Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Хронический эндометрит у пациенток репродуктивного возраста: патогенез и лечение (обзор литературы) 12
1.1 Клинические особенности и диагностика хронического эндометрита 12
1.2 Хронический эндометрит с тонким эндометрием как предиктор бесплодия 19
1.3 Методы лечения и медицинской реабилитации пациенток с хроническим эндометритом 26
1.4 Резюме 33
Глава 2 Характеристика клинических наблюдений и методы исследования 35
2.1 Дизайн исследования и деление пациенток на группы 35
2.2 Методы медицинской реабилитации пациенток с хроническим эндометритом 37
2.3 Метод ультразвукового исследования органов малого таза 39
2.4 Методы гистологического и иммуногистохимического исследования образцов эндометрия 41
2.5 Методы статистического анализа результатов исследования 44
Глава 3 Ультразвуковое исследование хронического эндометрита с нормальным и тонким эндометрием в динамике медицинской реабилитации пациенток 47
3.1 Ультразвуковая характеристика хронического эндометрита у пациенток с нормальным и тонким эндометрием 47
3.2 Хронический эндометрит с нормальным и тонким эндометрием в динамике реабилитации пациенток репродуктивного возраста: Ультразвуковые и гистологические корреляции 59
3.3 Резюме 69
Глава 4 Сравнительная клинико-лабораторная оценка результатов медицинской реабилитации пациенток с хроническим эндометритом . 73
4.1 Особенности хронического эндометрита у пациенток репродуктивного возраста с недифференцированной дисплазией соединительной ткани 73
4.2 Результаты культурального исследования соскоба цервикального канала пациенток с хроническим эндометритом в динамике медицинской реабилитации 83
4.3 Резюме 86
Глава 5 Сравнительный иммуногистохимический анализ маркеров воспаления в пайпель-биоптатах эндометрия при хроническом эндометрите у пациенток с нормальным и редуцированным М-эхом 89
5.1 Содержание плазмоцитов и В-лимфоцитов в пайпель-биоптатах пациенток с нормальной толщиной М-эха в динамике медицинской реабилитации 89
5.2 Содержание плазмоцитов и В-лимфоцитов в пайпель-биоптатах пациенток с тонким эндометрием в динамике медицинской реабилитации 100
5.3 Сравнительный статистический анализ экспрессии CD138- плазмоцитов и CD20 В-лимфоцитов в динамике двух схем медицинской реабилитации пациенток с нормальным и тонким эндометрием 111
5.4 Резюме 114
Глава 6 Заключение 115
Выводы 126
Практические рекомендации 128
Список сокращений и условных обозначений 129
Список литературы 130
- Хронический эндометрит с тонким эндометрием как предиктор бесплодия
- Ультразвуковая характеристика хронического эндометрита у пациенток с нормальным и тонким эндометрием
- Особенности хронического эндометрита у пациенток репродуктивного возраста с недифференцированной дисплазией соединительной ткани
- Содержание плазмоцитов и В-лимфоцитов в пайпель-биоптатах пациенток с тонким эндометрием в динамике медицинской реабилитации
Хронический эндометрит с тонким эндометрием как предиктор бесплодия
ХЭ считают причиной привычного невынашивания беременности и рецидивирующей неудачи имплантации бластоцисты в тех клинических ситуациях, когда отсутствуют другие диагностируемые причины [195; 241]. Наряду с нормальной толщиной М-эха при ХЭ, в последнее время все чаще выявляют снижение данного показателя в пролиферативную фазу цикла – менее 7 мм, что сочетается с торпидным течением заболевания и бесплодием, поэтому тонкий эндометрий стал рассматриваться как один из вариантов патоморфогенеза ХЭ, развивающийся в итоге длительного воспалительного процесса [11]. ХЭ является одной из причин первичного и вторичного бесплодия, во многих случаях сочетаясь с другими патологическими процессами, в т. ч. эндометриоидной болезнью [127; 199], в патоморфогенезе которой имеются проявления хронического воспалительного процесса.
Морфологическими маркерами ХЭ служат плазматические клетки, локализующиеся в очаговых перигландулярных, периваскулярных и/или диффузных клеточных инфильтратах, в которых отсутствуют или единичны нейтрофилы [157; 159; 184]. Очаговые лимфоидные инфильтраты в виде агрегатов и фолликулов располагаются как в базальном слое, так и в функциональном слое слизистой оболочки матки. При длительном течении ХЭ развиваются очаговый или диффузный фиброз стромы, а также склеротические изменения стенок спиральных артерий [162; 205; 214; 243].
