Методология токсиколого-гигиенического изучения и регламентирования совместно действующих ксенобиотиков Катульский, Юрий Натанович

Введение к работе

Актуальность проблемы. Комбинированное действие химических веществ, как и других факторов внешней среды, давно привлекает к себе пристальное внимание гигиенистов. Это связано с тем, что в реальных условиях производства и населенных мест человек одномоментно подвергается воздействию большого, все возрастающего числа вредных факторов. Однако до сих пор гигиеническое регламентирование в подавляющем большинстве случаев ведется по отдельным соединениям без учета их совместного действия, что явно не отвечает требованиям практики.

В гигиенической литературе неоднократно отмечалась важность данной проблемы (В.В.Кустов и др., 1975; Г.И.Сидоренко, 1982, 1987; Г.А.Рязанова,1987 и др.), которая признается одной из центральных в современной гигиене и профилактической токсикологии (В.В.Кустов и др., 1975) и представляет собой самостоятельное научное направление (А.И.Корбакова, И.П.Уланова, 1986). На протяжении последних десятилетий в его рамках выполнено значительное число исследований как практического, так и теоретического характера, которые обобщены в ряде известных монографий и обзоров (В.В.Кустов и др., 1975; П.А.Нагорный, 1984; В.В.Тюльменков, 1991; Б.А.Кацнельсон, 1993; Report of a WHO expert committee 662, 1981). В этих работах были получены сведения, позволившие раскрыть некоторые закономерности совместного действия агентов и разработать ряд методических подходов к токсиколого-гагиеническому изучению данного процесса, наиболее полно изложенных в Методических рекомендациях (1987). При этом методические разработки касаются как определения общих подходов к изучению совместного действия (ПАНагорный, 1984; Э.АБлинова и др., 1986; Я.И.Вайсман и др., 1986; В.И.Сватков, 1989 и др.) и гигиеническому регламентированию смесей (А.И.Корбакова, 1977; А.П.Шидаова, Р.А.Рязанова, 1977; В.В.Кустов, 1988; Н.Ф.Кошелев и др., 1990 и др.), так и решения конкретных задач, в основном, связанных с определением характера (типа) действия ксенобиотиков (Ю.С.Каган и др., 1973; М.А.Ш-нигин, 1985; В.И.Федоренко, 1987; В.И.Сватков, И.В.Мудрый, 1988; Б.М.Штабский, В.И.Федоренко, 1990; В.В.Тюльменков, 1991; S.Loeve, 1927, 1928; D.Y.Finney, 1952, 1971 и др.).

Отдавая должное этим разработкам, вместе с тем нельзя не отметить, что, к сожалению, они не составляют приемлемой для практического использования общепринятой методологии. При этом многие исследователи отмечают, что на данном этапе нет четкой постановки научных и практических задач, отсутствуют корректные методы определения параметров изучаемого процесса, нет единообразия в понимании терминов и т.д. (ПАНагорный, 1984, В.В.Кустов, 1988; В.И.Федоренко, З.К.Жолдакова, Г.Н.Красовский, Б.М.Штабский, 1993 и др.).

Анализ состояния проблемы не оставляет сомнений, что это обстоятельство является основным фактором, сдерживающим развитие исследований в данной области, что и определяет актуальность разработки методологии токсиколого-гигиенического изучения совместного действия ксенобиотиков.

Цель и задачи исследования. Целью исследования явилась разработка методологии токсиколого-гигиенического изучения совместного (комбинированного, сочетанного, комплексного) действия ксенобиотиков и обоснования их гигиенических регламентов как системы взаимоувязанных способов и методов решения трех основных проблем: минимизации экспериментальной части (проблемы планирования); свертки информации о процессе до вида, приемлемого для ее анализа и решения поставленных задач ( проблемы моделирования); определения характеристик процесса и области безопасных уровней агентов для обоснования их гигиенических регламентов (проблемы анализа данных).

Для достижения этой цели решались следующие задачи.

В рамках проблемы планирования:

1) выбор планов эксперимента, состоящих из минимально возможного числа опытов (групп подопытных животных), необходимых и достаточных для получения информации, позволяющей определить основные параметры процесса, в том числе безопасные уровни совместно действующих агентов

В рамках проблемы моделирования:

1) разработка метода оценки токсического эффекта с помощью обобщенных показателей, интегрирующих в себе информацию, которая содержится во всех регистрируемых в опыте исходных показате-

лях состояния организма подопытных животных.;

1. разработка метода определения модификации токсического эффекта;

2. разработка математических моделей дозовременной зависимости токсического эффекта и его модификации, наблюдаемой при совместном действии агентов;

В рамках проблемы анализа данных:

1. разработка метода оценки параметров модификации ( характера совместного действия и интенсивности модификации);

2. разработка метода оценки влияния агентов на токсический эффект и его модификацию;

3. разработка метода оценки области неэффективных уровней воздействия;

4. разработка метода оценки области безопасных уровней воздействия.

Научная новизна. На основании анализа особенностей совместного действия ксенобиотиков, цели и задач, ставящихся при его токсиколого-гигиеническом изучении, выявлены основные проблемы, возникающие при этом, определены методы их решения и условия, которым должны отвечать данные методы. Это позволило представить искомую методологию в виде системы, элементами которой являются совокупности способов и методов решения основных проблем изучения совместного действия, а связями, характеризующими взаимодействие этих элементов, - взаимные требования, выполнение которых необходимо для приемлемого решения данных проблем.

