Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Привычное невынашивание, этиология и патогенез, иммунологические и генетические факторы - спорные аспекты 9
ГЛАВА II. Контингент, материалы и методы исследования 31
ГЛАВА III. Клиническая и лабораторно - функциональная характеристика обследованных женщин 42
ГЛАВА IV. Лабораторная характеристика обследованных женщин, составленная на основании результатов 62
ГЛАВА V. Обсуждение результатов исследования 81
Выводы 97
Практические рекомендации 99
Указатель литературы 102
- Привычное невынашивание, этиология и патогенез, иммунологические и генетические факторы - спорные аспекты
- Контингент, материалы и методы исследования
- Клиническая и лабораторно - функциональная характеристика обследованных женщин
- Лабораторная характеристика обследованных женщин, составленная на основании результатов
Введение к работе
Важность и насущность проблемы привычного невынашивания беременности (ПНБ) обусловлена тем, что данная патология беременности имеет относительно высокий удельный вес. В Российской Федерации в 2002 году ПНБ составляло 3% от всех выкидышей, число которых достигло 180000. Это означает, что 20% желанных беременностей были потеряны [44]. В целом эта цифра составила 13% от числа рожденных, и характеризует собой нереализованный репродуктивный потенциал страны.
Таким образом, проблема невынашивания является не только медицинской, но и социальной, особенно в настоящее время, когда происходит снижение естественного прироста населения. По данным Госкомстата, в 2001 году общая смертность составила 15,6%о, а рождаемость лишь 9,1%о. За последние 10 лет общие потери в численности новорожденных составили 6 миллионов. Ситуацию осложняет ухудшающееся общее и репродуктивное здоровье женщин фертильного возраста [55], которые неспособны выносить и родить здорового ребенка. По данным Министерства здравоохранения, в 2000-2001 годах 80% всех причин перинатальной заболеваемости и смертности составили заболевания матери, а нормальные роды составили лишь 31,2%.
Указанное вызывает необходимость изыскания новых путей к изучению и решению проблемы ПНБ. Особое значение имеет прогнозирование и доклиническая диагностика нарушений развития беременности, а усилия, направленные на сохранение и полноценное протекание беременности, должны прилагаться еще до ее наступления.
Остается неясным, почему одни и те же факторы в одном случае приводят к прерыванию беременности, а в другом - нет, или же вообще не оказывают влияния на ее течение. Это указывает на важность изучения общего и семейного анамнеза и основополагающих причин потери беременности.
Таковыми являются генетические и иммунологические механизмы [4,22,44,100,161].
Бесспорно, что для нормального протекания беременности фундаментальное значение имеет полноценная имплантация, которая возможна лишь при наличии чувствительного к ней эндометрия и эмбриона, достигшего стадии бластоцисты [104]. Такая чувствительность к имплантации максимальна лишь в период существования так называемого "окна имплантации", что обеспечивается наличием молекул адгезии — интегринов, часть которых функционирует постоянно, а часть появляется соответственно фазам менструального цикла [57]. Интегрины представляют собой гетеродимерные белки, молекулы которых состоят из нековалентно связанных различных а и |3 субъединиц [89].
Такая периодичность и четкость появления и исчезновения этих рецепторов и обеспечивает нормальное протекание процессов имплантационного периода. За выработку интегринов ответственна группа родственных генов, имеющих несколько вариантов. Изучение одного из этих генов, а именно GP Ша, имеющего аллельные формы PL AI и PL АН, видится достаточно перспективным в свете проблемы развития ПНБ, так как уже доказана связь аллеля PL АН не только с развитием инфаркта миокарда, инсульта и венозного тромбоза [132], но и с развитием гестоза и ЗРП [38,50]. Эти генетические детерминанты могут не проявлять себя, но внешние условия, перенесенные заболевания и отягощенный семейный анамнез могут послужить триггерным механизмом для их проявления.
Наряду с изучением генетических причин необходимым является выявление общих нарушений иммунного звена, а именно иммунореактивности, зависящей от экзогенных и эндогенных факторов [32]. Изменение иммунореактивности является показателем имеющегося дисбаланса в общем и репродуктивном здоровье женщины. Выявление и по возможности устранение
причин этих изменений повышает наши шансы в установлении нормальной беременности.
В изученной нами литературе четких данных о связи развития ПНБ с генами, ответственными за полноценное взаимодействие эндометрия и бластоцисты, а также со степенью иммунореактивности организма нет, что и явилось целью нашего исследования.
