Введение к работе
Актуальность проблемы. Фосфорная промгаленность в Казахстане является одной из ведущих отраслей. Почти 90 фосфора, производимого в стране, добывается в Казахстане. "Основными направлениями экономического и социального развития СССР на 1986-1990 годы и на период до 2000 года" ri, принятыми ХХУІІ съездом КПСС, предусмотрено дальнейшее развитие этой отрасли химической промышленности. На фосфорных предприятиях республики занято большое количество рабочих и инженерно-технического персонала, которые имеют непосредственный контакт с вредными производственными веществами, такими как : элементарный фосфор, фосфин, фтористый водород и др. Проведенные в последнее время санитарно-гигиенические исследования фосфорных заводов республики показали, что концентрация основных вредных веществ (желтый фосфор - ПДК - 0,03 мг/м , фосфин - ПДК - 0,1мг/м", фтористый водород - ПДК - 0,05 мг/м и др.) в производственных помещениях значительно (более 10 раз) преглпает ПДК (Козловский З.А., Дардик А.Г., 1980; Козловский В.А., 1984, 1985). Необходимо подчеркнуть, что проводимые технические и санитарно-гигиенические мероприятия по оздоровлению труда на фосфорных предприятиях страны среди рабочих, а также среди населения, проживающего в этом регионе, не привели к снижении заболеваемости и улучшению состояния их здоровья (Попов Г.А. с соавт., 1984. и др.). Как свидетельствуют работы Белоскур-ской Г.И. с соавт. (1979, 1980), Айтбембетова Б.Н. с соавт. (1983, 1984) и др., при длительной работе (свыше 5-Ю лет) на этих предприятиях у рабочих может возникнуть профессиональная хроническая фосфорная интоксикация. В настоящее время изучены изменения различных органов и систем и описаны основные клинические признаки фосфорной интоксикации (Белоскурская Г.И. с соавт., 1980; Атчабаров Б.А. с соавт., 1983).
Показано, что при развитии хронической фосфорной интоксикации центральное место занимает поражение печени luianzani „.,
ж - Материалы ХХУІІ съезда КПСС, М., Политиздат, 1986 г.
*
ї/arnet et al., 1972; Белоскурская Г.И., с соавт. 1980$ Мт-бембетов Б.Н., 1984; Стрелюхина Н.А., 1983 и др.) и значитель-но снижается функция щитовидной и половых яелез (Зельцер М.Е. с соавт., 1980;.Косенко Г.Ф; Черниковская І.Д.» 1у'80 и др.)» играющих важную роль в обменных процессах, в частности, в метаболизме липидов.
Необходимо подчеркнуть, что при изучении фактического питания рабочих фосфорной промышленности была установлена несбалансированность по белковому составу и выявлен дефицит антиоксидантних витаминов А,Е,С, играющих важную роль в стабилизации клеточных и субклеточных мембран (Керимбеков Б.К. с соавт. 1985; Ыамырбаев А.А., 1988 и др.). Следовательно, можно предположить значительную модифицирующую роль характера питения в патогенетических механизмах развития фосфорной интоксикации. Однако, этот вопрос до сих пор практически не изучен. Не разработаны теоретические основы патогенеза общэтоксического действия вредных веществ фосфорного производства. Кроме того, остаются не выясненными вопросы самих процессов развития нарушения метаболизма липидов, механизмы повреждения мембранных структур клеток и субклеточных образований, характер изменений состояния системы микросомального окисления в печени, патодина-мика развития острой и хронической фосфорной интоксикации, аддитивность действия различных вреднодействугощих веществ. Следует отметить, что практически не разработаны метаболические основы диетической профилактики и диетотерапии, а такяе не выяснены основные направления патогенетической лекарственной терапии фосфорной интоксикации и особенности действия фарма-котерапевтических средств на фоне разнохарактерного питания.
Поэтому, изучение механизмов патогенного действия вредных веществ (желтый фосфор, фосфин, фтористый водород) фосфорного производства в клинико-экспериментальном аспекте и установление роли белково-витаминной недостаточности в патогенезе фосфорной интоксикации представляется актуальным. При этом имеет особое значение выяснение изменений в системе транспорта липидов и перекисногс окисления мембранных липидов, а также
процессов микросомального окисления как возможных важнейших звеньев в патогенезе фосфорной интоксикации. По-видимому проведение такого рода исследований позволит разработать представление об общих ' частных механизмах патогенеза фосфорной интоксикации, методы ранней биохимической диагностики и предложить принципы диетической профилактики и терапии метаболических нарушений при развитии фосфорной интоксикации. Важным также является выяснение эффективности заместительной гормональной терапии (тестостерон, тиреоидин), индукторов микросо-мального окисления (верошпирон, зшссорян), антиоксидантов ( альфа-токоферол, ретинол, аскорбиновая кислота, ионол) и эссенцитлькых фосфолипидов при фосфорной интоксикации на фоне разноларактерного питания.
