Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Значение аллергии в развитии хронических воспалительных заболеваний нижнего отдела женского генитального тракта (обзор литературы) .10
1.1. Распространенность и значение проблемы хронического вульвовагинита в гинекологической практике 10
1.2. Значение аллергии в развитии хронического вульвовагинита 12
1.3. Роль различных аллергенов в развитии аллергического воспаления вульвы и влагалища 18
1.4. Генетическая предрасположенность к развитию хронического вульвовагинита, ассоциированного с аллергией 21
1.5.Современные методы диагностики аллергических заболеваний 25
1.6. Современные методы лечения аллергических заболеваний .29
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования .33
2.1. Дизайн исследования для задачи 1 .34
2.2. Дизайн исследования для задачи 2 35
2.3. Дизайн исследования для задачи 3 .36
2.4. Дизайн исследования для задачи 4 37
2.5. Обоснование объема выборки .38
2.6. Методы исследования
2.6.1. Общеклинические методы исследования 40
2.6.2. Микроскопический метод исследования 41
2.6.3. Оценка биоценоза влагалища с использованием набора реагентов
«Фемофлор» 42
2.6.4. Исследование профиля мРНК генов иммунного ответа .43
2.6.5. Определение замен одиночных нуклеотидов .44
2.6.6. Определение общего IgE в сыворотке крови и влагалищных смывах 45
2.6.7. Определение специфических IgE в сыворотке крови 45
2.6.8. Кожные скарификационные тесты 46
2.6.9. Кожные аппликационные пробы (Patchest) 48
2.7. Статистический анализ полученных данных 48
ГЛАВА 3. Данные собственных исследований 50
3.1. Клинико-анамнестическая характеристика пациенток, включенных в исследование 50
3.2. Клинико-лабораторное обследование пациенток, включенных в исследование 60
3.2.1. Оценка маркеров аллергического воспаления .60
3.2.2. Оценка данных аллергических проб 63
3.2.3. Оценка состава микробиоты влагалища в зависимости от наличия аллергии 68
3.3. Результаты молекулярно-генетического обследования пациенток, включенных в исследование 75
3.3.1. Оценка прогностической роли полиморфизма и экспрессии мРНК генов иммунного ответа в развитии хронического вульвовагинита, ассоциированного с аллергическим воспалением 75
3.3.2. Модель прогноза развития хронического вульвовагинита, ассоциированного с аллергическим воспалением, на основании оценки генетических факторов 80
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов.
Выводы .101
Практические рекомендации 103
Список сокращений и условных обозначений 105
Приложение .108
Список литературы
- Значение аллергии в развитии хронического вульвовагинита
- Дизайн исследования для задачи 2
- Клинико-лабораторное обследование пациенток, включенных в исследование
- Оценка прогностической роли полиморфизма и экспрессии мРНК генов иммунного ответа в развитии хронического вульвовагинита, ассоциированного с аллергическим воспалением
Значение аллергии в развитии хронического вульвовагинита
Большинство пациенток с аллергическими заболеваниями гениталий вследствие отсутствия своевременной диагностики проходят долгое и безуспешное лечение, что способствует усугублению тяжести аллергии, ее хроническому течению и развитию осложнений. При этом все пациентки с ХВВ должны быть исследованы на предмет возможной сенсибилизации. Терапия ал-ХВВ, как и любого другого аллергического заболевания, начинается с элиминации контакта с выявленным аллергеном [31,153]. Иногда это бывает затруднительно в связи с многообразием аллергенов и возможностью перекрестных аллергических реакций. Так, пациенткам с сенсибилизацией к грибам рода Candida в схему лечебных мероприятий необходимо включать диету, исключающую потребление продуктов, содержащих грибковые антигены (сыр с плесенью, пиво, сухие вина, дрожжевой хлеб, и другое). А пациенткам с аллергическими реакциями на латекс следует рекомендовать использование презервативов из синтетических материалов, таких как полиуретан. При развитии аллергических реакций на различные металлы, например, никель, у пациентов может возникать реакция на аллерген никеля сульфат. При этом нужно рекомендовать исключить контакт с никельсодержащими предметами (никельсодержащая посуда, ложки, ножи, ключи, бижутерия, смесители в ванной, ручки дверей и т. д.). Никель может сенсибилизировать 10-20% женщин [67].