Цель исследования.
Целью настоящего исследования является определение взаимосвязи между аллельной принадлежностью по гену GP Ша, иммунореактивностью организма и развитием ПНБ для разработки и внедрения в практическое здравоохранение методов прогнозирования ПНБ. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи.
Задачи исследования.
Определить уровень репродуктивного и общего здоровья у женщин с установленным диагнозом ПНБ и их матерей.
Исследовать частоту носительства аллелей PL AI и PL All гена GP Ша у женщин с установленным диагнозом ПНБ и их матерей.
Изучить характер взаимосвязи между носительством разных аллелей гена GP Ша у дочерей и матерей и развитием ПНБ у дочерей.
Обосновать рациональность метода определения аллельной принадлежности по гену GP Ша у женщин для прогнозирования развития ПНБ и улучшения исходов родов.
Оценить диагностическое и прогностическое значение определения иммунореактивности организма по содержанию ЭААТ (ЭЛИ-П-тест) и его связь с генетическими детерминантами.
Научная новизна.
В результате проведенного исследования получены новые данные о значении генетических детерминант в развитии ПНБ.
Впервые была установлена связь между носительством разных аллелей гена GP Ша и развитием осложнений, приводящих к повторным потерям беременностей.
Впервые установлено, что носительство аллеля АП часто сочетается с лабильной иммунной системой, что приводит к изменению активности регуляторов эмбриогенеза и ІШБ.
Доказана возможность совместного использования определения аллелей гена GP Ша и иммунореактивности методом ЭЛИ-П-тест для прогнозирования течения последующей беременности.
Практическая значимость.
Разработанный комплекс мероприятий позволит прогнозировать повторные случаи ПНБ, сохранять и пролонгировать желанные беременности.
Основные положения, выносимые на защиту.
Гомозиготный генотип по гену GP Ша АІАГ является фактором риска формирования эндокринопатий, вторичного бесплодия, острых инфекционных процессов после родов, абортов, выкидышей. Носительство аллеля АП предрасполагает к формированию хронического эндометрита после родов, абортов, выкидышей и является фактором риска кровотечений в родах и раннем послеродовом периоде.
Срок потерь беременности при гомозиготном генотипе чаще соответствует 6 — 9 неделям, а при носительстве аллеля АН прерывание беременности происходит до 5 недель. При возникновении неразвивающейся беременности у гомозигот чаще происходит гибель эмбриона, а у носителей аллеля АН формируется анэмбриония.
Определение иммунореактивности женщин, страдающих ПНБ может быть использована для определения причин и сроков потерь беременности: у гипореактивных основной причиной являются иммуно-эндокринные нарушения; у гиперреактивных - сочетание острого инфекционного процесса
и хронической соматической патологииж; у нормореактивных -изолированные эндокринные заболевания.
4. Одной из иммуногенетических особенностей ПНБ является преимущественно выявляемая гипореактивность и носительство аллеля АН гена GP Ша.
Апробация работы, внедрение результатов исследований в практику. Работа выполнена в 2002-2004 гг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (зав. каф. проф. В.Е.Радзинский), кафедре биологии и общей генетики (зав. каф. проф. А.В.Иткес) Российского университета дружбы народов. Основные положения доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии РУДН (2003 г.). Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирована 44 таблицами. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 164 источника: из них 55 - на русском и 109 - на английском языках.
По результатам исследования опубликовано четыре печатные работы.
Привычное невынашивание, этиология и патогенез, иммунологические и генетические факторы - спорные аспекты
Проблема привычного невынашивания беременности (ПНБ) остается одной из наиболее актуальных проблем акушерства и гинекологии, т.к. влечет за собой не только снижение рождаемости, но и оказывает отрицательное влияние на репродуктивное здоровье женщины [16,44]. В последние годы получено много данных об этиологии и патогенезе ПНБ, но уровень его в структуре акушерской патологии не снижается. Факторы, которые самостоятельно или в сочетании с другими могут приводить к прерыванию беременности, многочисленны и разнообразны.
Несмотря на большое количество исследований, проведенных с целью выявления роли различных факторов в развитии невынашивания беременности, единого мнения об этиологии и патогенезе этой патологии не существует. По всей вероятности, это связано с тем, что свести в единую систему все многообразие факторов достаточно трудно, т.к. самопроизвольный выкидыш является результатом действия не одной, а нескольких причин [43,44].