Эндометрий, или слизистая оболочка тела матки, является гормонозависимой тканью, морфогенез которой регулируется стероидными гормонами (в первую очередь, эстрогенами и прогестероном) и имеет различные характеристики в различные фазы менструального цикла. Эти изменения включают в себя ремоделирование на клеточном и тканевом уровне, экспрессию специфических молекул клеточной поверхности, а также секрецию биологически активных факторов, таких как цитокины, хемокины, простагландины и факторы роста [230; 275; 277]. Хотя множественные сигнальные пути, контролирующие воспалительный ответ в эндометрии подробно изучены, молекулярные механизмы, лежащие в основе патогенеза заболевания, до конца не ясны.
Молекулярные механизмы, лежащие в основе рецептивности эндометрия, изучают с использованием животных моделей с «выключением» определенных генов, что позволило у мышей идентифицировать гены, продукты которых способствуют рецептивности эндометрия (LIF – ингибирующий лейкемию фактор, Homeobox белок X3), отвечают за эмбрион (COX-2 – циклооксигеназа-2) и децидуализацию (интерлейкин-11 и его рецептор IL-11R) [294].
Процесс физиологической регенерации эндометрия в настоящее время рассматривается как процесс клеточной пролиферации с последующей дифференцировкой мультипотентных стволовых клеток эндометрия [149]. Несколькими исследовательскими группами в эндометрии человека и децидуальной оболочке выделены и охарактеризованы мультипотентные стромальные стволовые клетки [236], эпителиальные прогениторные клетки [228] и эндотелиальные клетки-предшественники [200]. Эти клетки находятся и в базальном, и в функциональном слое эндометрия и могут быть идентифицированы и изолированы даже из менструальной крови [240].
Продуцируемые и секретируемые клетками эндометрия цитокины и хемокины представлены в обзоре [189]. Многочисленные цитокины, такие как IL-11, LIF, IL-15, IL-1 и члены суперсемейства трансформирующего фактора роста (TGF) являются важными факторами в установлении оптимальных взаимодействий между бластоцистой и эндометрием. При этом на стадии преимплантации эмбриона важны такие факторы рецептивности эндометрия, как COX-2 (циклооксигеназа-2), EGF (эпидермальный фактор роста) и LIF (ингибирующий лейкемию фактор).
Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) – генетически детерминированное изменение морфогенеза соединительной ткани вследствие отклонений фибриллогенеза внеклеточного матрикса, приводящее к расстройству гомеостаза в виде морфо-функциональных нарушений висцеральных органов, опорно-двигательного аппарата и пролапсом органов малого таза, проявляющихся как в пубертатном возрасте, так и при беременности [48; 83; 92]. Синдром ДСТ наряду с фенотипическими признаками проявляется клинически значимой дисфункцией одного или нескольких органов [18; 30; 47; 186;], а также более тяжелым течением различных заболеваний [38; 46; 47], в частности, ХЭ [54; 78; 133]. Недифференцированная ДСТ является фактором риска нарушения рецептивности эндометрия в патоморфогенезе бесплодия: в секреторной фазе цикла снижено количество зрелых пиноподий в эпителии желез, отмечены очаговый склероз стромы и расстройства микроциркуляции, а также перераспределение экспрессии доказанного маркера нарушения рецептивности LIF (ингибирующего лейкемию фактора) из поверхностного эпителия в строму [108].
Постоянно ведется поиск неинвазивных маркеров рецептивности эндометрия. Аполипопротеин A-I является анти-имплантационным белком, секретируемым эндометрием, и в больших количествах экспрессируемый в эктопическом эндометрии у пациенток с эндометриозом. Таким образом, дизрегуляция секреции Apo A-I может быть критической точкой для рецидивирующей неудачи имплантации и значимым фактором в патогенезе эндометриоза [264].
Исследуют молекулярные маркеры, позволяющие прогнозировать эффекты протоколов стимуляции на экспрессию генов эндометрия, и их корреляцию с клиническими исходами. Появляется все больше доказательств того, что на функции эндометрия в стимулированном цикле отрицательно сказываются супрафизиологические уровни эстрогенов и преждевременная доза прогестерона, и что это приводит к дисрегуляции рецептивности эндометрия и последующей неудаче имплантации [173].
