Введение к работе
Актуальность работы. Ежегодно в народном хозяйстве находят применение сотни и тысячи новых химических веществ. Следствием процесса химизации является интенсивное загрязнение окружающей среды различными химическими соединениями, в том числе амино- и нитропро-изводными бензола, которые широко используются в производстве химических реагентов, красителей, лекарственных препаратов и т.д. Дачные соединения являются интенсивными и постоянными загрязнителями окружающей среды Пермской области и способны оказывать неблагоприятное влияние на здоровье населения (П.А.Подлужный, 1981) .
Б то же время возможности санитарно-гигиенической слукбы, sko-номические и технические проблемы не позволяют своевременно обосновать гигиенические нормативы на вновь синтезированлне хичичес?ке вещества. В связи с этим существует необходимость разработки экспрессных и надежных методов обоснования гигиенических нормативов химических веществ в различных средах (И.В.Саноцдай, 1988; Г.Ї'.Сидоренко, 1992).
Существует значительное количество подходов к расчетному определению токсикометрических параметров химических веществ. Широко используются в практике гигиенического нормирования утзердденные Министерством Здравоохранения страну Методические укапзлил по уст?-* новленкю ориентировочных безопасных уровней воздействия гредных веществ в атмосфере населенных мест, воздухе производственных ломсегэ-ний, роде водных объектов. Разработаны и группы у равнений для прогнозирования токсичности и ПДХ амино- и нитропрсязводных ряда бензола (Б.Никифоров с соавт., 1979; Н.М.Василенко, В.И.Звездай, 1931).
Однако большинство математических моделей построено на использовании физико-химических констант, характеризующих свойства соединений на молекуляоном уровне (температура плавления, температура кипения, молекулярная масса и др.). По мнению ряда авторов, дачний подход к получению расчетных нормативов не достаточно --.ффектег.ен, т.к. кратность расхождения между полученными расчетным путе;? и экспериментально установленні;ми чорматива.'л; длл ряда веществ сост.гвля-ет несколько порядков (В.А.Цендрсеская, 1983; ;*.Г.!<овязин, 1987). Более перспективним направлением является расчет токсиі«*і,'етрических параметров химических соединений по их электронно-ядерным характеристикам (И.П.Уланова с осавт., 1^87: ".И.КсрОькова с соавт., 1987; А.И.Халепо с соавт.. 1990).
Предпринимаются попытки прогнозирования не только параметров токсичности, но и класса опасности вредных веществ (Г.И.Сидоренко с соавт., 1983; А.В.Любимов, Н.Е.Айнбиндер, 1985). По мнению Г.Н.Кра-совского (1979), И.П.Улановой (1971), использование показателей опасности, наряду с параметрами токсичности, может существенно улучшить прогноз ВДК химических соединений в различных средах. Требует дальнейшего изучения и подход к гигиеническому нормированию амино- и нитросоединений бензола в атмосфере населенных мест. Одним из важнейших показателей, необходимых для обоснования максимальных разовых ПДК в атмосферном воздухе, является порог запаха. Учитывая это, актуальным является прогноз степени опасности и ольфакторного действия химических веществ по электронно-ядерной структуре их молекулы (Л.А.Тепикина с соавт., 1990).
Возрастание масштабов производства и применения амино- и нитросоединений ряда бензола неизбежно приводит к увеличению потенциальной опасности для здоровья населения и в плане возникновения отдаленных эффектов действия. Анализ заболеваемости работниц анили-но-красочной и других отраслей химической промышленности свидетельствует о значительной доле заболеваний, связанных с нарушением репродуктивной функции женщин (А.Н.Тимченко, 1990; Р.А.Рязанова, 1990). Данные экспериментальных исслє.гсііний свидетельствуют о наличии эмбриотропного эффекта у различных представителей амино- и нитропроизводных бензола (А.И.Галушка с соавт., 1988; Н.А.Зайцев, 1983; С.Е.Хипко, 1989). Но только четверть всех соединений исследуется на наличие у них отдаленных эффектов действия, что приводит к некорректному обоснованию гигиенических нормативов (Н.Ф.Измеров, 1992). Для более точного обоснования гигиенических нормативов с учетом отдаленных эффектов необходимо установление класса опасности вещества на основе сравнения специфического и общетоксического действия. Однако имеются лишь единичные работы, посвященные сравнительному изучению специфического и общетоксического действия промышленных загрязнителей - амино- и нитропроизводных бензола (А.И.Галушка с соавт., 1988; С.Е.Хипко, 1989). Поэтому необходимо дальнейшее изучение специфичности эмбриотропного эффекта веществ указанного класса.
Проводятся исследования и в направлении прогнозирования эмбри-отропности химических веществ (А.В.Любимов, 1989; В.В.Бабин, 1991). Но для промышленных загрязнителей, в том числе для амино- и нитроп-. роизводных бензола, расчетные способы установления отдаленных эф-
фектов отсутствуют, что определяет необходимость поиска зависимости эмбриотропного эффекта от свойств соединения.
Пель и задачи исследования. В связи с вышеизложенным целью настоящего исследования явилось совершенствование гигиенического нормирования промышленных и атмосферных загрязнителей (амино- и нитропроизводных бензола) на основе изучения специфических эффектов действия (ольфакторного, эмбриотропного) и прогнозирования токсико-метрических параметров.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
-
Изучить характер биологической активности и определить параметры токсичности, опасности и ольфакторного действия 4 амино- и нитропроизводных бензола.