Некоторые пациентки могут иметь контакт с профессиональными вредностями. При постоянном воздействии аллергена у них развивается сенсибилизация к этому веществу, что часто наблюдается в практике стоматологов, парикмахеров, работников лабораторий, у фотографов и представителей других профессий. Известно, что у 50% парикмахеров в течение первых трех лет работы может развиваться аллергический дерматит [154]. В этом случае рекомендуется избегать контакта с аллергеном и пользоваться защитными средствами (перчатками, защитными кремами с силиконом), а также устранять контакты с веществами, которые могут давать перекрестную реакцию. Пациенткам с аллергическими реакциями на вещества, которые входят в состав различных лечебных, гигиенических и косметических средств, рекомендуется перед их употреблением внимательно ознакомиться с составом средства для исключения нежелательного компонента [151].
Основными лекарственными препаратами при лечении любых видов аллергии являются антигистаминные средства и глюкокортикостероиды. Предпочтение тому или иному лекарственному препарату отдается в зависимости от предполагаемого типа аллергической реакции (IgE-зависимый или замедленный тип).
Выделяют 2 группы антигистаминных препаратов - блокаторов Н1-рецепторов гистамина. Блокаторы Н1-рецепторов гистамина 1-го поколения действуют в течение 4-12 часов и применяются 3-4 раза в сутки. Блокаторы Н1-рецепторов гистамина 2-го поколения действуют в течение 18-24 часов и применяются 1 раз в сутки. Они воздействуют на гистаминовые рецепторы, стабилизируют мембрану тучных клеток, обладают продолжительным действием и не имеют седативного эффекта. Все эти препараты обладают противозудным действием, снимают спазм гладкой мускулатуры, снижают проницаемость капилляров, отек ткани, а также предупреждают бронхоспазм, вызванный гистамином. Neves et al. (2005) проводили исследование женщин с РВВК, резистентных к антимикотической терапии. При комбинации антимикотической терапии (Флуконазол) с антигистаминным препаратом (Цетиризин) эффективность терапии была значимо выше [43]. Также используют системные и топические кортикостероиды, обычно их применяют при тяжелом течении аллергии, они обладают противоаллергическим, иммуносупрессивным и противовоспалительным действием [67]. При локальных аллергических процессах используют топические кортикостероиды (мази, крема). На сегодняшний день – это самое мощное противоаллергическое средство, которое воздействует на раннюю и позднюю фазу аллергического ответа предотвращая хронизацию процесса. Они предотвращают экссудацию жидкости и уменьшают количество воспалительных клеток, в том числе лимфоцитов, базофилов, тучных клеток, эозинофилов и нейтрофилов. Также кортикостероиды могут уменьшать количество медиаторов воспаления (гистамина, лейкотриенов и др.) [108].
В настоящее время для лечения аллергических состояний также используются антагонисты лейкотриеновых рецепторов, которые предотвращают повышенную проницаемость сосудов, гиперсекрецию слизи и эозинофильную инфильтрацию. Отдельное место в лечении аллергических заболеваний занимает аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) или гипосенсибилизация. Она является эффективным методом лечения и обладает длительным действием. [30,50,60]. Данный вид лечения применяется при IgE - зависимых формах аллергии и часто при пыльцевой и бытовой сенсибилизации. Этот метод основан на введении пациенту возрастающих доз выявленного аллергена, вследствие чего развивается толерантность иммунной системы на данный аллерген. Действие АСИТ приводит к переключению иммунного ответа с Тh2-типа на Тh1-тип. При АСИТ применяют сублингвальное и инъекционное введение аллергенов. АСИТ проводят по специальным схемам в зависимости от чувствительности пациента, от вида аллергена и способа введения и только в период клинической ремиссии заболевания. Курс терапии от 3 до 5 лет. Лечение проводят круглогодично или сезонно [19]. Преимущества специфической иммунотерапии заключаются в длительном клиническом эффекте, торможении развития заболевания, а также в снижении риска формирования различной сенсибилизации. Например, благодаря этой терапии возможно предотвратить развитие астмы у пациентов с аллергическим ринитом.