Методы генного анализа используют для анализа общего генного профиля клеток эндометрия на 21-й день м. ц. у пациенток с рецидивирующей неудачей имплантации при ЭКО по сравнению с фертильными пациентками, что позволило выявить изменение экспрессии ряда генов. В эндометрии пациенток с повторными неудачами имплантации снижено содержание молекул семейства клеточной адгезии, молекул Wnt-сигнального пути и клеточного цикла [236]. Другое исследование, проведенное на основе базы данных HGEx-ERdb по экспрессии более 19 тысяч генов человека в эндометрии, позволило выделить 179 генов-кандидатов, участвующих в обеспечении рецептивности эндометрия [228]. Очевидно, что существует общее нарушение регуляции экспрессии генов в эндометрии у пациенток с бесплодием, однако клиническое значение всех изменений в экспрессии генов, по мнению [236], пока не систематизировано.
Новые данные, полученные с помощью современных методов клеточной и молекулярной биологии, важны для разработки диагностических и лечебных процедур для пациенток с нарушениями фертильности. Как известно, у женщин репродуктивного возраста изменения в структурных компонентах эндометрия на протяжении менструального цикла направлены на создание условий для имплантации оплодотворенной яйцеклетки, которая происходит в середине лютеиновой фазы. В отличие от базального (более глубоко расположенного) слоя эндометрия, функциональный слой представляет собой динамическую структуру и под влиянием стероидных гормонов, прежде всего 17-эстрадиола и прогестерона, ежедневно подвергается структурно-функциональным изменениям. Базальный слой содержит немногочисленные слепо заканчивающиеся узкие железы, выстланные однорядным цилиндрическим эпителием. Из базального слоя, реакция которого на гормональные воздействия выражена слабо, регенерирует функциональный слой [80; 129; 137]. Морфо-функциональные изменения эндометрия наиболее выражены в области дна и тела матки, в то время как слизистая оболочка истмического отдела слабо реагирует на воздействие гормонов, что связывают с особенностями васкуляризации, а также с особенностями развития матки в онтогенезе [3; 17; 78; 103; 166; 246].
Функциональное состояние эпителиальных клеток маточных желез и клеточных элементов стромы эндометрия на протяжении менструального цикла характеризуется гетерогенностью, обусловленной воздействием эстрадиола и прогестерона. Выделены ранняя, средняя и поздняя стадии пролиферации (соответственно с 4–5-го по 7-й день цикла, 8–10-й и 11–14-й дни) и ранняя, средняя и поздняя стадии секреции (соответственно 16–18-й, 19–23-й и 24–28-й дни) [3; 265].
Регенерация эндометрия начинается через 36 часов после начала менструации на фоне низкого (базального) уровня стероидных гормонов. С началом повышения содержания эстрадиола в крови в железистом эпителии отмечаются митозы, что позволяет дифференцировать эндометрий ранней стадии пролиферации от регенерирующей слизистой оболочки. В среднюю стадию пролиферации наряду с усилением митотической активности в строме развивается отек при наличии единичных сосудов [129; 137]. Эстрогены одновременно с пролиферацией стимулируют развитие секреторного аппарата клетки, подготавливая его для дальнейшей полноценной функции в фазе секреции. Без предварительного воздействия эстрогенов на эндометрий прогестерон практически не действует, поскольку пул рецепторов прогестерона синтезируется под контролем эстрогенов [3; 175].
Ультразвуковая характеристика хронического эндометрита у пациенток с нормальным и тонким эндометрием
У всех пациенток на основе изучения анамнеза, гинекологического осмотра, цитологического и микробиологического исследования отделяемого из цервикального канала и отчасти биохимического исследования крови, выявлен комплекс клинических и лабораторных изменений, которые соответствовали диагнозу ХЭ. При этом УЗИ малого таза на аппарате Voluson Е8 (GE Healthcare, США) с использованием абдоминального датчика RAB4-8D с частотами 4–8 МГц и вагинального датчика RIC6-12D с частотами 6–12 МГц позволило не только визуализировать структурные изменения слизистой оболочки матки, но и измерить толщину эндометрия.
