Введение к работе
Актуальность проблемы. Среди комплекса техногенных воздействий на окружающую среду и здоровье населения одно из ведущих мест занимают многочисленные химические соединения, широко используемые в различных сферах производства и быта. В настоящее время число известных химических веществ превысило 11 млн (Fisa-nic W. и др.,1992) и более 300 тыс. химических продуктов находятся в обращении на международном торговом рынке.
Вместе с тем, в связи с высокой стоимостью, трудоемкостью и продолжительностью токсикологических исследований только для 20% производимых или внедряемых в производство потенциально опасных веществ имеются сведения о важнейших акотоксикологических характеристиках, необходимых для оценки риска их воздействия на здоровье человека и окружающую среду (Буштуева К.А. 1989; Лойт А.О. 1991; Смит Э.М. 1984; US NRC, 1985). В связи с этим в последнее десятилетие как в нашей стране, так и за рубежом интенсивное развитие получили ускоренные методы зколого-гигиенической оценки и регламентации новых химических веществ (Красовский Г.Н.,1985; . Жолдакова З.И. ,1987; Иванов Н.Г., 1978; Халепо А.И.,1990; Румянцев Г.И., Новиков СМ., 1984; Навикав СМ.,1994,1995; Пинигин М.А. 1977; Тепикина Л.А.1980 и др.)..
Разработка и применение современных надежных мєтодое прогнозирования требует использования сложных и малодоступных для обыч-. ного исследователя иди практического работника математических, квантово-химических и других специальных методов, наличия сведе-. ний о структурных, физико-химических, электронных параметрах, данных о биологическом действии исследуемого вещества и ранее изученных структурно близких к нему химических соединений (Ро-зенблит А.Б.,Голендер В.Е., 1978; Саноцкий И.В.и соавт.,1987; Дьячков П.Н.1990; Speece N., 1983; Hoke F.,1993; Jurs Т..Stuper P. ,1982 и др.)-
B связи с зтим, в последние годы во многих странах ведутся интенсивные исследования по созданию компьютерных банков данных и ' прогнозирующих систем, позволяющих оптимизировать разработку и практическое применение ускоренных методов.
В проведенных ранее исследованиях были затронуты различные . аспекты применения компьютерных технологии в фармакологии и ток-
онкологии (Курляндский Б.А. 1986,1988; Поройков В.В. 1993; Новиков СМ. .Поройков В.В. и соавт.,1995; Darvas F. 1987; Halfon Е.1990; Hammermelster S.A., 1992; Kaiser A.L.1992 и др.). Создаяы специализированные компьютерные банки данных для отдельных классов УБ, определенных видов биологической активности и физико-химических свойств(ARIZONA,TH0R, ВIODEG.STORET,ТОКСИКОЛОГИЯ, ЭКОТОКС и др.). Однако возможность применения многочисленных зарубежных банков данных для целей аколого-гигиенического прогнозирования существенно ограничена как их труднодоступностью и стоимостью, так и увкой направленностью. Кроме того, существующие мощные зарубежные токсикологические банки (RTECS,IRPTC.MSDS и др. ) не содержат всей информации, необходимой для разработки и применения прогностических методов. В них также отсутствуют сведения о многих параметрах и свойствах химических веществ, определяемых в соответствии с действующими российскими методическими указаниями и рекомендациями.
В последние годы интенсивное развитие получили автоматизированные прогнозирующие системы, предназначенные для установления связей-структура-активность(ADAPT, EMMA и др.);-предсказания вероятного типа фармакологического действия (PASS ), прогноза некоторых токсических свойств (ТОРКАТ, HAZEXPERT, METABOLEXPERT). Вместе с тем, в нашей стране зарубежные токсикологические системы не получили распространения из-за их высокой стоимости и различий в методических подходах к гигиеническому нормированию и ' оценке опасности химических веществ. Созданные отечественные прогнозирующие системы ориентированы в осноеном на прогноз спектров фармакологической активности (Поройков В.В. и соавт., 1995) и не применимы для эколого-гигиенических целей.