В России ПНБ принято называть самопроизвольное прерывание беременности два и более раз. По данным Коллегии Минздрава РФ за 2002 год, 50% выкидышей происходит в первом триместре, 25% из них приходится на ПНБ. В США диагноз привычного невынашивания (habitual pregnancy loss, recurrent miscarriage) ставится при трех и более самопроизвольных абортах подряд и наблюдается у 1% всех супружеских пар [101].
ПНБ можно рассматривать как мультифакториальное заболевание — результат действия множественных локусов и большого количества внешних и внутренних факторов [4]. В настоящее время признанны следующие причины самопроизвольного прерывания беременности: генетические, анатомические, эндокринные, тромбофилические, иммунные, социально-психологические, инфекционные [43,44,74].
Роль анатомических и эндокринных факторов является бесспорной. В этиологии самопроизвольного выкидыша большое значение имеют гормональные нарушения в организме матери - чаще всего гипофункция яичников и гиперандрогения различного генеза [46]. Известно, что экспрессия генов, контролирующих процессы аппоптоза, регулируется стероидными гормонами [30,34]. Также известно, что 12% беременностей при гипофункции щитовидной железы заканчиваются самопроизвольными выкидышами в первом триместре [2]. Вместе с этим изменение уровней ХГ и плацентарного лактогена также является показателем нарушения функций трофобласта и взаимодействия в системе «мать-плацента-плод» [12,15,16,44]. А этиологическая роль инфекции некоторыми авторами вообще считается ведущей как в возникновении спорадического, так и привычного аборта [11,19,25], а по мнению других, роль инфекционного процесса бесспорна лишь в случае спорадического прерывания беременности [95].
Новым направлением в поиске решения проблемы этиологии и патогенеза ПНБ является иммуногенетика, исследования в области которой, в последние годы дали новые результаты в понимании причин ПНБ. В настоящее время наибольший интерес вызывают генетические, тромбофилические и иммунные факторы, которые являются наименее изученными. Однако объединить эти данные не удается, так как результаты одних исследований противоречат результатам других.
Под генетическими факторами чаще всего подразумевают хромосомные аномалии эмбриона или плода, которые являются результатом слияния двух родительских клеток, в хромосомном наборе которых возникли точечные мутации из-за нарушения процесса мейоза. По данным R.L. Віск и соавт. (1998), более 50% случаев самопроизвольного прерывание беременности обусловлено хромосомными аномалиями. При оценке материала выкидышей, большинство (95%) обнаруженных хромосомных нарушений - количественные [20].
При обнаружении количественных аббераций хромосомного набора плода у родителей обычно нет регулярных хромосомных нарушений. Риск повторного возникновения хромосомных аномалий в следующих беременностях составляет 1% [65]. Однако существует группа супружеских пар, у которых при нормальном кариотипе частота повторения хромосомных аббераций у зародыша во много раз превышает таковую в популяции. Поэтому при цитогенетическом исследовании супружеских пар необходим подсчет частоты аббераций на 100 клеток, что является трудоемким процессом.
По результатам исследований О.Н. Беспаловой (2001), 74,5% супружеских пар с ПНБ имеют нормальный кариотип, около 14,3% -измененные участки хромосом, 11,2% - аномальный кариотип. Подавляющее большинство плодов (95%) погибают до 8 недель беременности. Самопроизвольный аборт на сроке после 12 недели беременности редко обусловлен хромосомными аномалиями [3]. Появление угрозы прерывания беременности в более поздний срок (9-10 недель) — после завершения первой волны инвазии - является благоприятным признаком для вынашивания беременности и связано с какими-либо другими причинами [4,26].
После расшифровки нуклеотидной последовательности многих генов, отвечающих за различные функции организма, было обнаружено, что многие из этих генов имеют несколько вариантов - обладают полиморфизмом. Эти варианты возникают в результате замены одного нуклеотида другим, что влечет замену одной аминокислоты на другую в белке. Вариантные гены могут долгое время не проявлять себя до появления дополнительных условий, например, беременности. Происходящий по этой причине выкидыш позволяет определить имеющуюся генетическую патологию [52].
Сейчас изучается полиморфизм генов, контролирующих синтез ферментов фазы II детоксикации, которые детерминируют реакцию организма на канцерогены и экотоксины [3]. По данным литературы, существует около 300 генов предрасположенности. Измененные аллели этих генов могут предрасполагать к различным заболеваниям [115].