Исследование проводили в основном на 7–9-й дни менструального цикла с балльной оценкой ультразвуковых признаков хронического эндометрита (см. таблицу 2) и оценкой показателей импульсноволновой допплерографии сосудов матки. Проведено комплексное клинико-инструментальное исследование с оценкой данных патоморфологического анализа 240 женщин в возрасте от 18 до 43 лет, средний возраст – (27,0 ± 2,9) года с гистологически верифицированным ХЭ и нарушениями репродуктивной функции. Пациентки с хроническим эндометритом разделены на 2 репрезентативные группы в зависимости от толщины М-эха, сопоставимые по возрасту, длительности заболевания, паритету, гинекологическому и соматическому анамнезу.
Первая группа (108 женщин, средний возраст (25,7 ± 2,7) года (от 18 до 43 лет) получала стандартную схему реабилитации. Вторая группа (132 женщины, средний возраст (27,9 ± 3,2) года (от 18 до 43 лет) дополнительно получала илово-сульфидные пелоиды в условиях санатория на озере Карачи.
Дополнительно в исследование была включена контрольная группа, состоящая из 30 практически здоровых женщин аналогичного возраста (29,5 ± 2,2) года (от 24 до 36 лет), обследованных перед процедурой ЭКО/ICSI в связи с мужским фактором бесплодия, у которых отсутствовали ультразвуковые признаки хронического эндометрита. Все группы сопоставимы по возрасту (р 0,05).
На момент проведения исследования эндометрий в режиме цветового допплеровского картирования выглядел аваскулярным, так как спиральные артерии не развиты до 10-го дня менструального цикла. Наряду с этим оценивали значения индекса резистентности и систоло-диастолического отношения в маточной артерии. Учитывали минимальное значение показателей с обеих сторон. Отсутствие достоверных различий при оценке кровотока в правой и левой маточных артериях описано I. Mutlu и соавт. [2014] при оценке сосудистого сопротивления в маточных артериях на фоне применения внутриматочной контрацепции.
Во всех клинических наблюдениях (за исключением 30 пациенток контрольной группы) сумма баллов у каждой пациентки до начала лечения составила 4 и более, что соответствовало диагнозу «хронический эндометрит» (Рисунок 3, а - г) и было подтверждено гистологическим исследованием пайпель-биоптата.
С учетом балльной оценки, на Рисунке 3, а: толщина эндометрия (М-эхо) 6 мм (а – 1 балл), неровный наружный контур эндометрия (б – 1 балл), неравномерное повышение эхогенности эндометрия (г – 1 балл), неравномерное расширение полости матки (е – 1 балл).
На Рисунке 3, б : толщина эндометрия менее 6 мм (а – 1 балл), неровный наружный контур эндометрия (б – 1 балл), неровность линии смыкания переднего и заднего листков эндометрия (в – 1 балл), неравномерное повышение эхогенности эндометрия (г – 1 балл), гиперэхогенные включения в проекции базального слоя (д – 2 балла), расширение вен миометрия 3 мм (з – 1 балл).
На рисунке 3, в: сумма баллов – 5. Нормальная толщина эндометрия (8,0 мм), неровный наружный контур эндометрия (б – 1 балл), неравномерное повышение эхогенности эндометрия (г – 1 балл), гиперэхогенные включения в проекции базального слоя (д – 2 балла), неравномерное расширение полости матки (е – 1 балл).
На рисунке 3, г – сумма баллов – 5. Нормальная толщина эндометрия (7,2 мм), неравномерное повышение эхогенности эндометрия (г – 1 балл), неравномерное расширение полости матки (е – 1 балл), синехии в полости матки (ж – 2 балла), расширение вен миометрия 3 мм (з – 1 балл).
После применения двух схем медицинской реабилитации некоторые из параметров эндометрия изменились позитивно, в особенности в группе с применением пелоидов озера Карачи. При анализе динамики каждого из ультразвуковых параметров в двух группах пациенток с хроническим эндометритом до лечения и после курса терапии (рисунок 4 и таблица 3).
На эхограмме (Рисунок 4, а) – сумма баллов = 4 : толщина эндометрия 6 мм (а – 1 балл), неровный наружный контур эндометрия (б – 1 балл), неровность линии смыкания переднего и заднего листков эндометрия (в – 1 балл) эндометрия, неравномерное повышение эхогенности эндометрия (г – 1 балл). б – сумма баллов – 2. Неровность линии смыкания переднего и заднего листков эндометрия (в – 1 балл), неравномерное повышение эхогенности эндометрия (г – 1 балл)
На следующий цикл после применения стандартной схемы витамино- и физиотерапии (первая группа) практически все ультразвуковые параметры достоверно не изменились (p 0,05). Важно отметить, что неравномерное расширение полости матки и наличие синехий в полости матки наблюдали до и после лечения у одних и тех же пациенток. Лишь один параметр – неровность линии смыкания переднего и заднего листков эндометрия – после курса лечения по стандартной схеме при ультразвуковом исследовании наблюдался достоверно реже (p = 0,01).