Таким образом, развитие компьютерной техники и информационных технологий, наличие в гигиене и токсикологии огромного массива экспериментальных данных о свойствах исследованных химических соединений создали сегодня необходимые предпосылки для использования-всей совокупности известной информации о свойствах потенциально токсичных веществ при комплексной оценке нового химического соединения. Однако, на практике это может быть реализовано только путем разработки компьютерных информационно-прогнозирующих систем (ИПС), обеспечивающих хранение и анализ химической структурной информации, данных о физико-химических свойствах, биологической
активности, значений гигиенических и экологических нормативов. Кроме того, в состав ШС должен входить банк экотоксикологических данных, содержащий систематизированную и прошедшую экспертную оценку информацию, а также расчетно-прогнозирующий модуль для анализа имеющихся характеристик и построения уравнений зависимости "структура-свойство", "свойство-свойство"; расчета (прогноза) физико-химических свойств и биологической активности веществ( Новиков СМ. .Поройков В. В.и др. ,1994,1995). Разработка такой компьютерной системы подразумевает разрешение проОлемы комплексного подхода к прогнозированию не только гигиенических нормативов, но и других важных характеристик химических еєщєств'.
Прообразом подобного компьютерного комплекса является информационно-прогнозирующая система SARET (Structure-Activity Relationships for Enironmental Toxicology), процесс создания и практической апробации которой частично описан в данной работе.
Актуальность данного научного направления подтверждается его включением в федеральную научно-техническую программу "Экологическая безопасность России " (задание 3.1.12.), в рамках которой с нашим участием бака проведена разработка информационно-прогнозирующей системы для оценки воздействия факторов окружающей среды на здоровье населения. Исследования по комплексной характеристике опасности атмосферных загрязнителей и разработке методов прогноза их ПДК проводились в соответствии с заданием В.8.7. ГНТП "Экологическая безопасность России: "Разработать показатели интегральной оценки загрязнения природных сред для территорий промышленных центров, обьяЕленных зонами экологического бедствия".
Настоящая работа является частью научной тематики кафедры общей гигиены Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова: "Прогнозирование вредного действия и обоснование гигиенических регламентов физических (шум,вибрация) и химических факторов при их изолированном и комбинированном воздействии"(N гос.per. 01930006956); "Прогнозирование экологической опасности воздействия факторов производственной и окружающей среды"(N гос.per.01930006956, подтема 0510102).
Автор принимал непосредственное участие в выполнении аналитических и экспериментальных исследований па всем разделам диссертации. В связи с междисциплинарным характером выполняемой работы при решении поставленных задач в методологической, техничес-
кой и программно-математической части исследований принимали участие сотрудники ММА им.И.М.Сеченова, НИИ медицинской химии РАМН, ВНЦ безопасности биологически активных веществ. В частности, программное обеспечение была разработано С.Н.Тертичниковым и к.ф.-м.н.Д.А.Филимоновым, программа расета электронных зарядов разработана к.х.н. Н.В.Харчевниковой и С.Н.Тертичниковым. В проведении экспериментальных токсикологических исследований принимали участие сотрудники кафедры общей гигиены ММА им.И.М.Сеченова Н.Н.Мельникова, Л.Н.Семеновых, В.В. Нерюева.
Цель работы; Разработка системы методов прогнозирования токсических свойств и санитарно-гигиенических нормативов, моделей для комплексной оценки степени опасности и токсичности загрязнителей атмосферного воздуха с использованием компьютерных технологии. Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи исследовании :
-
Разработать принципы и методы сбора и компьютерного анализа параметров токсичности и опасности химических загрязнителей атмосферного воздуха (создание компьютерного банка данных и фор-. мирование его информационных полей ).
-
Остановить количественные соотношения между химической структурой, физико-химическими свойствами и гигиеническими нормативами атмосферных загрязнителей основных химических классов.
-
Изучить связи между параметрами токсикометрии и гигиеническими нормативами и обосновать методы прогноза неизвестных характеристик по известным, определяемым быстрыми и менее трудоемкими методами.
-
Установить возможность прогнозирования гигиенических нор-. мативов загрязнителей атмосферного воздуха на здоровье населения с ' использованием компьютерного моделирования зависимости " концентрация - риск".
5.Оценить точность, надежность и эффективность прогностических моделей, полученных с использованием информационно-прогнозирующей системы, и провести их апробацию при экспериментальной токсикологической характеристике ряда новых химических веществ.
Научная новизна: В представленной работе впервые использован комплексный подход к проблеме прогнозирования токсичности и опасности химических соединений с применением разработанной при нашем участии компьютерной информационно-прогнозирующей системы . Дан-
ная система позволяет осуществлять сбор, систематизацию, анализ данных о,структуре, физико-химических свойствах, биологической активности и параметрах токсикометрии, устанавливать количественные соотношения между ними и прогнозировать о использованием полученных моделей неизвестные характеристики потенциально опасных веществ.
