Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Современное представление о патогенезе генитального эндометриоза. Подходы к классификации 10
1.2. Основные клинические проявления наружного генитального эндометриоза. Особенности рецидивирующих форм генитального эндометриоза 18
1.3. Современные подходы к диагностике наружного генитального эндометриоза 29
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Материалы исследования 3 3
2.2. Методы исследования 38
Глава 3. Собственные исследования
4 3.1. Клиническая и социальная характеристика пациенток с наружным генитальным эндометриозом с различными вариантами распространенности патологического процесса 44
3.2. Инструментальные методы оценки состояния органов малого таза у пациенток с наружным генитальным эндометриозом 57
3.3. Перитонеальные факторы неспецифической защиты при наружном генитальном эндометриозе 65
3.4. Морфологические и иммуногистохимические особенности эндометриоидных гетеротопий у пациенток с различным клиническим течением наружного генитального эндометриоза 83 Глава 4. Результаты применения дифференцированного подхода к ведению пациенток с наружным генитальным эндометриозом 95
Заключение 107
Выводы 122
Практические рекомендации 124
Список сокращений 125
Список литературы
- Основные клинические проявления наружного генитального эндометриоза. Особенности рецидивирующих форм генитального эндометриоза
- Современные подходы к диагностике наружного генитального эндометриоза
- Методы исследования
- Перитонеальные факторы неспецифической защиты при наружном генитальном эндометриозе
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Генитальный эндометриоз является
хроническим рецидивирующим заболеванием, которое встречается у 15 % женщин
репродуктивного возраста (Адамян Л.В. и др., 2006; Ищенко А.И. и др., 2008).
Основными проявлениями данного заболевания являются различные варианты
болевого синдрома, нарушение репродуктивной функции и нарушение
менструального цикла (Адамян Л.В. и др., 2006; Линде В.А. и др., 2014; , Унанян А.Л. и др., 2010; Anichkov N.M. et al., 2005; A. et al., 2015). Указанные жалобы значительно снижают качество жизни пациентки с эндометриозом A. et al., 2015; Coccia M.E. et al., 2015; Selvi Dogan F. et al., 2015). При данном заболевании болевой синдром носит хронический характер et al., 2015).
Среди разнообразных клинических вариантов наибольший научный интерес представляет наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) ввиду невозможности достоверной малоинвазивной диагностики заболевания и рецидивирующего течения. Несмотря на существование клинических рекомендаций по лечению данного заболевания и многолетний опыт научных исследований, посвященных патогенезу и вариантам лечения эндометриоза, в настоящее время сохраняется высокая частота рецидивов данного заболевания, которая, по данным разных авторов, достигает 50 % в течение 5 лет после операции (Sengoku et al. 2013; Koga et al., 2014; N. et al., 2014).
Различные клинические варианты эндометриоза обусловливают необходимость разделения пациенток с генитальным эндометриозом на группы тяжести течения заболевания (Дурасова Е. Н., 2011; 2011; ). Существующие классификационные подходы основаны на определении степени распространенности патологического процесса (Адамян Л. В. и др., 2006; D. et al., 2013), на связи с нарушением фертильной функции пациенток et al, 2011). Поскольку характер и выраженность болевого синдрома могут быть не связаны с распространенностью патологического процесса при эндометриозе ), недостаточно оценивать тяжесть заболевания только на основании общепринятых классификационных подходов.
Степень разработанности темы. Учитывая распространенность эндометриоза и его влияние на качество жизни и репродуктивный потенциал пациенток с данным заболеванием, научный интерес к поиску биомаркеров эндометриоза сохраняется в настоящее время (Texido L. et al., 2014). По данным научных публикаций последних лет, выявлены особенности состава перитонеальной жидкости пациенток с
эндометриозом (Кононов С. Н. и др., 2015; Клинышкова Т. В. и др., 2015;
S. et al., 2012; M. et al, 2013; et al., 2015),
особенности экспрессии ммуногистохимических маркеров в ткани
эндометриоидных гетеротопий (Finas D. et al., 2008; Elgafor E. et al., 2013), однако отсутствуют комплексные исследования, связывающие данные изменения с клиническими данными (Vodolazkaia A. et al., 2012). Единичные публикации, посвященные разным клиническим вариантам заболевания, не создают полноценной картины о течении наружного генитального эндометриоза. Существует необходимость разделения пациенток с эндометриозом на группы тяжести течения заболевания, с учетом анамнестических, клинических, лабораторных, морфологических данных.