В отличие от первой группы, у пациенток второй группы комплексное лечение с применением пелоидов озера Карачи (Рисунок 5) продемонстрировало достоверную позитивную динамику по 4 параметрам балльной оценки.
На Рисунке 5, а – сумма баллов – 7. Толщина эндометрия 6 мм (а – 1 балл), неровный наружный контур эндометрия (б – 1 балл), неровность линии смыкания переднего и заднего листков эндометрия (в – 1 балл), неравномерное повышение эхогенности эндометрия (г – 1 балл), гиперэхогенные включения в проекции базального слоя (д – 2 балла), расширение вен миометрия 3 мм (з – 1 балл). Рисунок 5, б – сумма баллов – 3. Неровность линии смыкания переднего и заднего листков (в – 1 балл), неравномерное повышение эхогенности (г – 1 балл), расширение вен миометрия 3 мм (з – 1 балл).
При сравнении результатов лечения по критерию толщины эндометрия статистически достоверно возросло число пациенток с показателем М-эхо более 7 мм (p = 0,007). Оценка в баллах неровности наружного контура эндометрия выявила минимальные, но достоверные различия до и после курса лечения (p = 0,04). После лечения достоверно реже визуализировали неровность линии смыкания листков эндометрия (p = 0,007). Неравномерное повышение эхогенности эндометрия в пролиферативную фазу до лечения наблюдалось практически у всех пациенток (96 %), после лечения – у 75 % (p = 0,02). Интересно, что синехии в полости матки до и после лечения выявлены у одних и тех же пациенток, как и в первой группе. Следовательно, по данному критерию оценить эффективность лечения оказалось невозможно.
В целом, включение пелоидотерапии в комплексную программу реабилитационных мероприятий привело к более позитивным результатам по сравнению со стандартными схемами терапии хронического эндометрита. После стандартного курса витамино- и физиотерапии (первая группа) лишь один из 8 ультразвуковых параметров балльной оценки – неровность линии смыкания переднего и заднего листков эндометрия – выявлялся достоверно реже. В отличие от первой группы, применение комплексного лечения с пелоидами озера Карачи (вторая группа) продемонстрировало достоверную позитивную динамику по 4 параметрам балльной оценки. Тем не менее, сравнение двух групп после лечения не выявило достоверных различий ни по одному из ультразвуковых параметров. Надо отметить, что группы пациенток до лечения также характеризовались отсутствием достоверных различий по всем 8 параметрам.
Особенности хронического эндометрита у пациенток репродуктивного возраста с недифференцированной дисплазией соединительной ткани
Целью данного раздела главы было попытаться определить наличие тонкого эндометрия по фенотипическим особенностям пациенток репродуктивного возраста. Для этого были изучены ассоциации клинических проявлений хронического эндометрита (ХЭ) и недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ). Тонкий эндометрий внесен в классификацию причин рецидивирующей неудачи имплантации (РНИ) при экстракорпоральном оплодотворении как причина идиопатической РНИ (невозможности взаимодействия между эндометрием и эмбрионом): «необъяснимая неудача наступления беременности после переноса эмбрионов хорошего качества без каких-либо анатомических и гистологических изменений полости матки и эндометрия» [294].
Для выявления фенотипических проявлений НДСТ пациенток направляли на консультацию терапевта, хирурга и офтальмолога; проводили УЗИ сердца и органов малого таза, акцентировали внимание на патологической подвижности почек (осмотр лежа и слоя). Пациентки разделены на 4 группы, репрезентативные по возрасту, в зависимости от показателя М-эхо эндометрия в пролиферативную фазу цикла, из них 1-я и 2-я группы – с нормальной толщиной эндометрия; 3-я и 4-я группы – с тонким эндометрием ( 7 мм). При этом 1-я и 3-я группы – с НДСТ; 2-я и 4-я группы – без НДСТ.
