Система поэтапного прогнозирования опасности химических веществ в воздухе рабочей зоны на разных стадиях их разработки Максимов, Геннадий Григорьевич

Введение к работе

ЛКТУАЛЫЮСТЬ ПРОБЛЕМЫ. "Основные направления развития охраны здоровья населения и перестройки здравоохранения СССР в двенад»\а~ той пятилетке и на период до ZC1Q года" ставят перед гигиенистики и токсикологами важнейшую задачу п интенсификации разработки профилактических мероприятий, направленных на существенное оздоровление условий труда работающих. В основе реализации ятого широкомасштабного направления приоритетное значение отводится обоснованию гигиенических нормативов на допустимое содержание вредных веществ в воздухе, темпы разработки которых в настоящее время в значительной мере отстают от запросов санитарной службы, удовлетворяя их, примерно, на 15$ ежегодной потребности.

В связи с этим болыдую актуальность приобретает проблема прогнозирования и ускоренного обоснования ОБУВ и ПДК - одно из важнейших направлений в гигиене труда, определенных президиумом AMI! СССР (Постановление № 308 от 10.09.86), коллегией МЗ СССР (Протокол Р 10 от 21.08.65) и решением I Всесоюзного съезда токсикологов (1966). Решение этой проблемы позволит санэпидедужбе страны обеспечить своевременное и качественное проведение в полном объеме предупредительного и текучего санитарного надзора за производством и применением химических веществ.

Актуальность разработки эффективных экспрессных методов оценки токсичности и опасности химических веществ определила приоритет математическому моделированию, позволяющему быстро и достаточно точно рассчитывать их параметры-токсикометрии (Ю.С.Каган, 1970; А.4.Голубев, Е.И.Люблина и др., 1973; С.Д.Заугольников и др., 1978; Г.Н.За-ева, I9C3; И.В.Саноцкий, 1986; н.Ф.Измеров, К87). Однако вольют--

- г -

ство известных методов прогнозирования, разработанных в различных токсикологических школах, основано на использовании линейных моделей, большим недостатком которых является высокая погрешность,обусловленная потерей- важной, информации о сложных зависимостях между параметрами, веществ при. аппроксимации их прямыми» Широкое применение машинного прогноза сдерживается- отсутствием для новых- веществ полного набора необходимой информации, заложенной- в .программу.

Учитывая современное состояние рассматриваемой проблемы в целом, следует ответить, что оптимальность ее решения связана, не толь-го с поиском более совершенного математического аппарата, но нс разработкой принципиально новых подходов организационно-методического характера. В настоящее время накоплено много фактов, указывающих на необходимость изменения некоторых традиционных подходов к. прогнозированию токсичности и опасности химических веществ. Имеющи- еся многочисленные методы расчета, используемые для ускоренного обоснования ОБУВ-и-ЦДК, не охватывают все этапы разработки веществ,, имеют ограниченную сферу применения, недостаточную точность- и надежность прогноза, т..к. не полностью учитывают реальный = характер функ- циональной зависимости величин санитарных стандартовот комплекса* различных параметров химических веществ.

Известно» что увлечение исследователей разработкой новых способов прогноза для отдельных гомологических рядов привело к созданию большого пакета методов, на возможность их применения для веществ новых классов оказалась весьма ограниченной. Приоритетные разработки, в,- области моделирования избирательной активности веществ в-насто-ящев время і также не могут быть- эффективно использованы для прогноза -их опасности без предварительной экспериментальной оценки выраженности специфических свойств этих соединений..Ограничение возможное

ти использования в линейных уравнениях не более 2-3 характеристик -веществ -в известной мере снижает прогностическую ценность методов независимо от персонального подбора аргументов.

До настоящего времени, за исключением метода сопоставлений с ближайшими членами гомологического ряда, не разработан вопрос прогнозирования токсичности и опасности новых веществ та стадии -планирования их синтеза, решение которого имеет бояыцую практическую значимость. Если учесть, что созданию хонкурентноспособиого образца, «апример, нового, пестицида предшествует предварительная оцеїтка на избирательную активность около 3500 химических соединений, то Нетрудно представить огромную величину потерь, связанную с отказом от внедрения этого продукта из-за несвоевременного определения его высокой токсичности и опасности.