Цель исследования – улучшение результатов лечения пациенток с наружным генитальным эндометриозом на основе применения дифференцированного подхода к ведению данной группы пациенток после оперативного вмешательства.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности клинического течения наружного генитального эндометриоза у пациенток с различными вариантами распространенности патологического процесса.
-
Определить клинико-анамнестические, лабораторные и инструментальные критерии тяжелого течения наружного генитального эндометриоза.
-
Оценить патоморфологические и иммуногистохимические особенности эндометриоидных очагов у пациенток с различным клиническим течением наружного генитального эндометриоза.
-
Разработать дифференцированный подход к послеоперационному ведению пациенток с наружным генитальным эндометриозом и оценить его эффективность в отношении регресса клинической симптоматики и снижения количества рецидивов заболевания.
Научная новизна. На основе научного анализа доказаны клинические
критерии тяжелого течения наружного генитального эндометриоза, основанные на сочетании существующей классификации заболевания и индивидуальной оценке выраженности болевого синдрома по бальным шкалам Numerical Rating Scale и Biberoglu and Behrman. Установлена более значимая диагностическая ценность шкалы Biberoglu and Behrman в сравнении со шкалой Numerical Rating Scale для оценки тяжести заболевания.
Для больных наружным генитальным эндометриозом в зависимости от тяжести заболевания доказано повышение активности макрофагов, что приводит к
увеличению концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, неоптерина, альфа2-макроглобулина) в перитонеальной жидкости.
Разработан дифференцированный подход к ведению пациенток с различными вариантами течения наружного генитального эндометриоза, основанный на совокупности клинико-анамнестических и лабораторных признаков.
Теоретическая и практическая значимость работы. Опробованы субъективные шкалы для оценки болевого синдрома Numerical Rating Scale и Biberoglu and Behrman у пациенток с наружным генитальным эндометриозом, установлена более значимая диагностическая ценность шкалы Biberoglu and Behrman. Определена диагностическая ценность измерения концентрации ИЛ-6, неоптерина, альфа2-макроглобулина в перитонеальной жидкости пациенток с наружным генитальным эндометриозом.
Определены критерии тяжелого течения наружного генитального
эндометриоза, включающие совокупность анамнестических клинических,
лабораторных данных. Применен метод tissue-microarray при проведении иммуногистохимического исследования, что позволило уменьшить время исследования и снизить его стоимость. Разработан дифференцированный подход к ведению пациенток с наружным генитальным эндометриозом, который позволил уменьшить количество рецидивов заболевания после первичного оперативного вмешательства на 45,4% по сравнению со стандартным подходом.
Методология и методы исследования. Для решения поставленных задач
выполнено проспективное когортное сравнительное исследование с участием 209
пациенток, которым выполняли оперативное лечение по поводу наружного
генитального эндометриоза. Оценивали выраженность болевого синдрома,
определяли распространенность патологического процесса, исследовали
концентрацию цитокинов и факторов роста в перитонеальной жидкости и венозной крови, определяли особенности морфологического строения эндометриоидных гетеротопий и проводили иммуногистохимическую оценку уровня экспрессии рецепторов к половым гормонам и маркеру пролиферации. Полученные данные статистически обработаны с соблюдением принципов доказательной медицины. На основе полученных данных сформулирован дифференцированный подход к ведению пациенток с различной тяжестью течения наружного генитального эндометриоза.
Положения, выносимые на защиту.
1. Тяжесть течения наружного генитального эндометриоза определяется
распространенностью патологического процесса, выраженностью болевого
синдрома, ассоциацией заболевания с бесплодием. Бальная шкала Biberoglu and
Behrman является более информативной, чем шкала Numerical Rating Scale для оценки болевого синдрома у пациенток с данным заболеванием.
2. Для пациенток с тяжелым течением наружного генитального эндометриоза
характерно повышение концентрации неоптерина, интерлейкина-6 и 2-
макроглобулина в перитонеальной жидкости, что сочетается со снижением уровня
экспрессии рецепторов к прогестерону в эндометриоидном очаге.