Цель работы: Установить роль факторов питания в патогенезе, профилактике и лечении интоксикации вредными веществами фосфорного производства (желтый фосфср, фосфнн к фгорист.'Л водород)
Задачи:
-
Изучить влияние раанохарактерного питания на метаболизм и перекиское окисление липидов, на процессы микросомаль-чого окисления в печени, как метаболического фона при действии вредных веществ фосфорного производства.
-
Изучить закономерности развития нарушений системы транспорта липидов у больных с хронической фосфорной интоксикацией в клинике и эксперименте.
-
Установить роль перекислого окисления липидов мекб-)ан и защитную роль антиоксидантной системы в патогенезе ост-юй и хронической фосфорной интоксикации.
-
Выяснить значение изменений микросомального окисле-іия в патогенезе дайной интоксикации.
5. Изучить влияние качественной белковой недостаточности
дефицита незаменимых аминокислот (лизина, треонина, метионн-
а) и дефицита антиоксидантньк витаминов А,Е,С в рационе на сновные механизмы развития нарушений системы транспорта и ерекисного окисления липидов, микросомального окисления при ктоксикацик вредными веществами фосфорного производства.
6. Установить особенности патодкнамики острой и хроничес-
_ & _
кой фосфорной интоксикации под влиянием разнохарактерного питания.
-
Изучить влияние факторов питания на токсические эффекты вредных веществ фосфорного производства на ыемиранные образования, ультраструктуру гепатоцитов, морфофункциональное состояние печени.
-
Установить диагностическую ценность показателей лкпид-ного обмена и перекисного окисления липидов при хронической фосфорной интоксикации.
9. Обосновать принципы профилактического и лечебного применения сбалансированной, обогащенной антиоксидантними витаминами, ЇЇШК и рысококлетчаточной"диет и специализированного продукта при фосфорной интоксикации.'
о 10. Разработать основные принципы лекарственной терапии фосфорной интоксикации и выяснить особенности действия ферма-ко-терапевтических средств в условиях разнохарактерного питания.
Научная новизна:
В результате проведенного исследования впервые установлены следующие новые научные факты:
- В патогенезе общетоксического действия вредных веществ фосфорного производства весьма важную роль играют:
а) выраженные нарушения в системе транспорта липидов, заклю
чающиеся в нарушении сборки и секреции липопротеидных молекул
в эндоплазматическом ретикулуме печени, угнетении активности
липолитичєс.іюс ферментос и ЛХАТ-реакции в плазме крови, в
уменызении содержания триглицеридов в составе ЛГОНЇЇ и увеличе
нии холестерина и триглицеридов в ЛПШ и ЛПВП, в снижении про
цессов микросокального окисления липидов и выделения их конеч
ных продуктов с желчью, которые имеют решающее значение в фос
форном стеатозе печени и других паренхиматозных органов;
б) снижение содержания цитохромов Р-450 и В^, ключевых фермен
тсв монооксигеназной системы, осуществляющей детонгсиїсацлй чу
жеродных соединений и угнетение активности п-деметилаз а пара
гидроксилаз макросом печени вследствие, как опосредованного
действия токсических агентов, так и непосредственного, в
связи с увеличением микровязкости мембранных ДИЛЯДОЕ, обуслої
ленным накоплением холестерина, тригліедередов и умзкьшением
- О -
содержания фосфолипидоз;
в) активация переписного окисления мембранных липидов и угне
тение анттксидантной системи защиты клетки (ингибиция актив
ности антиоксидантних ферментов : ГП, ГР, Г-6-$ДГ, СОД и ката-
лазы, угнетениз систем наработки доноров водорода, резкое умень
шение содержания антиоксидантних витаминов А,Е,С в печени,
недостаточное поступление с пищей этих витаминов и серосодержа
щих аминокислот);
г) токсическая деструкция клеточных и субклеточных мембран
печени, жировая и белковая дистрофия и некротические изменения
гепатоцитов.
Хаоактер питания оказывает модифицирующее влияние на показатели метаболизма и перекисного окисления липидов, на процессы микросомального окисления и морфофункциональное состояние печени, что создает определенный метаболический и структурно-функциональный фон при действии токсических веществ фосфорного производства.
На динамику развития острой и особенно, хронической фосфорной интоксикации оказывают значительное влияние дисбалансные по белку и антиоксидантним витаминам рационы, "оторые убыстряет темп наступления токсических изменений.
При острой интоксикации массивными дозами желтого фосфора рационализация питания не оказывает положительного профилактического и терапевтического эффекта.
Основные 'вредные вещества фосфорного производства - желтый фосфор, фосфин и фтористый еодо^од оказывают однонаправленные токсические эффекты на систему транспорта липидов, процессы іерекисного окисления липидов мембран и системы многоц&левь.--: жеидаз микросом печени, что позволяет розорить об их адлитив-гам действии.