Богатая практика предупредительного и санитарного надзора в процессе разработки и внедрения в народное хозяйство огромного количества новых соединений с широким спектром химического строения и биологической активности свидетельствует об отсутствии в профилактической токсикологии целостной системы прогноза опасности веществ на всех этапах их разработки - от планирования до внедрения. Одним из перспективных путей решения этой Проблемы является разработка унифицированной автоматизированной системы прогноза опасности веществ (АСПОВ), отдельные взаимосвязанные звенья которой позволяли бы удовлетворить запросы химиков, работающих в области синтеза веществ, а также специалистов по технике безопасности, гигиенистов труда и токсикологов. Широко используемые в токсикологической практике схемы определения токсичности и опасности веществ (И.В. Саноцкий, '1974; С.Д.Заугольников, 1971) позволяют, начиная со стадий разработки технологического процесса, внести в проект соответ-

_ 4 -

ствующие коррективы в случав выявления высокой опасности промежуточных продуктов или исходного сырья. Однако, эти схемы не учитывает более ранний этап - отбор основных претендентов до стадии планирования работ по синтезу и лабораторным испытаниям новых соединений, для производства одного из которых в последующем и будет про- . рабатьшаться технологическая схема. А именно на этом этапе имеется наибольшая возможность реализовать с высокой эффек' івностью внедрение основного пршгципа профилактической токсикологии - предупреждение вредного действия веществ путем предварительного исключения наиболее опасных соединений.

Б связи с изложенным следует отметить, что наряду с интенсификацией експериментальних исследований по обоснованию ВДК большое внимание уделяется разработке ускоренных методов установления и прогнозирования ОБУВ вредных веществ в воздухе рабочей зоны. Несмот^-ря на достигнутые успехи профилактической токсикологии в проблеме ускоренного гигиенического нормирования веществ, дальнейшая разработка и совершенствование научних принципов и методов системы прогнозирования опасности новых химических веществ является чрезвычайно актуальной.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Цель» работы явилась разработка и совершанствование основных принципов и методов системы поэтапного прогнозирования ориентировочных безопасных уровней воздействия новых органических химических веществ в воздухе рабочей зоны на всех стадиях их разработки - от планирования до заводского производства - на основе использования комплекса физико-химических и биологических показателей.

Достижение поставленной цели осуществлено путем решения следующих задач:

- 5.-

1. Обосновать, разработать н апробировать новую систему поэтапного прогнозирования веществ.

2. Разработать новое методы прогнозирования токсичности и опасности химических веществ различной структуры на стадиях планирования ЇМР, лабораторного синтеза и опытной установки.

3. Исследовать характер нелинейной зависимости между показателями токсичности, опасности веществ и их гигиеническими нормативами и различными физико-химическими и биологическими характеристиками с целью определения наиболее информативных и прогностически значимых аргументов для математического моделирования.

4. Разработать метод прогнозирования ОБУВ новых химических веществ различной структуры на основе комплекса информативна показателей пи сплайн-моделям.

5. Разработать методический подход к повышению точности прогноза ОБУВ новых химических веществ различной структуры.

6. Экспериментально исследовать токсичность и опасность ряда химических веществ различной структуры с целью гигиенического регламентирования их содержания в воздухе рабочей зоны и апробации прогностической ценности разработанных математических моделей.

7. Исследовать возможность применения сплайн-моделей для прогнозирования опасности химических веществ в других средах, а также при комплексном воздействии на организм легко летучих органических соединений через дыхательные пути и кояу.

- обоснована и разработана система поэтапного прогнозирования опасности органических химических веществ различной структуры с целью ускорения гигиенического регламентирования их содержания в

- б -

воодухе рабочей зоны, предусматривающая возможность на основе комплекса Физико-химических и биологических показателей и применения теории распознавания образов и сплайн-моделей определять класс опасности и ОБУВ на различных стадиях разработки продукта: планирования, лабораторного синтеза и опытной установки;

- обоснован принцип и разработаны методы прогноза опасности новых органических соединений различней структуры на основе использования расчетных значений физико-химических характеристик и структурных фрагментов. .

ІІАУЧНЛЯ Н0ШЗІЙ И ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Новизна исследований по обоснованию, разработке, апробации и обобщению новых методов прогнозирования опасности вредного действия на организм промышленных веществ заключается во внедрении : токсикологическую практику способов оптимального моделирования нелинейных зависимостей на основе сплайн-моделей, разработке концепции о возможности прогнозирования опасности веществ различной структуры по их структурным фрагментам и расчетным параметрам физико-химических характеристик и комплексной реализации принципов интегральности, преемственности и последовательности в виде системы поэтапного прогнозирования опасности химических веществ в воздухе рабочей зоны на разных стадиях -их разработки.