-
Провести сравнительное изучение общетоксического и эмбриотропного действия амино- и нитропроизводных соединений бензола при ежедневном 4-часовом ингаляционном воздействии в течение всего периода беременности на примере 4 веществ.
-
Изучить связь параметров токсичности, опасности, ольфакторного и эмбриотропного эффектов, гигиенических нормативов амино- и нитросоединений бензола с их физико-химическими и электронно-ядерными характеристиками и разработать систему уравнений для прогноза параметров токсикометрии и ПДК вновь синтезированных соединений данного ряда по характеристикам их структуры.
Научная новизна работы. В результате проведенных исследований изучено биологическое действие и определены параметры токсикометрии ряда амино- и нитропроизводных бензола. Показано, что амино- и нит-росоединения ряда бензола, помимо общетоксического, оказывают рефлекторное, а также эмбриотропное действие при ежедневной 4-часовой ингаляции беременными крысами. При этом эмбриотропный эффект у всех исследованных веществ (2-нитро-4-бромфенол, 3,4-дифторанилин, 3,4-дифторнитробензол, 3-нитробензойная кислота) рассматривается как специфический (ZSp-2.5-3.0), т.к. пороговые концентрации соединений по данному эффекту оказались ниже порогов общетоксического действия.
Обоснование эмбриотропного эффекта должно проводиться с учетом тератогенной активности, т.к. тератогенное действие для изучаемого ряда соединений является более выраженным, чем нарушения в эмбриогенезе.
Установлено влияние изомерии на степень выраженности эмбриот-
- 4 -ропного действия. Орто-замещенные амино- и нитросоединения ряда бензола являются менее токсичными в сравнении с мета- и пара-заме-щенными.
Установлены тесные корреляционные связи (г - 0.453 - 0.978) между параметрами токсичности, опасности и ПДК амино- и нитросоеди-нений ряда бензола с электронно-ядерными характеристиками структуры молекулы, что дало возможность предложить 147 уравнений линейной регрессии для прогноза токсикометрических параметров и ОБУВ амино-и нитропроизводных бензола в атмосферном воздухе и воздухе рабочей зоны с учетом рефлекторного и змбриотропного действия. Предложенные регрессионные модели дают возможность определения характера биологического действия, оценки класса опасности и обоснования гигиенических нормативов амино- и нитросоединений бензола в атмосфере населенных мест и воздухе производственных помещений с учетом рефлекторного и змбриотропного действия еще до стадии их лабораторного синтеза. Это, в свою очередь, позволяет осуществлять целенаправленный поиск и синтез наименее токсичных и опасных химических веществ.
Практическая значимость работы. По результатам исследований обоснованы и утверждены ОБУВ в атмосферном воздухе N.N-диме-тил-2,4,6-триброманилина, 2-метил-6-этиланшшна, 2,6-дихлоранилина. Разработаны и представлены для утверждения максимально разовая и среднесуточная ПДК в атмосферном воздухе 2-нитро-4-бромфенола, обоснованы ПДК в воздухе рабочей зоны 3-нитробензойной кислоты, ОБУВ в воздухе производственных помещений 3,4-дифторанилина, 3,4-дифторнитробензола, 2-нитро-4-бромфеиола.
Разработаны методические рекомендации "Прогнозирование параметров биологического действия, класса опасности и ОБУВ амино- и нитропроизводных бензола в атмосфере населенных мест и воздухе рабочей зоны по электронно-ядерным характеристикам структуры молекулы".
Материалы исследований использованы для издания справочника "Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения"/ Под ред. Б.А.Курляндского и др.- Л.: Химия.- 1992.- 432 с.
Результаты работы используются в учебном процессе кафедры общей гигиены Пермского медицинского института.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях "Защита воздушного бассейна от выбросов промпредприятий и транспорта" (Пермь, 1986); "Человек: перспективы исследований" (Пермь. 1987); "Здоровье населения - кри-
- 5 -терий качества окружающей среды" (Пермь, 1987); "Вопросы гигиены в условиях ускорения научно-технического прогресса" (Уфа, 1988); "Ускоренные методы санитарно-гигиенического нормирования вредных веществ в воздухе рабочей зоны" (Ереван, 1988); "Производственные выбросы в атмосферу и влияние их на экологическую ситуацию" (Пермь, 1990); "Здоровье человека и экологические проблемы" (Киров, 1991); Международных симпозиумах "Проблемы токсикологии и прикладной экологии" (Москва-Пермь, 1991), "Загрязнение окружающей среды. Проблемы токсикологии и эпидемиологии" (Москва-Пермь, 1993). Основные положения, выносимые на защиту.
Изученные амино- и нитропроизводные бензола являются биологически активными соединениями, обладая как общетоксическим, так и рефлекторным эффектом.
Амино- и нитропроизводные бензола обладают специфическим эмбриот-ролным эффектом при ежедневном 4-часовом ингаляционном поступлении в организм, что обусловливает необходимость учета этого эффекта при гигиеническом нормировании веществ данного ряда в воздухе рабочей зоны.
Параметры токсичности и опасности, рефлекторное и эмбриотропное действие, гигиенические нормативы амино- и нитропроизводных бензола корреляционно тесно связаны с электронно-ядерными характеристиками структуры веществ.
Публикации: по материалам диссертации опубликовано 12 работ.
Структура и объем диссертации: работа изложена на страни
цах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, методов
исследований, трех глав собственных исследований, заключения, выво
дов и списка литературы (197 отечественных и 45 иностранных источ
ников), содержит 51 таблицу, 36 приложений, 10 рисунков. Материалы
приложения включают таблицы и документы, подтверждающие практичес
кую значимость работы.