Тромбофилические факторы по сути своей тоже являются генетически детерминированными. Под термином «тромбофилия» понимаются наследственные и приобретенные нарушения гемостаза, которые предрасполагают к образованию тромбозов. 30-50 % пациенток с ПНБ имеют те или иные нарушения системы гемостаза [23,65]. Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови, как вариант тромбофилии, также является примером полиморфизма. Исследования последних лет показали, что наличие тромбофилии сопряжено с повышенным риском осложнений беременности (ПНБ, преждевременные роды, отслойка нормально расположенной плаценты, плацентарная недостаточность, ЗРП, гестоз) [160]. Лейденская мутация встречается, по разным данным, от 4-6% до 9% европейского населения и практически не встречается у африканцев, китайцев и японцев [131]. В результате этой мутации протеин С, который инактивирует фактор Va не влияет на него, и активированный фактор V, соединяясь с фактором Ха на фосфолипидной поверхности, ускоряет реакцию образование тромбина в десятки тысяч раз, что ведет к тромбофилии.
Контингент, материалы и методы исследования
При изучении анамнеза учитывались возраст, вид деятельности, социальное положение, материально-бытовые условия, семейное положение, вредные привычки, профессиональные вредности, наличие экстрагенитальных заболеваний: костно-мышечной, дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочевыделительной систем, а также гинекологических заболеваний и перенесенных урогенитальных инфекций. Кроме того, принималось во внимание наличие эндокринных и аутоиммунных нарушений, перенесенных травм и оперативных вмешательств. Из специального анамнеза изучался характер менструальной функции - возраст менархе, продолжительность менструального цикла и его регулярность, длительность менструаций, их интенсивность и болезненность. Учитывался также и характер репродуктивной функции: наличие в анамнезе бесплодия, количество беременностей, их течение и исходы, состояние новорожденных.
В индивидуальные карты заносились данные о наличии в семье и у ближайших родственников наследственных заболеваний (сердечнососудистой, мочевыделительной, эндокринной, репродуктивной систем), злокачественных заболеваний, а также имевших место в анамнезе у лиц женского пола осложнений беременности и родов (ПНБ, гестоз, кровотечения). Объективное обследование.
При объективном обследовании отмечались рост, вес, характер оволосения, измерялось артериальное давление. Осматривались кожные покровы, оценивалось состояние подкожно- жировой клетчатки, щитовидной и молочных желез, органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства. Пациентки при необходимости были консультированы эндокринологом и генетиком. Гинекологический статус пациенток со сроком беременности до 12 недель и небеременных оценивался на основании наружного осмотра и влагалищного исследования.
Ультразвуковое исследование проводилось по общепринятой методике всем пациенткам вне беременности во II фазе менструального цикла на аппаратах ультразвуковой диагностики Contron Sigma 210 (Германия) с датчиком частотой 6,5 МГц. Во время исследования определялись размеры тела и шейки матки, пороки развития, состояние придатков матки и гинекологические заболевания для получения дополнительных данных о возможных причинах ПНБ.
Объем лабораторных исследований для всех пациенток включал в себя клинические и биохимические анализы крови, гемостазиограмму и определение содержания АФЛ-ат, общий анализ мочи, определение группы крови и резус-фактора. Наряду с вышеперечисленными исследованиями, дополнительно проводились такие, которые помогают выявить основные причины ПНБ, то есть инфекционную, эндокринную, генетическую и иммунологическую. Небеременным пациенткам этой группы в I фазе менструального цикла на 5-7 день и во II фазе - на 21-23 день проводился анализ крови радиоиммуным методом на содержание фолликулостимулирующего и лютеинзирующего гормонов, эстрадиола, прогестерона, пролактина, дегидроэпиандростерона. Все женщины проходили серологическое исследование крови методом иммунофлюоресцентного анализа (ИФА) на носительство вирусов простого герпеса и краснухи, цитомегаловируса, токсоплазмы. Диагностику осуществляли с помощью коммерческих наборов фирмы Abbott (США). Определение антител к перечисленным агентам проводили в строгом соответствии с протоколами фирмы-изготовителя. Образцы сывороток разводили стандартным буфером и инкубировали в течение 2 часов при 137С с соответствующими антигенами, сорбированными на поверхности лунок иммунологических планшетов. Несвязавшиеся иммуноглобулины отмывали и в лунки вносили антитела против Ig М и Ig G человека, конъюгированные с пероксидазой хрена. Затем инкубировали в течение 2 часов, проводили интенсивное отмывание анти-антител и добавляли проявляющий раствор, содержащий ортофенилиндиамин и перекись водорода. Через 30 минут реакцию останавливали добавлением IN раствора серной кислоты и учитывали результаты с помощью спектрофотометрии при длине волны 492 нм на аппарате "Квантум".