3. Дифференцированный подход к лечению больных с наружным
генитальным эндометриозом, основанный на выделении группы пациенток с
тяжелым течением заболевания и исследовании концентрации неоптерина,
интерлейкина-6 и 2-макроглобулина в перитонеальной жидкости, позволяет
улучшить результаты лечения данной группы за счет снижения выраженности
болевого синдрома и уменьшения количества рецидивов заболевания.
Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов исследования подтверждается соблюдением принципов доказательной медицины: репрезентативным объемом выборки, адекватным применением статистических методов обработки данных. Результаты исследования доложены на конференциях «Медико-биологические аспекты диагностики, мониторинга и прогноза заболеваний», г. Омск, 2014 г., 7-ой Всероссийской конференции с международным участием «Рефлексивный театр ситуационного центра, 2013 г., г. Омск, Всероссийской конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Здоровье человека и среда обитания», 2010г., г. Омск. В 2014 г. выигран и реализован внутривузовский грант ГБОУ ВПО ОмГМА Минздрава РФ с темой исследования «Перитонеальные факторы неспецифической защиты при наружном генитальном эндометриозе».
Внедрение результатов в практику. Полученные результаты исследования внедрены в работу второго гинекологического отделения бюджетного учреждения здравоохранения «Клиническая медико-санитарная часть № 9» г. Омска при лечении пациенток с наружным генитальным эндометриозом.
Публикации. Материалы работы отражены в 9 публикациях, из них 3 статьи в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Личный вклад автора. Автором произведен анализ российских и
иностранных научных публикаций и других литературных данных, посвященных
теме исследования. Осуществлен опрос, обследование 209 пациенток с наружным
генитальным эндометриозом и 23 пациенток с доброкачественными кистами
яичников. Автором лично проводился забор морфологического и лабораторного
материала (забор перитонеальной жидкости). Проанализированы данные
инструментального, лабораторного, морфологического, иммуногистохимического
исследования женщин с НГЭ. В зависимости от полученных данных, проведено распределение исследуемых пациенток по группам сравнения. При участии автора осуществлялось оперативное лечение исследуемых пациенток и послеоперационное их ведение. Автором произведена статистическая обработка всех полученных данных и их анализ.
Объем и структура диссертации. Структура диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследования и главы с описанием результатов применения полученных данных. Диссертация изложена на 151 странице, содержит 31 рисунок, 25 таблиц. Список литературы содержит 267 источников, из них 53 отечественных и 214 иностранных.
Основные клинические проявления наружного генитального эндометриоза. Особенности рецидивирующих форм генитального эндометриоза
Вопрос о происхождении и патогенезе эндометриоза остается спорным до сих пор, несмотря на многолетнюю историю изучения заболевания. В 1927 году была предложена имплантационная теория возникновения эндометриоидных очагов [224], согласно которой, фрагменты функционального слоя эндометрия вследствие ретроградной менструации проходят в брюшную полость через маточные трубы. Затем происходит адгезия и инвазия их к поверхности брюшины с последующей васкуляризацией эктопического очага [78].
Одной из причин ретроградной менструации являются воспалительные заболевания органов малого таза, которые могут нарушать нормальный транспорт в маточных трубах[256]. Также доказана взаимосвязь между строением маточных труб (более прямое расположение маточных труб) и ретроградной менструацией [162]. Однако ретроградная менструация встречается у большинства женщин репродуктивного возраста. Следовательно, процессы адгезии и инвазии эктопических очагов имеют большую значимость в развитии эндометриоза. Способность к ним определяется, в первую очередь, особенностями функционального слоя эндометрия. Экспрессия матриксных металлопротеиназ (MMП) – ферментов, участвующих в процессе отторжения эндометрия – повышается во время менструации и незадолго до нее [130]. Фрагменты эндометрия, попавшие в брюшную полость, производят ММП, которые участвуют в разрушении клеточно-матриксных и межклеточных контактов мезотелия, провоцируя адгезию и инвазию эктопических очагов. К повышенной активности ММП приводят как усиление экспрессии ММП вследствие полиморфизма их генов или избыточного количества позитивных регуляторов [77], так и снижение активности их тканевых ингибиторов [90]. Повышенная способность к адгезии участков эндометрия также может быть связана с повышенной экспрессией фактора ICAM-1, который обеспечивает межклеточные контактные взаимодействия [129, 240, 235]. Адгезивному потенциалу клеток эндометрия способствуют изменения в интегриновом профиле [110]. Инвазия эндометриоидных очагов может облегчаться путем ослабления клеточно-матриксных и межклеточных контактов за счет сниженной экспрессии E-кадгерина и CD-44 в очагах эндометриоза [103, 127].
