток I группы, после окончания приема аГнРГ, реакция ИГХ-маркирования была оценена как слабая (1 балл), со снижением ИГХ маркирования примерно в 1,2 раза, в сравнении с показателями до терапии. У пациенток II группы (антГнРГ) реакция иммунологического маркирования на антитела к ER и PR оценивалась как умеренная (2 балла), без значительных изменений, в сравнении с группой контроля на протяжении всего исследования (Таблица 43).
По результатам морфометрического анализа у пациенток группы I (аГнРГ) выявлена умеренная ИГХ реакция (2 балла) в клетках железистого эпителия эндометрия к CASP3 (57,7±5,4%, p 0,05), у пациенток II группы (антГнРГ) реакция была слабая (1 балл) – 29,2±1,1%, p 0,05 (Рисунок 18).
В биоптатах эндометрия I группы женщин на 16 неделе исследования после окончания приема аГнРГ, признаки атрофии как эндометриальных желез, так и стромы, были обнаружены у 54% пациенток (n=34). Признаки незначительной атрофии также отмечали в эндометрии пациенток II группы (антГнРГ) по истечении такого же срока после окончания терапии ТБ при НГЭ, резистентном к хирургическому воздействию (5,9±0,2%, p 0,05).
Реакция стромального компонента на VEGF-A у пациенток I группы, после окончания терапии аГнРГ в препаратах 16-ой недели (11,1±0,4%, p 0,05) оценивалась нами, как слабая (1 балл), в то время, как аналогичная реакция эндометрия женщин, принимавших антГнРГ, оставалась умеренной (33,4±2,6%, p 0,05). При оценке экспрессии апоптотических (BAK, BAX) и антиапоптотического (BCL-2) генов, у пациенток I группы (аГнРГ) было выявлено дальнейшее повышение экспрессии проапоптотических генов и относительное понижение антиапоптотического гена. У пациенток II группы (антГнРГ) наблюдалась обратная картина, вместе с тем значения в данной группе оставались близки к значениям группы контроля (Таблица 44). Таким образом, на фоне терапии агонистами ГнРГ имеет место значимое снижение интенсивности реакции ИГХ- маркирования антител к NGF (в 1,8 раз; с 58,7±3,1 до 31,3±2,6%, р 0,05) экспрессии гена NGF (в 1,12 раза;с 2,67±0,18 до 2,39±0,21 у.е.±SEM, р 0,05) и экспрессии гена его рецептора NTRK-1 (в 2,48 раза; с 2,78±0,25 до 1,12±0,12 у.е.±SEM, р 0,05).
На фоне терапии антГнРГ имеет место аналогичная динамика - значимое снижение интенсивности реакции ИГХ- маркирования антител к NGF (в 2,4 раза; с 57,2±1,9 до 23,5±1,3%, р 0,05), экспрессии гена NGF (в 2,1 раза; с 2,59±0,21 до 1,25±0,15 y.e.±SEM, р 0,05) и экспрессии гена его рецептора NTRK-1 (в 1,28 раза; с 2,78±0,25 до 2,17±0,22 y.e.±SEM, р 0,05). Однако влияние антагонистов ГнРГ на торможение процессов нейрогенеза, в сравнении с агонистами ГнРГ, более выражено за счет преимущественного воздействия на сам фактор роста нервов, а не на его рецептор (интенсивность реакции ИГХ- маркирования антител к NGF -23,5±1,3% против 31,3±2,6 %, р 0,05; экспрессия гена NGF - 1,25±0,15 y.e.±SEM против 2,39±0,21 y.e.±SEM, р 0,05; экспрессия гена рецептора NTRK-1 - 2,17±0,22 против 1,12±0,12 y.e.±SEM, р 0,05).
На фоне терапии агонистами ГнРГ имеет место значимое увеличение интенсивности реакции ИГХ - маркирования антител к CASP-3 (в 2,12 раза; с 27,1±1,8 до 57,7±5,4%, р 0,05) и экспрессии генов ВАК (с 1,15±0,13 до 1,96±0,41 y.e.±SEM, р 0,05) и ВАХ (с 1,25±0,21 до 2,16±0,84 y.e.±SEM, р 0,05), при снижении экспрессии гена BCL-2 (с 1,86±0,15 до 1,23±0,13 y.e.±SEM, р 0,05).
Терапия антагонистами ГнРГ также сопровождается статистически значимым увеличением ИГХ - маркирования антител к CASP3 (в 1,16 раза; с 25,2±2Д до 29,2±1Д%, р 0,05), однако их влияние на апоптоз опосредовано преимущественной активацией механизмов антиапоптоза (повышение экспрессии гена BCL-2 в 1,25 раза; с 1,78±0,21 до 2,23±0,29 y.e.±SEM, р 0,05). Экспрессия проапоптотических генов при этом не изменяется (соответственно, ВАК - с 1Д8±0Д1 до 1,07±0,05 y.e.±SEM, р 0,05; ВАХ - с 1,21±0,13 до 1,02±0,11 y.e.±SEM, р 0,05).