В развитие научных положений о стадийности гигиенического нормирования веществ разработана система поэтапного прогнозирования их опасности на всех стадиях разработки продукта: планирования,лабораторного синтеза, получения на опытной установке и заводского производства, что позволило распространить действие основного принципа профилактической токсикологии - предупреждение отравлений - в целом на весь цикл получения химического вещества.

Впервые . в гигиенической практике обосновано применение и внедрена оригинальная методика изучения корреляций между различными физико-химическими и биологическими показателями веществ по сплайн-моделям с целью прогнозирования ОБУВ в воздухе рабочей зоны. \h основе моделирующей программы "Сглайн" разработано 12 способов прогнозирования ОБУВ химических вещестч различной структуры в эависн-ыости от набора используемых показателей. Принципиальным отличием моделирования и прогнозирования с помощью сплайнов от всех аналогичных способов прогноза является возмокиость их применения при неполной информации, заложенной в сплайн-модель. Показана принципиальная возможность применения сплайн-моделей для прогноза ОБУВ в других средах.

В отличие от известных методических подходов, грименимых для отдельных гомологических рядов, обоснована возможность использования расчетных величин физико-химических характеристик для определения опасности органических веществ различной структуры в случайной выборке и на этой основе разработаны новые методы прогнозирования.

Проведено обоснование целесообразности использования методов распознавания образов для ориентировочного определения токсичности и опасности веществ различной структуры по структурно-логическим признакам. На этой основе разработаны способы прогноза токсичности и опасности новых химических веществ различной структуры на стадиях планирования и лабораторного синтеза, а также прогнозирования отдаленных эффектов новых химических веществ.

Разработан способ повышения точности прогноза ОБУВ соединений различной структуры путем формирования относительно однородных выборок веществ по комплексу показателей, который существенно отличается от известного и широко применяемого в токсикологии способа

формирования относигелыго однородных групп соединений по одноцу из общих прнэнакои.

Исследована ^.эмокность прогнозирования опасности химических веществ с низкой температурой кипения при их комплексном воздействии на организм через дыхательные пути и контактное загрязнение кожи. В рамках экспериментальных исследований разработан способ я конструкция устройств для осущесталения указанного варианта комплексного воздействия веществ. Разработан и внедрен способ уменьшения вредного действия на коа$г смесей химических веществ.

Итогом исследований явилась разработка усовершенствованной системы поэтапного прогнозирования опасности новых веществ с целью сокращения сроков обоснования санитарных норглативов для воздуха рабочей зоны.

ВНЕДРЕНЫ В ПРАКТИКУ. I. Разработанный и апробированный способ прогнозирования ОБУВ новых химических веществ в воздухе рабочей зо-№.. по сплайн-моделш включен в "Методические указания по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны". Утверждены и изданы Министерством здравоохранения СССР, » 4000-85 от 04.11.85 р.

2. Результаты исследований по экспериментальному обоснованию ЦДК химических веществ в воздухе рабочей зоны и ІІДУ загрязнения коки, изучению комплексного и комбинированного действия промышленных ядов, разработке принципа и методов оценки раздражающего- действия веществ при различных путях поступления в организм включены в следующие методические документы:,

- Методические указания "Оценка воздействия вредных химических соединений на кокные покровы и обоснование предельно допустимых" уровней загрязнений коки". Утверждены и издани Министерством здра-

воохранения СССР, ії 2102-79 от 01.II.79 г.

"Методические указаний к постановке исследований для обоснования санитарних стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны". Утверждены и изданы Министерством здравоохранения СССР, № 2163-60 от 04.04.80 г.

"Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентра-. ций избирательно раздражающих веществ в воздухе рабочей зо!гы^п.Утвер-вдены и изданы Министерством здравоохранения СССР № 2196-80 от II августа 1980 г.

Методические рекомендации "Постановка экспериментальных исследований по изучению.характера комбинированного действия химических веществ с _мелью разработки профилактических меропри ітий". Утверждены и изданы Министерством здравоохранения СССР $ 4050-85 от 06.12. 85 г.

3. По результатам работы обоснованы санитарные нормативы для 18 веществ в воздухе рабочей зоны,в т.ч. ПДК для 16 веществ (хлоран-гидрид трихлоруксусной кислоты» монохлоруксусная кислота, хлораи-гидрид бенэосульфокислоты (бензосульфохлорид), дихлоруксусная кислота, трихлоруксусная кислота, диметилсульфоксид, сульфолан (тетра-метиленсульфон), диэтиленгликоль, моноэтиловый эфир тризтиленглико-ля, циклогексилмочевина, 2-(3-циклогексилуреид)-циклопентен-1-2-карбоксибутан-I (сламин), бутиловый эфир этиленгликоля, натриевая соль монохлоруксусной кислоты, триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль, пентаэткленгликоль) и ОБУВ для 2 веществ (метилцеллозольп, этилгли-кольацетат). Величины гигиенических нормативов указанных веществ включены в ГОСГ 12.1.005-88 и перечни "Предельно допустимые концентрации вредных веществ в воздухе рабочей зоны" V 4617-88 от 26.05.