Пациентки всех 4-х групп были сопоставимы по возрасту (таблица 12), длительности заболевания, паритету, акушерско-гинекологическому и соматическому анамнезу, контрацептивному поведению; при этом большинство женщин обратились с жалобами на бесплодие и снижение качества жизни, свидетельствующими о наличии ХЭ.
Во всех случаях диагноз был подтвержден с помощью УЗИ и гистологического исследования пайпель-биопсии эндометрия в пролиферативную фазу цикла.
Проявления ХЭ характеризовались сходством показателей по многим симптомам, в т. ч. болью внизу живота и скудной лейкореей, имеющими вялотекущий персистирующий характер и развившимися в большинстве случаев в результате внутриматочных вмешательств: искусственного прерывания или замершей беременности с последующими осложнениями в виде эндометрита и/или сальпингоофорита. Эктопия шейки матки была диагностирована у 20 пациенток и сопровождалась эндоцервицитом и/или вульвовагинитом.
Наличие нескольких фенотипических маркеров НДСТ сопровождалось более выраженными клиническими проявлениями ХЭ. У пациенток с М-эхо в пределах 6,5–10,5 мм на 9–11-й день цикла (с нормальным эндометрием) и НДСТ наиболее частыми проявлениями ХЭ были нарушения менструального цикла (32 случая), дисфункциональные маточные кровотечения (29 случаев) и ноющие боли внизу живота (28 женщин), что превышало аналогичные показатели пациенток с нормальным эндометрием и одиночными, клинически мало значимыми проявлениями дисплазии, расцениваемыми как отсутствие НДСТ (соответственно 17, 16 и 15 случаев), различия достоверны (см. таблицу 12). Следует отметить, что и остальные клинические особенности, характеризующие течение ХЭ, имели достоверные различия между группами по признаку НДСТ за исключением заболеваний шейки матки.
У пациенток с тонким эндометрием (М-эхо менее 7 мм на 9–11-й д.м.ц.), как и с нормальным эндометрием, выраженные клинические проявления ХЭ достоверно чаще встречались при наличии синдрома НДСТ за исключением заболеваний шейки матки (см. таблицу 12).
Синдром НДСТ (сочетание «MASS-фенотипа» с нарушениями рефракции и/или нефроптозом) у пациенток с ХЭ как с нормальным, так и с тонким эндометрием, включал в себя достоверно большее количество фенотипических признаков (р = 0,0001 в обеих группах) по сравнению с пациентками, расцениваемыми как отсутствие НДСТ (т. е. с клинически малозначимыми проявлениями), у которых на фоне астенического типа телосложения встречались лишь клинически мало значимые гипермобильность суставов, кожные стрии и/или миопия легкой степени (таблица 13). При этом у пациенток с НДСТ и нормальной толщиной эндометрия количество фенотипических признаков дисплазии достоверно меньше, чем у пациенток с тонким эндометрием (р = 0,0001); достоверность различий (р = 0,0228) получена и при сравнении пациенток без НДСТ.
Коэффициент корреляции Спирмена для тонкого эндометрия без НДСТ составил 0.69, что соответствует умеренной корреляции, для нормального эндометрия значение 0,77 – сильной корреляции. При этом наличие НДСТ у пациенток с тонким эндометрием характеризовалось еще более высокими значениями коэффициента корреляции Спирмена, что свидетельствует об очень высокой сопряженности тонкого эндометрия и НДСТ. Наконец, отрицательное значение коэффициента корреляции между нормальным эндометрием и НДСТ отражает отсутствие положительной корреляции между признаками, уровень вероятности составил 0,83.
В целом, клинические проявления ХЭ достоверно чаще встречались при наличии синдрома НДСТ. Сопряженность тонкого эндометрия и НДСТ характеризовалась высоким значением коэффициента корреляции Спирмена, поэтому ХЭ с вариантом тонкого эндометрия должен рассматриваться как одна из стигм НДСТ.
Ведущие проявления ХЭ до и после лечения проанализированы с помощью критерия 2 при попарном сравнении между группами в зависимости от толщины эндометрия и метода медицинской реабилитации. У пациенток и с нормальной толщиной эндометрия, и с тонким эндометрием наличие болевого синдрома, гистероскопические признаки ХЭ, нарушения цикла, дисфункциональные маточные кровотечения и бесплодие (суммарно I и II) встречались достаточно часто во всех 4-х группах, сформированных для последующего лечения по двум схемам. Не было отличий и по количеству заболеваний шейки матки как весьма распространенной патологии у женщин репродуктивного возраста с ХЭ. Достоверное отличие (р = 0,002) выявлено лишь для бесплодия в группах пациенток с нормальным (11 случаев из 53, 1-я группа) и тонким (30 женщин из 55, 3-я группа) эндометрием, случайным образом выбранных для лечения по стандартной схеме.