С целью выявления таких инфекционных агентов как М. hominis, Ch. trachomatis, U. urealiticum, N. gonorrhae, Tr. vaginalis проводили исследование отделяемого цервикального канала путем полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющей обнаружить в исследуемом материале специфический участок ДНК соответствующих микроорганизмов. Для этих целей использовались тест-системы фирмы "Литех" (Москва) (подробное описание метода ПЦР см. стр. 38). У всех пациенток производилась микроскопия влагалищных мазков, фиксированных в спирте (99%) и окрашенных по Грамму для определения характера микрофлоры, присутствия дрожжеподобных грибов (вагинальный кандидоз) и ключевых клеток (бактериальный вагиноз).
С целью выявления генетического фактора использовалось исследование лимфоцитов периферической крови на кариотип. Цитогенетическое исследование супружеских пар с ПНБ проводилось в лаборатории пренатальной диагностики наследственных болезней Научно-исследовательского института акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН сотрудниками цитогенетической группы. Для патогенетического анализа хромосомные препараты получали из культуры лимфоцитов периферической крови по стандартной методике, предложенной Hungerford (1965). Хромосомы идентифицировали после дифференцированного окрашивания (С-метод, G - метод) при увеличении 1125. При анализе метафазных пластинок учитывали 11 метафаз, при анализе интерфазных пластинок - не менее 100 клеток. В случае обнаружения хромосомной нестабильности анализировали также по 100 метафазных пластинок. Для выяснения добавочного хромосомного материала неизвестного происхождения, уточнения точек разрыва в транслоцированных хромосомах проводилась молекулярно-цитогенетическая диагностика при помощи гибридизации клонированных последовательностей ДНК с метафазными и интерфазными хромосомами in situ. Помимо хромосомного определялся генный фактор — исследование крови на аллельную принадлежность гена рЗ-субъединицы интегрина.
Для оценки иммунного статуса (иммунореактивности) всем небеременным пациенткам, а также пациенткам со сроком беременности до 12 недель I группы был проведен ЭЛИ-П-тест.
Клиническая и лабораторно - функциональная характеристика обследованных женщин
Злоупотреблявшая алкоголь была лишь 1 пациентка группы I, прошедшая курс лечения в специализированном учреждении. В группе II таковых не было. Дочери достоверно чаще подвергались влиянию профессиональных вредностей, а именно отмечалась постоянная работа на компьютере (более 7 часов в день), как вне беременностей, так и во время них. Важно отметить, что наиболее курящими были женщины, длительно работавшие на компьютере, независимо от принадлежности к I или II группе.
Из приведенных данных по наличию гинекологических заболеваний (таблица 14) можно сделать вывод, что частота гинекологических заболеваний выше в группе дочерей, за исключением заболеваний шейки матки и миомы матки, которые преобладали в группе матерей. Значительное преобладание воспалительных заболеваний у дочерей, а именно кольпитов и бактериальных вагинозов в 2,1 раза и эндометритов в 5,8 раза, а также наличие в анамнезе у каждой третей женщины сальпингоофорита может служить показателем гинекологического нездоровья молодого поколения. На ряду с этими отклонениями в группе І у каждой третей женщины существовала дисфункция яичников, не коррегированая никакой терапией. У каждой пятой женщины — в анамнезе бесплодие II: у одной пациентки с внутриматочными синехиями (после хирургической коррекции беременности наступали, но не вынашивались); у двух - с установленным аденомиозом и у одной — с сочетанием аденомиоза и миомы матки.
У остальных четырех женщин были выявлены хронические воспалительные заболевания органов малого таза, гормональные нарушения, такие как НЛФ и гиперпролактинемия. Интересно заметить, что, не смотря на более ранний возраст пациенток группы I, количество случаев эндометриоза такое же, как и у матерей. В обеих группах у каждой второй женщины были эктопии шейки матки, что может служить косвенным признаком инфекционного статуса. Вместе с этим важно отметить, что в группе П не встречалось такой патологии как пороки развития матки (двурогая, седловидная).