Сохранение эктопического очага на брюшине обусловлено определенным механизмом уклонения от иммунного ответа. Например, для пациенток с эндометриозом характерно снижение способности макрофагов к фагоцитозу, несмотря на повышенную их миграцию в перитонеальную жидкость [99]. К этому приводит, в частности, повышенная секреция простагландина E2 эктопическими очагами [135].
В ряде научных публикаций доказано, что при эндометриозе происходит снижение активности натуральных киллеров в брюшинной полости [114]. Кроме того, имеются данные об усилении экспрессии ММП-7 в эктопических очагах, которая способна переводить Fas-лиганд с поверхности Т-цитотоксических лимфоцитов в растворимую форму[248]. Это защищает очаг эндометриоза от апоптоза, а также стимулирует апоптоз самих лимфоцитов за счет воздействия на них растворимой формы Fas-лиганда. Рядом научных исследований установлена поляризация иммунного ответа по Th2 типу [84, 112], что обусловлено повышением продукции следующих цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18 [112, 222]. Имеются данные как о повышении продукции гамма-интерферона [112], так и о его снижении [247] у пациенток с эндометриозом. При эндометриозе обнаруживаются антиэндометриальные антитела в сыворотке, присутствие которых, видимо, связано с бесплодием [62]. В перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом также отмечается повышение концентрации ИЛ-1, который активирует экспрессию ММП [88, 154]. Описываемые изменения в иммунном ответе пациенток с эндометриозом являются продолжением механизма развития данного заболевания вследствие ретроградной менструации.
Гормональная теория развития эндометриоза подразумевает нарушение соотношения между концентрацией половых гормонов у пациенток с эндометриозом. Эндометриоз является эстроген-зависимым процессом. Повышенный уровень ароматазы (фермента, превращающего андрогены в эстрон и эстрадиол) обнаруживается как в эктопическом, так и в эутопическом эндометрии, что говорит о повышенной локальной продукции эстрогенов при эндометриозе. Тогда как в норме экспрессия ароматазы отсутствует в эутопическом эндометрии. В очагах эндометриоза также увеличивается количество андростенодиона, который участвует в регуляции экспрессию ароматаз [59]. Это приводит к усилению синтеза эстрогена в эндометриоидной ткани, что обеспечивает выживание и пролиферацию эктопических очагов. В пользу гормональной теории свидетельствует наличие определенного конституционального типа пациенток с данным заболеванием [11]. Гормональную теорию также подтверждает данные о взаимосвязи экспрессии рецепторов половых гормонов в очагах эндометриоза и лейомиоме у одних и тех же пациентов, что свидетельствует об общности механизма развития этих заболеваний [60]. Однако эндометриоз сохраняет свою актуальность даже при гипоэстрогенном состоянии – у женщин пери- и постменопаузального возраста [45].
Имеются данные о снижении концентрации прогестерона в перитонеальной жидкости при эндометриозе [160]. Высокая концентрация прогестерона в перитонеальной жидкости у здоровых женщин является одним из факторов, препятствующих пролиферации эктопических очагов [40]. Singh и соавт. высказано предположение, что недостаточные дифференцировка и отторжение эндометриодной ткани приводят к распространению патологического процесса при эндометриозе [229].
Роль прогестерона в развитии эндометриоза также подтверждает ассоциация патологического процесса с синдромом лютеинизации нелопнувшего (неразорвавшегося) фолликула, при котором уровень стероидных гормонов в перитонеальной жидкости значительно ниже, чем у здоровых женщин [160].
Дизонтогенетическая теория предполагает развитие эндометриоидных очагов из остатков мюллеровых протоков [157]. Сочетание эндометриоза и врожденных аномалий репродуктивной системы (наличие двурогой матки и полной перегородки матки) также свидетельствует в пользу дизонтогенетической теории [75, 157, 171]. Также имеются публикации об экспрессии генов, отвечающих за формирование женской половой системы в эмбриогенезе, в мезотелии у женщин с эндометриозом [116].