Moraes PS et al. (2000) в проспективном когортном исследовании оценили эффективность иммунотерапии аллергенами Candida albicans у женщин с РВВК и реакцией немедленного типа на данный возбудитель [110]. Было доказано, что иммунотерапия аллергенами снижает количество и интенсивность эпизодов РВВК. Также была показана эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов у женщин с РВВК, ассоциированным с атопическими заболеваниями [155]. Из современных направлений в лечении аллергических заболеваний и состояний следует отметить использование агонистов Toll-подобных рецепторов, специфических антагонистов рецепторов цитокинов и ингибиторов цитокинов.
Дизайн исследования для задачи 2
Для диагностики контактного дерматита использовались аппликационные кожные Patch-тесты (Allertest, Дания). В состав теста входило десять веществ, широко используемых в различных косметических, гигиенических и фармакологических продуктах, таких как пропиленгликоль (Propylene Glycol), ланолин (Lanolin Alcohol), фенилендиамин (Phenylenediamine), кватерниум-15 (Quaternium-15), диазолидинилмочевина (Diazolidinyl urea), имидазолидинилмочевина (Imidazolidinyl Urea), парабеновые смеси (Paraben mix), Карба смеси (Carba Mix), ароматические смеси (Fragrance mix), и формальдегид (Formaldehyde). Метод заключается в нанесении аллергена на кожу в стандартизованных концентрациях на гипоаллергенном носителе (пластырь) со связывающим веществом. Patch-тест наносился на участок кожи спины (между позвоночником и лопаткой) или предплечье, на предварительно очищенную кожу с помощью воды и насухо вытертую. Контур тестовой области помечался специальным маркером (Chemotechnique Diagnostics, Швеция). Все пациенты инструктировались, что пластырь должен оставаться сухим вплоть до удаления (не мыться, избегать физических нагрузок, чрезмерной потливости), а при сильном зуде, жжении или сильном раздражении кожи необходимо немедленно удалить тест. Оценка реакции проводилась через 24 и 48 часов, а в некоторых случаях оценивалась еще дополнительно с 3 по 7 день. Повторная оценка позволяла отличить ирритантную (раздражительную) реакцию от аллергического ответа и давала возможность определить положительный отсроченный ответ на аллергены.
Статистическая обработка данных выполнялась с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пaкета статистических программ «Statistica V10» и SPSS Statistics 22 (США).
Для качественных данных определяли риски (%). Для сравнения качественных данных в 2-х и более группах, и установления значимых различий между ними использовали тест 2. Для сравнения бинарных данных мерой сравнения явилось отношение шансов (ОШ) с использованием метода логистической регрессии с построением ROC-кривой для контроля множественных конфаундеров.
Для оценки различий в группах применяли методы параметрической статистики (t-тест, тест Уилкоксона для сравнения данных в 2-х группах или ANOVA для сравнения данных в нескольких группах). Для оценки различий в группах применяли методы непараметрической статистики (тест Манна-Уитни для сравнения данных в 2-х группах или тест Крускала-Уоллиса для сравнения данных в нескольких группах), поправки Бонферрони для сравнения непрерывных данных между отдельными группами; Каппа-статистики для оценки согласованности данных при сравнении различных диагностических методов.
Все модели были разработаны с применением разделения и калибровки и использованием теста Хошмера – Лемешева. Достоверность моделей была проверена путем построения кривых ROC. Различия между статистическими величинами считали статистически значимыми при уровне достоверности p 0,05. Для уменьшения ошибки выборки использовались строгие критерии отбора пациентов. Для уменьшения информационной ошибки исследования использовались одни и те же методы диагностики (на базе одних и тех же лабораторий) для всех пациентов. Оценка воздействующего фактора и исхода также была едина для всех пациентов.
Для решения поставленных задач в исследование была включена 141 пациентка: 69 пациенток с ХВВ (группа 1) и 72 пациентки группы контроля без ХВВ (группа 2) (Рисунок 2). В зависимости от выявленного этиологического фактора развития ХВВ группа 1 была стратифицирована на подгруппы: группа 1а - 26 пациенток с РВВК, группа 1б - 23 пациентки с ан-ХВВ и группа 1в - 20 пациенток с а-ХВВ.