Є8, "Ориентировочные безопасные уровни воздействия вредных веществ в воэпухе рабоч^>, зоны* № 4613-88 от 25.04.68, утвержденные и из-дат&іе Министерством здравоохранения СССР.

4. Материалы по прогнозированию ОБУВ новых химических веществ по сплайн-моделям, организации токсикологического обеспечения безопасных условий труда в нефтяной промышленности, разработке способа зациты кокных покровов работающих^от местио-раздра чающего действия агрессивных смесей, используемых при строительстве трубопроводов, демонстрировались на тематических выставках ВДНХ СССР в павильонах "Охрала природы" и "Здравоохранение" и были отмечены бронзовой ме-Д'-гяв ЭДНХ СССР (удостоверение ВДК СССР » 54276, Постановление Главного комитета ЗДНХ СССР № 869-Н от 28.ІІД985 г.) и Свидетель-.c"jc:4 ЩіК СССР (свидетельство № 6994, Постановление Главного комитета ВДНХ СССР » 44І-Н от 11.07.1986 г.). '<*

5. Результаты экспершентальных исследований по изучению местно-раэдракающегс действия веществ, работы по конструированию новых типов затравочных камер, методические разработки по прогнозированию величин санитарных стандартов в воздухе рабочей зоны и параметров токсикометрии отражены в монографии "Методы определения токсичности и опасности химических вещестс (токсикометрия)" йод редакцией И.В.Саноцкого (М., Медицина, 1970), в монографии Э.Р.Уждавини "Токсикология органических соединений серы" (Рига, "Зинатне", 1986) и сборника учебно-метод.ічоских мачериалов "Профилактическая токсикология", изданош ЮНШ (ЫРШВ ЦГЛІ СССР (М., 1984).

6. Материалы исследования заїцищеньї 4-мя авторскими свидетельст
вами на изобретения - » 866045 от 21.05.1931, № І07І76І от 8.10.
1983, К ІІ00298 от 11.03.1984, № І09627І от 8.02.1984 (в соавторст-
й с сотрудниками Уфимского НИК гигиены к профзаболеваний и Уфимг

-II -

кого нефтяного института).

?. По результатам исследования получено 12 удостоверений на отраслевые и местные рационализаторские предложения, принятые к внедрению:

Министерством здравоохра' -шия РСФСР (удостоверения на отраслевые рацпредложения № 0-2059 от Э^Л.09.1983 г., V 0-2310 от 21.09. 1984 г., » 0-2445 от І.03.І965 г.).

НИИ гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР (№ 3 от 8.05. . 1969 г.).

Уфимским Шй гигиены и профзаболеваний МЗ РСФСР (W 3 и 4 от ЗІ.І2.І97І г., № Ю и II от 15.05.1979, т 19/60 и 20/80 от 16.12. 1980, № 5/81 от 2.07.1981 г., * 2/84 от 31.01.1904 г., № 3/84 от 27.03.1984, № 5/86 от 22.12.1986 г., № 4/87 от 28..' 2.1987 г.).

8. Разработанный способ прогнозирования ОБУВ новых химических веществ по сплайн-моделям внедрен лично автором в практику Уфимского НИИ гигиены и профзаболеваний МЗ P

9. По разработанным сплайн-моделям рассчитаны величины ОБУВ 37 новых химических веществ в воздухе рабочей зоны. Информация направлена в Советский токсикологический центр для опубликования.

Материалы внедрения и приоритетность разработок подтверждены приложенными к диссертации официальными документами.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 35 работ в журналах, сборниках, материалах конференций и симпозиумов.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: заседании Московского отделения токсико,-логов Всесоюзного общества фармакологов и токсикологов (Москва,