Метапластическая теория предполагает возможность развития эктопических очагов из мультипотентных клеток мезотелия брюшины [249]. Метаплазия происходит под влиянием гормональных нарушений, при участии механической травмы и хронического воспалительного процесса. В пользу метапластической теории свидетельствует обнаружение эндометриоидных очагов в мезотелии плевры, эпителии воздухопроводящих путей, альвеолах [72], сфинктере мочевого пузыря [250]. Описан факт существования переходных гистологических форм от мезотелия к эндометриоидным очагам в яичниках, выявляемый при световой микроскопии [152]. В этом случае инвагинация мезотелия в кору яичника, которая происходит при эволюции примордиального фолликула, является одной из причин метаплазии [187]. Имеются данные об обнаружении экспрессии упомянутых выше генов WNT7A и PAX8 в гистологически нормальной брюшине у пациенток с эндометриозом [116], что также свидетельствует в пользу метапластичсекой теопии.
Современные подходы к диагностике наружного генитального эндометриоза
В исследуемых образцах посредством иммуноферментного анализа (определяли концентрацию неоптерина, интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10, 2-макроглобулина, сосудисто эндотелиального фактора роста (СЭРФ). Использовались следующие тест-системы: NeopterinELISA Kit («IBL», Германия), IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, VEGF («Вектор-бест», Россия), 2-Macroglobulin ELISA Kit («Immundiagnostik», Германия).
Для проведения морфологического исследования операционный материал (эндометриоидные очаги) перед помещением в фиксатор (10%-й нейтральный забуференный формалин на фосфатном буфере при рН=7,2-7,4) надрезали через каждые 4-5 мм для обеспечения адекватного проникновения в ткань формалина. Вырезку биоптатов проводили через 5-8 часов после доставки материала в лабораторию. Толщина кусочков составляла 2-3 мм. Общая продолжительность фиксации составляла 18-24 часа. Перед проводкой материал помещали в гистологические кассеты Paraform (Sacura, Япония) и TurboFlow (Microm, Германия). Далее материал обезвоживали в абсолютном изопропиловом спирте и пропитывали парафином в гистологическом аппарате карусельного типа STP-120 (Microm, Германия). Заливку ткани проводили с использованием модульной станции EC–350-1 (Microm, Германия). Для гистологической резки объектов применяли ротационные микротомы-полуавтоматы HM-335 и HM-340E, последнийc системой водного переноса срезов STS (Microm, Германия).
С парафиновых блоков готовили серийные срезы толщиной 4 мкм. Для окрашивания микропрепаратов применяли растворы красителей, приготовленные по общепринятым прописям. С целью проведения обзорной микроскопии материала применяли окраску гематоксилином и эозином.
Иммуногистохимические реакции проводили на парафиновых срезах с применением стрептавидин-биотинового метода. В качестве первичных антител использовали мышиные моноклональные антитела к а-рецепторам эстрогена и прогестерона, применяли систему детекции LSAB2 (“DAKO”, Дания), хромогеном являлся диаминобензидин. Втаблице 2 представлен перечень моноклональных антител, использованных в работе. Все антитела были предназначены для работы на парафиновых срезах.
Срезы помещали на предметные адгезивные стекла Polysine («Menzel», Германия). После тщательного высушивания стекла депарафинизировали в 3 объемах ксилола по 10 минут в каждом с последующей регидратацией последовательно в 1 объеме 95, 1 объеме 80, 1 объеме 70 этанола. По окончании этапа регидратации и отмывки в растворе трис-буфера (рН=7,2-7,4), приступали к иммуногистохимическому исследованию. Для демаскировки антигенов применяли процедуру кипячения на водяной бане в течение 1 часа при использовании цитратного буфера (рН=6,0). После отмывки в буфере наносили пероксидазный блок в течение 5 минут. По окончании инкубации и отмывок в буфере на препарат наносили блокирующий неспецифическое связывание протеин-блок, а затем моноклональные антитела (инкубация с антителами в течение 40 минут при t = 37 С). После окончания инкубации препараты тщательно отмывали с трис-буфере (рН=7,2-7,4), обрабатывали вторичными биотинилированными антителами и затем комплексом стрептавидин-пероксидаза (каждый этап 20 мин при t = 37 С), входивших в систему детекции. После тщательной отмывки трис-буфером срезы обрабатывали хромогенным субстратом (3,3 - диаминобензидин в буферном растворе). Препараты докрашивали гематоксилином Майера в течение 30 секунд. Затем препараты дегидратировали в спиртах, осветляли в 2 объемах ксилола, и заключали в монтирующую среду (Shandon Mount, США) под покровное стекло.