Впервые разработаны модели для комплексного прогнозирования критериально значимых свойств( параметры токсикометрии.БДК и др.) углеводородов, спиртов, альдегидов, кетонов и ряда соединений других химических классов.
Выявлены закономерности взаимосвязей между параметрами токсикометрии и гигиеническими нормативами химических веществ в различных природных средах, что позволило обосновать гигиенические регламенты для нескольких новых ХВ и подготовить ряд нормативных документов.
Обоснована возможность прогноза ЕДК и степени опасности атмосферных загрязнителей па зависимости относительного риска неблагоприятных эффектов от логарифма концентраций установленной путем анализа всех известных, параметров токсикометрии исследуемого химического соединения.
Впервые установлены параметры токсикометрии и обоснованы гигиенические нормативы для ряда новых химических соединений.
Практическое значение работы; Основным внедрением в практику результатов исследовании явилось участие в создании и апробация информационно-прогнозирующей системы, предназначенной для комплексного прогноза токсичности и опасности новых химических веществ.
Разработанные прогностические модели использованы при подготовке "Руководства по ускоренным методам обоснования санитарно-гигиенических нормативов вредных еєщєств в объектах окружающей среды".
Обоснованы ОБУВ в атмосферном вовдухе населенных мест для метилового эфира диэтиленгликоля, трифгорметана, гексафторатана, гексафторида серы и трихлоркда бора(нормативы одобрены Комиссией по санитарно-гигиеническому нормированию ГКСЭН РФ и находятся на утверждении в составе дополнении, N 7,8 к списку ОБУВ N 4414-87 и обобщенному списку ОБУВ), ОБУВ в возухе рабочей зоны для этилфор-мката (одобрен Проблемной комиссией "Научные основы медицины тру-
да" и находится на утверждении ГКСЭН РФ), ЦЦК фенилацетадъдегидз в воздухе рабочей зоны (норматив включен в дополнение N 11 к перечню ЦЦК N 4617-88 и утвержден ГКСЭН РФ N 2.2.5.15.) , ЦЦК в атмосферном воздухе населенных мест для метилвинилкетона, ацетопро-пиловога спирта и 1,2-дифгор-1,2-трихлорэтана (нормативы одобрены Комиссией по сакитарно-титаническому нормированию ГКСЭН РФ и находятся на утверждении в составе дополнения N 6 к списку N 3086-84 и обобщенному списку ЦЦК).
Разработана и передана Министерству охраны окружающей среды и природных ресурсов РФ для практического использования компьютерная информационно-прогнозирующая система оценки и прогноза опасности воздействия факторов окружающей среды на здоровье населения (задание 3.1.12 ГНТП "Экологическая безопасность России").
С применением разработанных методов прогнозирования проведена корректировка ПДК и лимитирующих показателей вредности для ряда ранее нормированных атмосферных загрязнителей. Результаты исследований использованы при составлении нового обобщенного списка ЦЦК загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест, переданного для утверждения в ГКСЭН РФ.
Акты и справки о внедрении результатов исследований прилагаются к диссертационной работе.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 и находятся в печати 2 научных работы.
Апробация работы. Основные положения диссертации были доло
жены на симпозиумах и конференциях :
Международной научной конференции " Актуальные проблемы экологической хронобиологии и хрономедицины" ( Екатеринбург, 22-24 ноября 1994 года).
Совместном заседании экспертов Комиссии по санитарно-гигиеническому нормированию при Госкомсанэпвднадворе РФ и секции " Промышленная токсикология" Проблемной комиссии " Научные основы медицины труда" ( Москва, 14-16 июня 1995 года).
VII Соловецком форуме " Экология человека: будущее науки и культуры Севера", ( Архангельск , 30 июня - 3 июля 1995)
.... 7 Международной конференции " Экологический опыт человечества: . прошлое в,настоящем и будущем". Секция " Экономика природопользования и экология человека"(Москва, 1995 г.).
.-..-Диссертация апробирована на межкафедральной конференции ые-
дико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова (апрель 1996 г.)