1969 г.); Ученом газете Института гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР (Москва, 1969); Первом Всесоюзном симпозиуме "Применение математических методов для оценки и прогнозирования реальной опасности Накопления пестицидов во внешней среде и организме" (Киев, 1971); Республиканском съезде гигиенистов и санитарных врачей (Баку, 1975); Зональной токсикологической конференции "Методы ускоренного токсикологического исследования химических соединений, предлагаемых для внедрения в народное хозяйство" (Иваново, 1978)Проблемной комиссии, по токсикологии МЗ РСФСР (Москва, 1979); Всесоюзной учредительной конференции по токсикологии- (Москва, 1980); Международном симпозиуме по токсикологии (Суздаль, 1980); Всесоюзной неученой конференции "Комплексные гигиенические исследования в районах интенсивного промышленного освоения" (Новокузнецк, Ї982); Всесоюзно! конференции по химическим средствам защиты растений (Уфа¹, 1982)? П Всесоюзной конференции по комплексним проблемам- гигиены (Киев, 1982); Региональной научно-практической конференции- (Ангарск, 1983)^ ХУІ Конференции по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей (Рига, 1984); Республиканской научно-теоретической конференции "Физико-химические методы исследования в медицине" (Уфа, 1985); У1 Всероссийском съезде гигиенистов и санитарных врачей (Рязань, 1*985);. Всесоюзном совещании по проблеме охраны воздушного бассейна от выбросов предприятий химической промышленности' (Ереван, 1986); Учредительно;; конференции пермского областного общества токсикологов (Пермь, 1987).

Апробация диссертационной работы проведена, в ордена Трудового Красного Знамени НИИ гигиена труда: и профзаболеваний АМН СССР 28 октября 1988 года.

- ІЗ -

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ, Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, содержит сведения о внедрении результатов исследований в практику, указатель литературы и приложения. Диссертация изложена иа 32.7страницах. машинописи, иллюстрирована ЗУ таблицами, 2S рисунками. Указатель литературы г-шшает 328 источников, в том числе 263 отечественных и 65 иностран'га.

МАТЕРИАЛЫ, ШЭДЫ И МЕТОДИЧЕСКИЕ ИССЛЩОВАШЯ. В работе использованы методы статистического и експериментального характера, математическое моделирование, включающее сбор, анализ и обобщение данных литературы и собственных материалов по гигиеническому регламентированию и прогнозированию ОБУВ вредных веществ в воздухе рабочей зоны, сравнительную оценку существующих и разработку собственных методов математического моделирования и их систематизацию, а также исследования комплексного действия промышленных, ядов и возможности прогнозирования их опасности.

В плане оптимизации токсикологического обеспечения безопасных условий труда не. примере нефтяной отрасли промышленности проанализированы фактически имеющие место формы внедрения новых химических реагентов в практику к существующий порядок исследования токсичности и опасности веществ в зависимости от этапов их разработки. На этой основе разработана отраслевая система внедрения новых химических веществ.

В процессе разработки методов математического моделирования создан собственный банк данных, включающий от б до 17 характеристик примерно на 1000 соединений, проанализированы корреляции 17- разных показателей веществ различной структури: параметры токсикометрии (2^50' CL go» Lifn )> показате.-і опасности (КВИО по И.В.Саноцко-

му и др.), биологической активности по Г.Н.Заевой, квантово-хими-ческие и физико-химические характеристики (коэффициенты поверхностного натяжения и преломления, температура кипения и плавления и др.) и др. Разработаны система кодирования первичного материала я способ подготовки информации для обработки на ЭВМ. Машинная обработка первичной информации, расчет сплайн-коэффициентов и удельной весож>сти различных характеристик веществ выполнены на ЭВМ ЕЗ-І022 с применением программы "ирСйіл ⁿ_t разработанной Б.В.Хакимовык, и алгоритма для осуществления направленного конструирования химических веществ ⁿ.'.KA.C" .(В.Д.Семенов и др.).

Скспериментальные исследования по гигиеническому нормированию вредных веществ в воздухе рабочей зоны, обоснованию ІЩУ загрязнения кожи, изучению особенное?»! действия высоко летучих веществ При¹ ингаляции и контактном загрязнении коки выполнено на 3450 белых бес-^а породных крысах, 970 белых мышах, 420 морских свинках и 115 кроликах. --.:

При исследовании морфофункционального состояния внутренних органов кроме широко применяемых в токсикологии методов исследования использованы такие интегральные методы как цитохимическое исследование ферментного статуса лейкоцитов (Р.П.Нарциссов; іЛагш )», определение продолжительности киэни эритроцитов (Е.Н.Мо-знгика) лоценка-морфофункционального состояния микроцирхуляторно-го русла паренхиматозных'Органов по В.В.Куприянову.

Для исследования ирмплексного действия химических веществ через дыхательные nyijij, и, локагльпое'яонтактное загрязнение кожи использована собственно^- конструкции -затравочная камера, позволяющая в" процессе ингаляционного отравления в автономном режиме проводить различной длительности иакокные аппликации химических веществ.