Использование каждого вида антител сопровождалось постановкой контрольных реакций на серийных срезах. Иммуноморфологическую оценку препарата начинали с просмотра негативного контроля. В случае отсутствия окрашивания, в том числе и фонового, приступали к анализу исследуемого материала. Определение индекса экспрессии (процента позитивно меченых клеток) производилось путем подсчета не менее чем 1000 клеток. Подобный способ подсчета был обусловлен его широким применением в исследованиях других авторов, различий в интенсивности окрашивания иммуногистохитмической метки выявлено не было, поэтому данный параметр не оценивался.
Просмотр и фотографирование микропрепаратов осуществляли с использованием микроскопа Axioskop 40, цифровой камеры AxioCamMRc5 c программой компьютерной обработки изображений AxioVision 4.6.3 (Carl Zeiss, Германия).
Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICIA 6.0 и программы Microsoft Excel. При наличии нормального распределения данных в исследуемых группах были применены элементы описательной статистики: среднее значение М, стандандартное отклонение , стандартная ошибка m. Для описания данных в распределении, отличающегося от нормального, использовались медиана (Ме), 25 и 75 перцентиль (нижний квартиль и верхний квартиль). Различия признавали достоверными при p 0,05. При статистической обработке данных использовался анализ таблиц сопряженности: оценивали значение хи-хвадрат (2) или 2 с поправкой Йетса (для группы численностью 10 человек и менее). Для расчета достоверности различий между группами применялся непараметрический критерий Манна-Уитни (U). Для оценки линейных связей между данными использовали коэффициент корреляции Спирмена (коэффициент ранговой корреляции rs). Сила связи между признаками тем больше, чем коэффициент rs ближе к 1,0 (или к -1,0 при отрицательной связи между явлениями).
Выполненная работа не ущемляла права и не подвергала опасности субъектов исследования в соответствии с требованиями биомедицинской этики, утвержденной Хельсинской декларацией Всемирной Медицинской ассоциации (2000). От всех пациентов было получено информированное согласие на проведение и диагностических и лечебных мероприятий.
Методы исследования
Скриннинговым исследованием у больных с эндометриозом является проведение УЗИ с доплерографией. В нашей работе были оценены чувствительность и специфичность данного метода, а также определена зависимость эхографической картины от распространенности патологического процесса и болевого синдрома.
В нашем исследовании подозрение на эндометриоз возникло в 81% случаев на основании данных ультразвуковой картины, а в остальных случаях заболевание было обнаружено впервые на лапароскопической операции. Поводом для оперативного вмешательства кроме изменений по УЗИ было наличие синдрома хронической тазовой боли, бесплодие в анамнезе. Данные ультразвуковой картины при эндометриозе зависят от локализации и размера патологических очагов. Малые формы эндометриоза (гетеротопии на тазовой брюшине, ретроцервикальный эндометриоз, малые формы эндометриоза яичников), как правило, не визуализируются по данным ультрасонографического исследования. Среди всех форм НГЭ ультрасонографическое исследование имеет значительную диагностическую ценность только при наличии эндометриоидных кист яичников. Частыми ультрасонографическими критериями эндометриоидной кисты являются малые размеры образования (до 6 см), наличие пристеночного компонента, двойной контур образования, наличие гиперэхогенной несмещаемой взвеси, отсутствие кровотока в стенке кисты. Эти эхографические признаки указывали на наличие эндометриоидных кист яичников и в нашем исследовании.