Структура диссертации
Диссертация состоит из введения , 7 глав и выводов, приложении, списка литературы, включающего 312 источников, в том числе 151 отечественная и 161 иностранная работы. Текст изложен на страницах машинописного текста, включая таблиц, рисунков, 24 страниц списка литературы.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Научное обоснование принципов и методов сбора и компьютерного анализа параметров токсичности и опасности новых химических веществ (концепция создания информационно-прогнозирующей системы).
-
Количественные соотношении между химической структурой, физико-химическими свойствами и гигиеническими нормативами атмосферных загрязнителей основных химических классов(углеводородов, альдегидов, кетонов, спиртов и эфиров).
-
Выявленные взаимосвязи между параметрами токсикометрии и гигиеническими нормативами. Возможность эффективного решения задач по разработке ускоренных методов гигиенического нормирования с использованием созданной информационно-прогнозирующей системы.
-
Комплексный прогноз гигиенических нормативов и опасности' воздействия загрязнителей атмосферного воздуха на основе компьютерного моделирования зависимости " концентрация - риск".
-
Оценка точности, надежности, и эффективности прогностических моделей. Результаты апробации разработанных методов при экспериментальной токсикологической характеристике и гигиеническом нормировании ряда новых химических веществ.
Материалы и методы исследований.
Для достижения поставленной цели был проведен анализ более 3500 загрязнителей атмосферного воздуха и промышленных Ередных веществ.
Комплексные исследования были проведены при помощи созданной с нашим участием компьютерной информационна-прогнозирующей системы (ІШС) SARET (Structure Activity Relationships for Environmental Toxicology). Данная ИПС включает в себя банк зкотокси-кологических данных SARETbase, содержащий сведения о более чем 4500 химических соединениях, расчетно-моделирующий блок SARETmo-
del, комплекс программ генерации субструктурных, электронных и топологических дескрипгаров и программу расчета интегрированного показателя риска воздействия химических веществ на здоровье населения, блок оценки влияния факторов ОС на здоровье населения..
В процессе исследований нами был проведен анализ ХВ как в их общей совокупности, так и в основных химических классах (углеводороды, галогенсодержащие углеводороды, альдегиды и кетоны, спирты и афиры). В ходе анализа было изучено более 100 различных параметров ХЕ и показателей их биологической активности. В процессе исследовании были использованы следующие методы компьютерного прогнозирования токсичности и опасности ХВ; исследование связей "химическая структура - физико-химические свойства", "химическая структура - биологическая активность", "физико-химические свойства - биологическая активность", соотношения между гигиеническими нормативами для равных объектов окружающей среды, зависимость "концентрация - условный риск".
В результате исследований получено и проанализировано более 150 математических моделей, из которых рекомендованы к использованию для прогнозирования,параметров токсичности и гигиенических 'нормативов новых химических веществ 59 наиболее надежных и обладающих высокой точностью и прогностической способностью расчетных формул.
Надежность и точность полученных прогнозирующих моделей оценивалась по комплексу статистических критериев - стандартной ошибке (S), коэффициенту корреляции (г), максимальному отклонению прогнозируемого значения от фактического. Одновременно было проведено определение статистических показателей методом скользящего контроля, основанном на последовательном исключении каждого вещества из обучающей выборки, оптимизации параметров прогнозирующей модели по оставшимся веществам, вычислении отклонения прогностической оценки от фактической величины для исключенного соединения и определении стандартной ошибки по этим отклонениям. Близость параметров точности и надежности прогностических моделей, полученных традиционным методом регрессионного анализа и методом скользящего контроля (r.c.v.;s.c.v.), рассматривалась как один из определяющих критериев возможности практического применения разрабатываемых расчетных методов.
Дополнительно для оценки надежности получаемых моделей исс-
ледовалось распределение ошибок прогноза: не более 3 раз (абсолютное совпадение), от 3 до 5 раз (удовлетворительное совпадение) и более 5 раз (существенное расхождение).
Экспериментальные исследования включали е себя оценку токсических , свойств и обоснование гигиенических нормативов для 7 новых химических вредных веществ разных химических классов (фреоны, спирты, эфиры, кетоны, альдегиды). Е эксперименте установлены параметры острой токсичности (пороги острого обідерезорбтивиого и раздражающего действия, среднесмертельяые концентрации и дозы, пороги запаха). При обосновании допустимых условий воздействия изучаемых химических соединений использовались полученные наша прогностические модели, а также с применением SARETbase анализировались ранее нормированные структурно близкие вещества (принцип аналогии).