Анализируя результаты лечения при попарном сравнении 4 групп, обращает на себя внимание отсутствие достоверных отличий по всем проявлениям ХЭ у пациенток с нормальным эндометрием, пролеченных двумя различными схемами. Однако для тонкого эндометрия получены достоверные различия по показателю нарушений цикла – более успешные результаты при комплексной терапии (р = 0,02, сравнение 3-й и 4-й групп).
Сравнение результатов лечения с помощью двух схем выявило отличия по бесплодию у пациенток и с нормальным (сравнение групп 1 и 3, р = 0,0002), и с тонким (сравнение групп 2 и 4, р = 0,0006) эндометрием; однако улучшение показателей больше выражено у пациенток с нормальным эндометрием, в т. ч. и по показателю нарушений цикла (р = 0,0003).
В целом, после лечения частота большинства изучаемых клинических проявлений ХЭ во всех 4 группах уменьшилась (таблица 15), при этом наибольшее количество достоверных отличий получено при использовании пелоидов во 2-й и 4-й группах, что свидетельствует о более высокой эффективности комплексной реабилитации пациенток с ХЭ как с нормальным, так и с тонким эндометрием.
Содержание плазмоцитов и В-лимфоцитов в пайпель-биоптатах пациенток с тонким эндометрием в динамике медицинской реабилитации
У пациенток с тонким эндометрием в пайпель-биоптатах отмечена выраженная «клеточность» образцов, обусловленная и повышенной мононуклеарной инфильтрацией, и фиброзными изменениями стромы эндометрия. В ряде случаев отмечена умеренная диффузная редукция желез, что отчасти связано с их удлинением.
Метод оценки распределения по баллам образцов у пациенток с ХЭ и тонким эндометрием до лечения продемонстрировал репрезентативность 3-й и 4-й групп, которые не отличались между собой по экспрессии обеих субпопуляций мононуклеаров CD20 и CD138. При этом в отличие от эндометрия с нормальной толщиной М-эха, было меньше образцов с отсутствием экспрессии CD20 и наличием образцов с баллами 1, 2 и 3. Кроме того, экспрессия CD138 отличалась высокими и почти равными долями образцов, отнесенных к градациям 1 и 2. Эти особенности нормального и тонкого эндометрия до лечения при использовании метода дисперсионного анализа выявили достоверные отличия (р 0,05).
У пациенток с тонким эндометрием после медицинской реабилитации по стандартной схеме (без пелоидов) общая характеристика распределения образцов эндометрия по экспрессии обоих кластеров дифференцировки ( % случаев каждой градации) изменилась следующим образом (рисунок 15, 16). После лечения 3-й группы (стандартная схема) по CD20 выявлен тренд смещения оценки образцов в верхние градации: стало больше иммунонегативных образцов, а также случаев с баллами 1 и 2 (рисунок 17, 18). Однако, по сравнению с исходным распределением, для 4-й группы установлено увеличение доли 2-й градации при резком сокращении 3-й, т. е. стало больше образцов с умеренным количеством В-лимфоцитов.
Обращает на себя внимание повышенная «клеточность» образцов как за счет лимфоцитов, так и за счет фибробластов.
По оси ординат – % случаев каждой градации от 0 до 3 баллов. Общая характеристика распределения образцов ( % случаев каждой градации) после реабилитации изменилась. Для CD20: стало больше иммунонегативных образцов, а также образцов с баллами 1 и 2. По CD138: резкое преобладание образцов с оценкой в 1 балл при отсутствии полей зрения с 3 балльной градацией, т. е. количество плазмоцитов достоверно уменьшилось, р 0,05
В 4-й группе, по сравнению с исходным распределением, возросла доля 2-й градации при резком сокращении 3-й, т. е. стало больше образцов с умеренным количеством В-лимфоцитов (CD20+). По CD138: с одной стороны, стало в 2 раза больше полей зрения с 0 баллом, чем до реабилитации, что означает отсутствие гистологического маркера ХЭ; кроме того, отсутствовали поля с 3 баллами, но значительная доля полей зрения с оценкой в 1 балл статистически выявила достоверное (р = 0,011) возрастание среднего содержания CD138-позитивных плазмоцитов.