Для оценки чувствительности эхографических признаков был проведен анализ 77 ультразвуковых исследований пациенток репродуктивного возраста с эндометриоидными кистами яичников. По результатам проведенного исследования наибольшую чувствительность среди ультразвуковых критериев имели признаки: небольшие размеры кисты (до 6 см), что встречалось у 89,6 % пациенток с эндометриоидными кистами яичников (таблица 10). Средний размер кисты при этом составил 48,3 ± 25,7 мм. Наличие пристеночного компонента по данным эхосонографии наблюдалось у 37,7% паценток и наличие гиперэхогенной несмещаемой взвеси – у 46,8% пациенток. По данным цветного допплеровского картирования у большинства исследуемых пациенток обращало на себя внимание отсутствие васкуляризации кисты (у 75,3 % пациенток). Для оценки специфичности эхографических признаков был проведен анализ 93 ультразвуковых исследований пациенток репродуктивного возраста с жидкостными образованиями яичников, имеющих один или несколько описанных выше признаков. Из них у 77 пациенток при проведении оперативного вмешательства были обнаружены эндометриодные кисты яичников, а у 16 пациенток – другие доброкачественные образования яичников. Двойной контур образования по данным различных авторов является наиболее специфичным эхографическим признаком эндометриоидной кисты [4]. В нашем исследовании наибольшую специфичность имело наличие гиперэхогенной взвеси в структуре кисты, что в 77,1% случаев было признаком эндометриоидного характера образования (таблица 10). В остальных случаях у пациентов с подобной эхографической характеристикой кист яичников морфологически подтверждались лютеиновые кисты с кровоизлиянием и серозные кисты. Значение диаметра образования обладает низкой специфичностью, поскольку может быть признаком большинства доброкачественных образований яичников. Наличие гиперэхогенной несмещаемой взвеси при эндометриоидных кистах яичников обусловлено их геморрагическим содержимым. Следовательно, при выявлении подобного признака необходимо проводить дифференциальный диагноз с функциональными кистами с кровоизлиянием. Неравномерно утолщенная стенка может свидетельствовать о воспалении в стенке кисты, поэтому необходимо дифференцировать подобные образования с абсцессами яичников.
Одним из проявлений генитального эндометриоза является снижение овариального резерва яичников [6]. При исследовании овариального резерва по данным УЗИ были получены следующие результаты. В первой группе сравнения (пациентки без рецидива эндометриоза) признаки снижения овариального резерва по данным УЗИ присутствовали у 55,4% пациенток (таблица 11). Среди них преобладали: снижение количества антральных фолликулов, отсутствие доминантного фолликула, уменьшение объема яичника менее 3 см3. В группе пациенток с рецидивом эндометриоза овариальный резерв был снижен у большинства пациенток (81%), при этом разница между группами пациенток с рецидивом НГЭ и его отсутствием была статистически значимой (2=4,26; p=0,039). Это может быть объяснено как наличием ранее перенесенного оперативного вмешательства на репродуктивных органах, так и большей агрессивностью и распространением патологического процесса при рецидивирующих формах генитального эндометриоза. Полученные данные совпадают с заключением Psaroudakis и соавторов о неизбежности травмы яичников и снижения овариального резерва при хирургическом лечении эндометриоза [203].
Перитонеальные факторы неспецифической защиты при наружном генитальном эндометриозе
Несмотря на распространенность эндометриоза, эта болезнь остается окончательно не изученной. Существуют подробные клинические рекомендации, содержащие схемы лечения пациенток с эндометриозом с различными клиническими ситуациями, однако в настоящее время ведутся исследования терапевтической эффективности различных медицинских препаратов [119].
Учитывая разнообразие патогенетических механизмов развития эндометриоза, в его лечении используют совокупность гормональных и негормональных препаратов, влияющих на воспалительные изменения, ангиогенез, образование спаек, инвазивные свойства эндометриоидной ткани. [195]. Учитывая особенности локального иммунного ответа у пациенток с тяжелыми формами НГЭ, в нашем исследовании мы рекомендовали пациенткам основной группы обязательное использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) для купирования симптомов заболевания и препятствия воспалительному механизму инвазии эндометриоидных гетеротопий. НПВС способны ингибировать фермент циклооксигеназу, которая катализирует превращение свободных полиненасыщенных жирных кислот в простогландины [215]. Простогландины являются медиаторами воспаления, вызывают локальное расширение сосудов, отёк, экссудацию, миграцию лейкоцитов. Они также снижают порог чувствительности боли за счет сенсибилизации рецепторов к медиаторам боли. Эффективность применения НПВС в купировании болевого синдрома при эндометриозе доказана в ряде научных исследований [188, 215]. Однако эти препараты приносят лишь временное облегчение и используются только как вспомогательные к основной терапии [174]. Традиционно медикаментозное лечение по поводу эндометриоза начинается с 1-5 дня менструального цикла. Поскольку плановое оперативное вмешательство осуществляется в первой фазе цикла, медикаментозное лечение может быть начато через несколько недель после постановки диагноза. Lindsay и соавт. предлагают начинать супрессивное лечение пациенток с эндометриозом сразу в послеоперационном периоде для более раннего подавления симптомов заболевания [165]. В нашем исследовании для группы пациенток с тяжелым течением эндометриоза мы рекомендовали начало медикаментозного лечения со 2-3 дня после операции.