Данные о наличии у пациенток гинекологических заболеваний, таких как кисты яичников, аденомиоз, миома матки, пороки развития подтверждались и проведенными нами ультразвуковыми исследованиями в разные фазы менструального цикла.
По нашим данным (таблица 15), у всех пациенток в анамнезе были инфекционные заболевания урогенитального тракта. Наиболее часто выявлялся кандидоз, уреаплазменная и микоплазменная инфекции. У каждой пятой женщины были обострения ЦМВ и ВПГ, у каждой 6-ой определяли и лечили хламидиоз. В период нашего исследования уровень заболеваемости был ниже, т.к. в анамнезе пациенткам проводилась антибактериальная и сочетанная терапия урогенитальных инфекций. Кандидоз определялся чаще, чем другие инфекции - у каждой четвертой женщины. Важно отметить, что пациенткам, с бактериальным вагинозом длительной адекватной терапии, направленной на восстановление нормальной микрофлоры влагалища, не проводилось, поэтому количество их не изменилось. Частота уреаплазмоза и микоплазмоза снизилась в 2 раза по сравнению с данными анамнеза. Диагноз хламидиоза не был поставлен ни одной пациентке (диагностика данной инфекции проводилась несколькими лабораторными методами). Ig G к ВПГ и ЦМВ определялись у всех пациенток. Специфическая и метаболическая терапия проводилась лишь трем пациенткам, у которых были определены Ig G в превышающем допустимый уровень титре, что говорит об обострении хронической вирусной инфекции, требующей лечения.
Данные таблицы 17 говорят о том, что количество беременностей у матерей было в среднем в 1,5 раза больше. Основная часть их была прервана медицинскими абортами, которых у матерей было в 9 раз больше, чем у дочерей. Интересно отметить, что 71% медицинских абортов у дочерей был произведен при первой беременности, в то время как у матерей эта доля составляет лишь 6%. У четырех пациенток аборты были произведены после первых родов, после чего началось невынашивание. У пациенток группы I преобладали потери беременностей — самопроизвольные выкидыши, которых достоверно в 6,5 раз больше, и неразвивающиеся беременности, которых у матерей вообще не было. Количество своевременных родов также преобладало у матерей в 1,9 раза. Среди дочерей 21 женщина родила ребенка: 13 женщин — до появления ПНБ и 8 женщин с первичным ПНБ, проходя лечение и наблюдение по беременности во время нашего исследования. Между данными по количеству эктопических беременностей и преждевременных родов достоверных различий нет, хотя и те и другие у матерей происходили чаще.
Лабораторная характеристика обследованных женщин, составленная на основании результатов
Оценка иммунореактивности производилась по уровню аутоантител к белкам АСВР 14/18 и MP 65, так как именно эти сывороточные белки участвуют в процессах эмбриогенеза и дальнейшего пролонгирования беременности. Определение аутоантител производилось у пациенток группы I для оценки общего состояния иммунной системы. Учитывая, что большинство пациенток, а именно 65%, не подвергались наблюдению и патогенетически оправданному лечению по поводу уже имевших место потерь беременности, мы можем предположить, что все неудачи имели практически одну и ту же причину, которая не была определена и устранена. Исходя из этого, мы проводили оценку иммунореактивности с целью выявления предполагаемых причин невынашивания у каждой конкретной пациентки.
Учитывая, что наиболее достоверными результаты ЭЛИ-п-теста являются при сроке беременности до 12 недель и вне ее, мы обследовали пациенток именно в эти сроки, поэтому общее количество их - 37 человек, т.к. две пациентки попали в число наблюдаемых нами уже в III триместре.
Анализируя данные таблицы 25, мы делаем вывод, что среди пациенток с ПНБ достоверно преобладают пациентки с общей иммуносупрессией и изменением активности регуляторов эмбриогенеза по типу гипореактивности. Интересным является то, что нормореактивных женщин в нашей группе в 2 раза больше, чем гиперреактивных.
Учитывая полученные данные, мы провели анализ распределения возможных этиологических факторов у обследованных женщин. В каждой из трех групп иммунореактивности преобладали те или иные нарушения.