В качестве примера клинического наблюдения с ХЭ с тонким эндометрием приводим пациентку Е. 32 лет. Обратилась с жалобами на отсутствие наступления беременности в течение 4 лет и нарушение цикла по типу гипоменструального синдрома.
Социальный статус: служащая. Психологический статус: психо эмоциональная лабильность, связанная с ожиданием и ненаступлением беременности. Вес 62, рост 162, ИМТ 24. Сама пациентка, с массой тела при рождении 4500 г, росла и развивалась соответственно возрасту.
Наследственность: У матери - гипертоническая болезнь; миома тела матки в сочетании с внутренним эндометриозом; холецистэктомия; Cr правой молочной железы (оперирована в 2013 г).
Соматические заболевания: Нефроптоз правой почки 1 степени; сколиоз, дополнительная хорда в сердце (проявления MASS-синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани); хронический поясничный остеохондроз, протрузия дисков поясничного отдела позвоночника; хронический гастрит; язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки с персистенцией Helicobacter pylori (консервативное лечение по схеме с антибиотиками в 2016 г.); хроническая железодефицитная анемия легкой степени; фиброзно-кистозная мастопатия. Туберкулез, гепатиты, венерические заболевания - отрицает. Аллергия, гемотрансфузии – отрицает.
Гемостазиограмма от 07.04.2016: Протромбиновое время 10,9 сек (норма), МНО 0,95 (норма), АПТВ 24,1 сек (ниже нормы), фибриноген 2,13 г/л (норма), тромбиновое время 16,5 сек (норма), РФМК 8,5 (выше нормы), Д-димер 0,3 (норма).
Клинический анализ крови от 11.05.2016: Гемоглобин 117 г/л (нижняя граница нормы), эритроциты 4,35 млн/мкл (норма), тромбоциты 292 тыс/мкл (норма), лейкоциты 6,11 тыс/мкл (норма), нейтрофилы 39,3 % (ниже нормы), лимфоциты 46,6 % (выше нормы), моноциты 11,3 (выше нормы), эозинофилы 2,5 % (норма), базофилы 0,3 % (норма), СОЭ 2 мм/ч (норма).
Биохимический анализ крови от 12.05.2016: АлАТ 9 Ед/л, АсАТ 14 Ед/л, билирубин общий 6,9 мкмоль/л, глюкоза 4,9 мкмоль/л, креатинин 60 мкмоль/л, мочевина 2,9 мкмоль/л, общий белок 73 мкмоль/л (все показатели в норме).
Гинекологический анамнез: Менархе с 11 лет, установились сразу. В настоящее время менструальный цикл 23–25 дней по 3–4 дня. Половая жизнь с 17 лет. Брак 1, регистрированный. В браке 5 лет.
2009 г. – апоплексия правого яичника (фолликулярная киста). Лапаротомия, вылущивание кисты. Контрацепция Мерсилоном 1,5 года.
2013 г. (март) – левосторонняя трубная беременность, прервавшаяся по типу трубного аборта (лапароскопия, тубэктомия слева). Рекомендована контрацепция Нова-Рингом 6 мес.
2013 г. (май) – реабилитация в условиях санатория «Белокуриха»: физиолечение, гирудотерапия, гинекологический массаж, гинекологические орошения.
2013 г. (сентябрь) – ГССГ: правосторонняя труба свободно проходима.
С октября 2013 г. принимала достинекс по поводу гиперпролактинемии (1200 усл. ед.) до сентября 2015 г. По данным МРТ головного мозга (2013, 2015), данных за аденому гипофиза нет.
2013 г. (ноябрь) – правосторонняя трубная беременность. Лапароскопия, туботомия справа. 2014 г. (март) Реабилитация по месту жительства – физиолечение, гирудотерапия.
2014 г. (апрель) – ГССГ: правосторонняя труба свободно проходима.
2014 г. (июль) – ЭКО, беременность не наступила. (ХГЧ - отрицательный).
2014 г. (сентябрь) – Гистероскопия: лечебно-диагностическое выскабливание стенок полости матки. По результатам гистологии - хронический эндометрит, вне обострения.
2014 г. (ноябрь): криоперенос в естественном цикле, беременность не наступила.