При сравнении клинико-анамнестических данных пациенток с НГЭ на I, II, III этапах исследования, выявлены характеристики, позволяющие оценить тяжесть заболевания. К ним относятся распространенность спаечного процесса, стадия заболевания по шкале rAFS, выраженность болевого синдрома по шкалам B n B и NRS, высокие значения концентраций провоспалительных цитокинов (неоптерин, интерлейкин-6, 2-макроглобулин) в ПЖ, забор которой производился интраоперационно (таблица 23).
На основании клинико-анамнестических, лабораторных, инструментальных, морфологических признаков, все исследуемые пациентки с НГЭ были распределены на группы в зависимости от тяжести течения патологического процесса. В группу IV А1 отнесли пациенток с наличием хотя бы одного признака, характеризующего тяжелое течение заболевания (таблица 23). К пациенткам данной группы был применен оптимизированный подход к ведению после операции (таблица 24). В группу IV A2 вошли пациентки с умеренным по тяжести заболеванием (то есть с отсутствием признаков, характеризующих тяжелое течение заболевания), к которым был применен традиционный подход. В качестве группы сравнения была сформирована группа IV B, куда вошли пациентки с тяжелым течением эндометриоза, к которым был применен традиционный подход. Поскольку при использовании дифференцированного подхода пациентки с умеренным по тяжести генитальным эндометриозом получали лечение, аналогичное традиционному, не было необходимости разделять группу IV B на подгруппы. эндометриозом по группам тяжести Критерий тяжести НГЭ Умеренно или слабо выраженный эндометриоз Агрессивный, тяжелый эндометриоз
К пациенткам группы IV А2 применялся стандартный подход, включающий в себя оперативное лечение с применением лапароскопического доступа, удаление видимых эндометриоидных гетеротопий. Объем оперативного вмешательства у пациенток репродуктивного возраста был ограничен эндометриоидной гетеротопией, выполнялась цистэктомия, эксцизия эндометриоидных очагов тазовой брюшины; при эндометриозе маточной трубы с окклюзией просвета выполнялась тубэктомия, при наличии поверхностных эндометриоидных очагов – их иссечение или коагуляция. У пациенток перименопаузального возраста при размерах эндометриодных образований 5 см и более выполнялась оварэктомия или аднексэктомия. Медикаментозное лечение начиналось с 1 дня очередного менструального цикла после операции. Применяли диеногест 2 мг в течение 6 месяцев или аГНРГ (при наличии сопутствующих гиперпластических процессов) 3-6 месяцев с сопутствующей add-back терапией. При заинтересованности в беременности – отмена препарата через 6 месяцев, планирование беременности в течение года. При отсутствии заинтересованности в беременности – применение КГК в контрацептивном режиме или использование внутриматочной левоноргестрел-релизинг системы. Наблюдение за пациентками осуществлялось в течение 1 месяца после операции (совпадало с началом медикаментозного лечения), через 6 месяцев после операции (окончание медикаментозного лечения), через год после операции, в дальнейшем – 1 раз в год. При каждом посещении гинеколога (начиная с 6 месяцев) проводилось УЗИ органов малого таза.
Лечение пациенток группы IV А1 также начиналось с оперативного вмешательства путем лапароскопии или лапаротомии с удалением эндометриоидных гетеротопий. Объем операции определялся интраоперационно. У пациенток репродуктивного возраста, заинтересованных в беременности, выполнялась цистэктомия и/или эксцизия эндометриоидных образований тазовой брюшины, при эндометриозе маточной трубы с окклюзией просвета выполнялась тубэктомия, при наличии поверхностных эндометриоидных очагов – их иссечение или коагуляция. У пациенток репродуктивного возраста, не заинтересованных в беременности, выполнялась резекция яичника или оварэктомия или аднексэктомия (при размерах эндометриоидной кисты более 5 см). У пациенток старше 45 лет выполняли оварэктомию или аднексэктомию независимо от размеров эндометриоидного образования.