Все пациентки были проанкетированы (Приложение 1). При сборе анамнеза учитывались следующие факторы: возраст пациенток; индекс массы тела (ИМТ); образование; наличие вредных привычек; семейное положение; наличие профессиональных вредностей; перенесенные гинекологические заболевания, соматические и аутоиммунные заболевания; менструальная и репродуктивная функции (наступление менархе, число беременностей, родов и абортов); вид используемой контрацепции. Для оценки роли аллергии в развитии ХВВ учитывался аллергологический анамнез, наследственность, провоцирующие факторы вульвовагинита и эффект от приема антигистаминных препаратов.
Средний возраст пациенток был сопоставим и составил (31,8±5,7) лет в группе ХВВ (33,1±5,8 лет в группе 1а, 31,8±6,1 лет в группе 1б, 30,2±4,9 лет в группе 1в), и (31,2±6,4) лет в контрольной группе (р=0,5113). Антропометрические данные не отличались в группах сравнения. ИМТ составил (22,7±2,7) в группе 1 (23,1±2,8 в группе 1а, 22,2±2,7 в группе 1б и 22,7±2,7 в группе 1в) и (22,6±3,0) в группе 2 (р=0,9323). Курящих женщин было в два раза меньше в группе 1 (9 пациенток - 13%), по сравнению с контрольной группой (18 пациенток - 25%) (p=0,0712). При оценке данных об образовании и социальном статусе пациенток было выявлено, что большее число пациенток основной группы имели высшее образование по сравнению с контрольной группой (Таблица 3).
Клинико-лабораторное обследование пациенток, включенных в исследование
При оценке распространенности различных аллергических заболеваний в подгруппах женщин с ХВВ было выявлено, что На первом этапе нашего исследования мы оценили распространенность аллергических заболеваний у больных с ХВВ и установили, что пациентки с ХВВ вне зависимости от этиологии заболевания чаще страдали различными аллергическими заболеваниями. По сравнению с контрольной группой женщин они в два раза чаще страдали крапивницей и аллергическим ринитом, в три раза чаще - лекарственной аллергией, аллергическим конъюнктивитом и пищевой аллергией, в пять раз чаще -атопическим дерматитом. пациентки с РВВК и хроническим аэробным вульвовагинитом значительно чаще страдали атопическим дерматитом. Также пациентки с РВВК часто имели в анамнезе аллергические реакции на лекарственные препараты. У пациенток с ан-ХВВ чаще наблюдались анафилактические реакции в анамнезе. Пищевая аллергия наблюдалась одинаково часто у пациенток всех трех подгрупп.
Отягощенная аллергическая наследственность со стороны родственников первой линии наблюдалась в два раза чаще у пациенток основной группы (р=0,0564). Из них статистически значимо больше женщин с отягощенной аллергической наследственностью было в подгруппах с РВВК и с аэробным вульвовагинитом (р=0,0324). Таким образом, среди пациенток с ХВВ, в основном за счет пациенток с РВВК и пациенток с аэробным ХВВ, была выявлена более высокая распространенность аллергических заболеваний. Также эти пациентки чаще имели отягощенную аллергическую наследственность.
Наши данные согласуются с исследованиями других авторов, которые показали, что существует связь между хроническими вульвовагинитами и атопическими заболеваниями, а также они выявили, что у пациенток с ХВВ отягощенная аллергическая наследственность, атопия и аллергические заболевания выявляются чаще, чем у здоровых женщин [81,111,145]. Так, Moraes P. (1998) выявил, что пациентки с РВВК чаще страдали аллергическими заболеваниями, а также чаще имели отягощенную аллергическую наследственность [112]. Ozturk et al. (2007) определили, что пациентки с рецидивирующим неспецифическим вагинитом чаще, чем здоровые женщины страдают наследственной атопией [81]. Следует отметить тот факт, что у данных пациенток частая распространенность аллергических заболеваний вызывает высокую вероятность наличия аллергического воспаления на слизистой половых путей. Поэтому при хроническом вульвовагините, не поддающемся стандартной терапии, необходимо исключать аллергопатологию, которая отягощает течение данного заболевания. Проводимые курсы антибактериальной терапии у таких пациенток часто бывают неэффективны, что свидетельствует не в пользу бактериальной природы воспаления.