Экспериментально обосновано превентивное и лечебное примене-ме рационов, сбалансированных по всем компонентам и обогащении антиоксидантними витаминами А,Е,С, пищевыми волокнами и [}ШК при хронической интоксикации вредными веществами фосфор-ото производства. Показано, что рационализация питания способ-:а смягчить тяжелые последствия токсических эффектов желтого осфора, фосфина и фтористого водорода, посредством снижения
инициации ПОЛ и модификации липидного состава мембран, индукции активности антиоксидантних, липслитических фериенгов и ферментов микросомального окисления, увеличением содержания витаминов А, В, С в печени.
Специализированный продукт с антитоксическими свойствами, включенный в рацион питания, оказывает протекторі- эе действие при хронической фосфорной интоксикации, уменьшая /ровень ПОЛ и увеличивая содержание микросомальных ферментов печени.
Показана патогенетическая оправданность лечебного применения эссенциальных фосфолипидов ("эссенциале"), индукторов микросомального окисления (верошпирон и зиксорин), антиокскдантов ( альфа-токоферол и ионол), а также заместительной гормональной терапии тестостероном-пропионатом н тиреоидином. Причем, эффективность тестостерона и альфа-токоферола подтверждена клиническими наблюдениями. При этом, характер питания оказывает заметное влияние на терапевтический эффект указанных фармакологических препаратов. В эксперименте обнаружено существенное снижение лечебного эффекта испытанных лекарственных средств
на фоне полидисбал&нсного рациона.
- Разработаны основные принципы патогенетической дието- и
фармакотерапии хронической интоксикации вредными вецествами
фосфорного производства.
Практическая значимость работы:
Результаты работы по рационализации питання лиц, занятых в фосфорном производство, использгвага в разработанных нами ( в соавторстве) Всесоюзных " Санитарных правилах для производства фосфора и его неорганических соединений " ( R> 4155, утверадены 1153 СССР от 15.10.86).
Результаты исследований по уточнению диагностичяекой ценности показателей липидного обмена легли в основу инструктивного письма " Лабораторные методы диагностики нарушений липидного обмена при хронической фосфорной интоксикации" (Алма-Ата, 1986).
Кроме того, по результатам работы, касающихся обоснования принципов диетотерапии интоксикации вредными веществами фосфорного производства, выпущены методические рекомендации, утвержденные МЗ КазССР " Диетотерапия больных с хронической
интоксикацией вредными факторами фосфорного производства" (Алма-Ата, 1986).
Все эти рекомендации внедрены в практику в медсанчастях: Гособъединения "Союзфосфор".
Данные, касающиеся основных патогенетических механизмов общетоксического действия вредных факторов фосфорного производства и дието- и фармакотерапии хронической фосфорной интоксикации, используются в учебном процессе курса профпатологии на кафедрах внутренних болезней Алма-Атинского и Карагандинского государственных медицинских институттов.
На основании прозеденных исследований оформлены и получены удостоверения на 8 рац.предложений и поданы заявки на два изобретения.
Основные положения диссертации доложены: на Международной конференции по профилактической кардиологии (Москва, 1965;, на ІУ объединенном съезде гигиенистов, эпидемиологов, микробиологов, паразитологов и инфекционистов Казахстана (Чимкент, 1986), на II Всесоюзной конференции "Биоантиоксидант" (Москва, 1986), на Всесоюзном симпозиуме по медицинской энзимологин (Махачкала, 1985), на симпозиуме "Особенности липидного об:.:~иа в условиях Сибири и Дальнего Востока с учетом бытовых и пищевых факторов "( Чита, 1987), на У съезде гигиенис оз, санитарных врачей, эпидемиологов, микробиологов и инфекционкс: ;в Узбекистана (Таокент, 1987), на Всесоюзной конференции Т-докрик-ная система организма и вредные факторы окружающей среды" ( Самарканд, 1987), на Всесоюзном симпозиуме по биохимии лнгаедзз (Алма-Ата, 1987), на I Всесоюзной конференции Теохжическое окружение и проблемы здоровья в зонах нового экономического освоения" (Чита, І9Є8), на Республиканской конференции по патогенезу, клинике, диагностике и лечению фосфорной интоксикации (Чимкент, 1983), на Республиканской конференции эндокринологов (Алма-Ата, 1989), на III Всесоюзной конференции "Биоан-тиоксидант" (Москва, 1989), на межреспубликанской конференции по проблемам питания (Ашхабад,1989), на Ученом Совете НИИ краевой патологии МЗ КазССР (Алма-Ата, 1988), Института питания АМН СССР, (Москва, I9S8) и института региональных проблем питания АМН СССР (Алма-Ата, 1939),
- В -
Публикации. По теме диссертации опубликовано 35 работ, полный перечень которых приведен в конце автореферата.
Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 442 страницах машинописного текста, состоит из введении, 4 глав, заключения и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 101 таблицей, 49 рисунками и 8 схемами. Указатель литературы содержит 693 источника, из них 280 зарубежных авторов.