В результате обследования нормореактивных женщин не было выявлено ни одной с воспалительными процессами гениталий. У этих пациенток методами лабораторной диагностики (ПНР, серологические методы) не была обнаружена патогенная и в недопустимой концентрации условно-патогенная флора. Эндокринные нарушения распределились следующим образом: у двух пациенток наблюдалась гиперпролактинемия; у одной — АТС и еще у одной пациентки - гормонально-зависимые заболевания, такие как аденомиоз и функциональная киста яичника. Анализируя иммунные и тромбофилические факторы, мы принимали во внимание такие нарушения как гиперкоагуляцию, повышенный уровень ВА и АФС-ат, наличие антител к ХГ, а также совместимость супругов по системе HLA и наличие такого процесса как хронический эндометрит, который являет собой аутоиммунный, хронический воспалительный процесс. Надо заметить, что среди перечисленных нарушений хронический эндометрит занимает основное место и представляет собой процесс, нарушающий рецепцию эндометрия и его чувствительность к эмбриону. Диагноз хронического эндометрита выносился на основании результатов гистологического исследования эндометрия, взятых нами из амбулаторных карт и историй болезни. В группе нормореактивных пациенток была одна женщина, имевшая так называемые иммунологически-тромбофилические нарушения, а именно у нее была выявлена гиперкоагуляция без наличия ВА и АФС-ат и хронический эндометрит. У одной пациентки присутствовали сочетанные факторы. Но надо отметить, что у этой пациентки среди сочетанных факторов отсутствовали острые воспалительные и инфекционные процессы на момент исследования, но имелся хронический эндометрит и аденомиоз в сочетании с миомой матки и имевшей место гиперплазией эндометрия. Последняя пациентка была в самой старшей возрастной группе - 42 года.
В группе гипореактивных пациенток отсутствовали женщины, имевшие только воспалительные процессы гениталий. Такие болезни как кольпит, бактериальный вагиноз, заболевания шейки матки и хронический сальпингоофорит наблюдались у пациенток (у двух - кольпит или бактериальный вагиноз, у четырех - хронический аднексит, у двух — заболевания шейки матки и у 13 — сочетанные поражения) в сочетании с иммунологически-тромбофилическими и эндокринными нарушениями. У трех пациенток были выявлены уреаплазмоз и микоплазмоз, требующие лечения. В целом, сочетанные факторы распределились в этой группе пациенток таким образом: у четырех женщин воспалительные процессы сочетались лишь с эндокринными нарушениями; у 17 женщин были вышеперечисленные иммунологически-тромбофилические факторы, сочетающиеся и с эндокринными нарушениями, и с воспалительными процессами. Лишь у трех пациенток были обнаружены только нарушения гормонального статуса без присутствия воспалительных и иммунных факторов и у четырех — иммунные нарушения без сочетания с воспалительными и гормональными нарушениями.
Следовательно, из 28 гипореактивных пациенток у 24 имелись эндокринные нарушения: у 8 женщин была выявлена НЛФ; у 7 -гиперандрогения; у двух — гиперпролактинемия; у трех -гиперандрогения в сочетании с гиперпролактинемией; у трех пациенток - гипертиреоз и у одной -гипотиреоз, подтвержденные врачом-эндокринологом. У 25 пациенток этой же группы обнаружены иммунологические и тромбофилические нарушения: у четырех женщин были определены АФС-ат; у одной - антитела к ХГ; у пяти -гиперкоагуляция; у двух женщин обнаружена совместимость с супругом по системе HLA по двум и по трем антигенам. У 17 из этих пациенток имелся хронический эндометрит, подтвержденный гистологически.
Группа гиперреактиности - самая малочисленная, включающая лишь 3 пациентки. Надо заметить, что в этой группе оказалась самая отягощенная экстрагенитальными и гинекологическими заболеваниями пациентка, в анамнезе у которой пять повторных выкидышей на сроке 5 — 6 недель беременности. У этой женщины был выявлен аденомиоз, в анамнезе - резекция яичника по поводу эндометриоиднои кисты, а также хронический сальпингоофорит, эктопия шейки матки, фиброзно-кистозная мастопатия. На момент исследования определялись в высоком титре Ig G к ЦМВ, указывающему на обострение хронического вирусного процесса. Был выявлен кандидозный кольпит, в анамнезе - уреаплазмоз, микоплазмоз, хламидиоз. Из экстрагенитальных заболеваний у пациентки имелись следующие: хронический бронхит с астматическим компонентом, нефроптоз правой почки, хронический гастрит, дискинезия желчных путей, синдром Жильбера, а также пролапс митрального клапана и гипертиреоз. По результатам коагулограммы -гиперкоагуляция.