На втором этапе исследования мы определили значимые факторы риска развития хронического вульвовагинита. При сборе анамнеза учитывались возраст пациенток, антропометрические данные, наличие вредных привычек, семейное положение, наличие профессиональных вредностей, перенесенные гинекологические и соматические заболевания, менструальная и репродуктивная функции, вид используемой контрацепции и провоцирующие факторы вульвовагинита. Возраст, ИМТ, социальный статус пациенток, распространенность вредных привычек, профессиональных вредностей, а также менструальная и репродуктивная функция не различалась в группах сравнения. Среди гинекологических заболеваний у пациенток с ХВВ преобладали хронический сальпингоофорит и эндометрит, по поводу которых пациентки ранее получали терапию. Сопутствующие экстрагенитальные заболевания, такие как хронический цистит и хронический пиелонефрит, были выявлены в большей степени у пациенток основной группы. При дальнейшем анализе было выявлено, что большая доля данных заболеваний отмечалась в группе пациенток с РВВК (р=0,0542). На сегодняшний день в литературе есть данные о том, что дрожжеподобные грибы могут способствовать развитию урогенитальной инфекции [68].
Симптомы обострения ХВВ в виде белей, жжения и зуда наружных половых органов пациентки основной группы отмечали после применения туалетной бумаги, использования гигиенических прокладок, интимной гигиены и после половых контактов. Множество аллергенов способно вызывать аллергические реакции в половых путях. В роли аллергенов могут выступить различные антисептики, мыла и гели для душа, латекс, презервативы, красители, прокладки или тампоны. Различные лекарственные препараты, такие как анестетики, антибиотики, противогрибковые средства, кортикостероиды, также могут быть сильными аллергенами [110,130].
Доказано, что пропиленгликоль, который входит в состав некоторых вагинальных свечей, часто вызывает аллергические реакции [34,110]. Возможны реакции на вещества, которые входят в состав ароматизированной туалетной бумаги, ароматизированных прокладок, в гель для душа и другие вещества, которые используются в составе косметической и гигиенической продукции [110,130]. Также в ряде исследований доказано наличие аллергической реакции на сперму и семенную жидкость у женщин [32,79,101,132,133]. Видимо поэтому, пациентки с ХВВ имели особенности личной гигиены и реже по сравнению со здоровыми женщинами совершали интимную гигиену (р=0,0137), однако чаще использовали для этих целей антисептики. Для выявления истинных клинико-анамнестических факторов риска развития ХВВ различной этиологии, нами был проведен многофакторный анализ оценки шансов развития ХВВ. Было выявлено, что значимыми факторами риска ХВВ вне зависимости от этиологии заболевания явились атопический дерматит, лекарственная аллергия, редкая интимная гигиена, использование прокладок и половые контакты. Значимыми провоцирующими факторами РВВК были атопический дерматит и лекарственная аллергия, а также особенности гигиены в виде редкой интимной гигиены. Для аэробного ХВВ значимыми факторами риска явились атопический дерматит, а также половые контакты и редкая интимная гигиена. Для пациенток подгруппы с ан-ХВВ единственным провоцирующим фактором было применение женских гигиенических прокладок, а аллергические заболевания не явились предикторами развития данного состояния.
Оценка прогностической роли полиморфизма и экспрессии мРНК генов иммунного ответа в развитии хронического вульвовагинита, ассоциированного с аллергическим воспалением
В литературе мы не встретили работ по исследованию состава влагалищной флоры у женщин с ХВВ различной этиологии в зависимости от наличия или отсутствия аллергии. Однако имеются данные о том, что в микрофлоре кишечника Lactobacillus spp. выявляются в более высоком количестве у здоровых людей в отличие от пациентов с аллергией. Данные изменения могут проявляться с детства, предшествуя клиническим проявлениям аллергии [51,123]. Доказано, что имеется связь между нарушением микрофлоры кишечника и атопической сенсибилизацией [114,138]. Известно, что при аллергическом воспалении на слизистой оболочке нарушается защитный иммунный барьер. Нарушение иммунного барьера на слизистой кишечника в свою очередь ведет к усугублению нарушения состава микрофлоры [121].
В нашем исследовании у женщин в группах с РВВК и ан-ХВВ при наличии аллергии выявлялось увеличение количества сопутствующей флоры по сравнению с пациентками без аллергии. Это свидетельствует о более выраженном дисбиотическом нарушении и значении аллергии в нарушении баланса микрофлоры.