С помощью системного подхода, известных математико-стати-стических методов и общепринятых подходов к изучению вредных агентов впервые разработана методология, пригодная для гигиенического регламентирования любого числа вредных факторов в любых объектах окружающей среды, а также позволяющая изучать биологическую активность различных многокомпонентных смесей ( композиций), определять их оптимальный состав или соотношение компонентов и т.п.. Она не накладывает принципиальных ограничений на количество изучаемых агентов и включает в себя, как частный случай, методологию изучения и регламентирования изолированно действующих ксенобиотиков.

Для решения проблемы планирования предложено использовать насыщенные оптимальные линейные планы регрессионных экспериментов, предусматривающие при изучении действия N агентов включение в эксперимент N+1 группы подопытных животных.

Для решения проблемы моделирования разработаны методы:

5. измерения токсического эффекта с помощью обобщенного градированного и обобщенного альтернативного показателей, позволяющих оценивать его величину у отдельной особи и іруппьі животных, а также определять вероятность наступления токсического эффекта заданной величины;

6. оценки вероятности наступления вредного эффекта;

3. определения токсического эффекта при аддитивном действии агентов по результатам их изолированного действия;

4. оценки модификации токсического эффекта;

5. описания математическими моделями дозовременных зависимостей эффекта для аддитивного и реально наблюдаемого действия ксенобиотиков, а также модификации токсического эффекта.

И, наконец, для решения проблемы анализа данных разработаны методы :

1. определения характера совместного действия и интенсивности модификации (оценки параметров модификации);

2. оценки влияния агентов на токсический эффект и его модификацию;

3) токсиколого-гигиенической характеристики воздействия по
данным, полученным при изучении различных стадий процесса;

4. характеристики совместного действия агентов в заданной области доз (концентраций);

5. определения области неэффективных уровней совместно действующих агентов;

6. определения области безопасных уровней совместно действующих ксенобиотиков;

7. определения оптимальных в задаваемом смысле безопасных сочетаний доз (концентраций) агентов, в том числе оптимальных для данного объекта (территории, населенного пункта, производства и т.п.) предельно допустимых уровней совместно действующих ксенобиотиков.

Впервые проведен сравнительный анализ способов установления вредного действия, основанных на учете реакции организма каждого из животных, подвергшихся воздействию, в отдельности ( индивидуальный способ определения вредного эффекта) и использующих усредненные показатели реакции организма животных (групповой способ определения вредного эффекта). Показано, что групповой способ, в отличие от индивидуального, обладает внутренне присущими ему свойствами, приводящими в определенных ситуациях к ложнопояо-жительным или ложноотрицательным ответам. Поэтому индивидуальный способ выявления вредного эффекта предпочтительнее группового.

Предложен способ ранжирования эффективности воздействия на три градации: неэффективное; эффективное, но не вредное; вредное.

Теоретически обосновано существование для разных объектов природоохранных мероприятий (регионов, территорий, населенных пунктов, производств и т.п.) различных оптимальных предельно допустимых уровней (например, требующих минимальных затрат на их достижение) агентов, действующих в одной и той же комбинации, и предложен метод их определения.

Практическая значимость исследования заключается в разработке и внедрении в практику методологии токсиколого-гигиеничес-кого изучения и регламентирования совместно действующих агентов, позволяющей на основании экспериментов, не превышающих или меньших по объему, чем те, которые реализуются при изучении изолированного действия этих соединений, определять основные параметры процесса и устанавливать безопасные, в том числе оптимальные для разных объектов природоохранных мероприятий, сочетания уровней ксенобиотиков.

Результаты работы использованы в учебном процессе ( Иркутский государственный медицинский университет, Ангарский государственный технологический институт, Иркутский государственный институт усовершенствования врачей), а также послужили методологической основой для получения новых знаний и разработки новых подходов при изучении комбинированного, комплексного и сочетан-ного действия вредных агентов в Восточно-Сибирском научном центре Сибирского отделения РАМН.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: Пленуме Комитета по канцерогенным вещесгвам при Министерстве здравоохранения СССР по проблеме " Модифицирующие факторы химического канцерогенеза" (Алма-Ата, 1984); Всесоюзном отраслевом научном совещании, "Актуальные вопросы соче-танного и комбинированного воздействия факторов лучевой и нелучевой природы" (Львов, 1985); Всесоюзной научной конференции "Проблемы создания и совершенствования автоматизированных информационных систем охраны труда, окружающей среды и здоровья населения промышленных городов" (Ангарск, 1986); VI симпозиуме "Канцерогенные N-нитрозосоединсния и их предшественники - образование и определение в окружающей среде" (Таллин, 1987); Ш пленуме правления Всесоюзного научного общества токсикологов по проблеме "Комбинированное действие сложных смесей химических веществ (механизмы, методы, математическое моделирование) (Одесса, 1988); Всесоюзной научной конференции "Проблемы мониторинга за здоровьем населения промышленных городов" (Ангарск, 1989).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, списка использованной литературы, включающего 69 отечественных и 9 зарубежных источников, и 5 приложений. Текст изложен на 225 страницах машинописи, иллюстрирован 14 таблицами и 10 рисунками.