На пятом этапе исследования, мы изучили полиморфизм и экспрессию генов иммунного ответа у женщин с ХВВ. Последние исследования позволяют с уверенностью говорить, что семейное наследование является основным фактором риска развития аллергических заболеваний. Первое исследование в доказательство наследования аллергических заболеваний проведено Cooke RA et al. еще в 1916 году. В фундаментальной работе было подчеркнуто семейное “накопление” атопии и её наследование [55]. Известно, что генетическая предрасположенность к атопии наследуется полигенно, то есть зависит от взаимодействия нескольких генов [10,41,42,47,86]. Полиморфизм генов иммунного ответа является важным фактором в развитии аллергии, атопии, а также хронических воспалительных заболеваний [38,72,93,107,116].
Известны SNP генов иммунного ответа, которые обеспечивают высокую гиперреактивность тканей, выработку IgE на определенный аллерген и высокую активность Th-2 лимфоцитов. Есть данные, которые подтверждают важную роль генов цитокинов в восприимчивости к астме, аллергическому риниту и атопии в целом [45,56,78,80,118]. Также получены данные, доказывающие важную роль генов иммунного ответа в развитии хронических воспалительных заболеваний нижнего отдела генитального тракта у женщин [2,13]. При этом исследований, посвященных изучению SNP генов иммунного ответа у пациенток с хроническим вульвовагинитом, ассоциированным с аллергическим воспалением, недостаточно.
Сначала мы оценили полиморфизм генов про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови и уровень их экспрессии в клетках соскобов слизистой влагалища у пациенток с ХВВ и в группе контроля. Мы выявили, что у пациенток с ХВВ чаще отмечалось наличие генотипа СС гена IL4 с-590ОТ, и реже - генотипа АА гена IL10 с.1082A G и генотипа GG гена IL4Ra с.1682A G. Также у этих пациенток отмечалось значительное увеличение экспрессии IL4, IL10, IFNy, TLR4, TLR9, CD45 и снижение экспрессии IL18.
Известно, что баланс про- и противовоспалительных цитокинов играет важную роль при хронизации воспалительного процесса. Провоспалительные цитокины инициируют иммунные реакции против микробных возбудителей, а противовоспалительные цитокины подавляют воспалительный процесс. Полиморфизм генов цитокинов, может приводить к изменению их экспрессии и нарушению баланса между ними. У пациенток с ХВВ по сравнению с контрольной группой женщин отмечалось более частое, хотя и не статистически значимое, выявление генотипа СС гена IL4 с.-590С Т, и более редкое выявление генотипа АА гена IL10 с.1082A G. Соответственно, в этой группе пациенток в клетках соскобов слизистой влагалища отмечалось значимое усиление экспрессии мРНК противовоспалительных цитокинов IL4, IL10, а также провоспалительного цитокина IFNy. Мы не получили данных за наличие SNP и изменение экспрессии гена TNFa у пациенток с ХВВ. Наши данные частично согласуются с данными Бурменской О.В. и соавт. (2014), которыми было определено более частое выявление аллеля А TNFa -238 A G и повышение экспрессии мРНК IFNy, IL10 и TNF у пациенток с ХВВ [2]. Логично, что при развитии воспалительной реакции на слизистых происходит активация синтеза провоспалительных цитокинов {TNF-a, IL-lfi, IFNy), осуществляющих защитную функцию. При этом повышение экспрессии ILI0 и IL4 может быть обусловлено влиянием микрофлоры. Существуют данные, что микробная контаминация (в частности Candida albicans), нарушение микрофлоры и хронизация воспалительного процесса сопровождается повышением экспрессии IL10 и IL4 [58,100].
Аллергическое воспаление в области гениталий также может быть обусловлено полиморфизмом генов цитокинов. Известно, что при синтезе IL10 снижается противоинфекционный иммунитет и происходит хронизация процесса воспаления. IL-4 инициирует развитие аллергических реакций и воспаления на коже и слизистых оболочках. Повышение уровня IL-4, свидетельствует о локальной иммуносупрессии. Также есть данные, что IL10 и IL-4 связаны с аллергическими заболеваниями [15,16,45,56,78,118]. Экспрессия IFNy снижается при атопических заболеваниях [45,78,80], это приводит к тому, что Тh2-лимфоциты активируют эозинофилы и начинается повреждение тканей в очаге аллергического воспаления [21].