Метаболические нарушения как показатель вредного действия промышленных ядов в проблеме профилактической токсикологии Сидорин, Геннадий Иванович

Введение к работе

Актуальность темы. Поиск объективных критериев для установления безопасных для здоровья населения уровней воздействия химического фактора на основе ф/ндамекталъных достижений биохимии, физиологии и других наук является актуальнейшей задачей профилактической токсикологии к гигиены в целом. Решению таких профилактических задач,безусловно,будет способствовать проведение теоретических и систематических эксперимек-

- 4 -тальнмх исследований ао выявлению эакономорностой в детоксикації ohhijx процессах и механизмах повреядагапето действия ксенобиотиков. Система детоксикацик химических веществ на современном эта по развития токсикологии рассматривается некоторыми исследовате лями как основной биохимический механизм адоптации и компенсації при действии ядов (Л.А.Тиунов,1937). Уже накопился значительны* материал, в основном на примера лекарственных средств, о том , что мчогио химические вещества бнотрамсфоршруются НАДФ- Н-зави-симой редокс-системой, локализованной на мембранах ондоплазмати ческой сети (Jt.Gi'Mi, ,1971; A.H,Ap4aKOB,I975;b.M.zitjf«f , 1938 и др.). Вместе с тем известно (В.В.Ллхошч, И.В.ЦьірлонДУї и др.), что генетически обусловлегаюе состояние кегаболизирующ5^; систем может в значительной степени изменяться под влиянием экзогенных факторов химической природы.

Однако результати биохимических исследований в области окі слительно-восстановителышх процессов, связанных с биотрансфор-нациой ксенобиотиков, по причине нерешенности некоторых теорєті ческих и экспериментально-методических вопросов недостаточно Ы (^ективно используются в практике профилактической токсикологии. Так, в литературе отсутствуют четкие представления о процессах бнотрансформации и их нарушениях в зависимости о? дози н аремеї поступления яда, а также способ количественной оценки ог покості воздействия ксенобиотикоз на функциональное состояние фер.іентні систем, обеспечивающих мэтаболизм. Недостаточно изучены связь функционального состояния окислительно-восстановительных реакц: Чсучсствлякцих детоксикацію, с другими биологическими процесса! обеспечивающими гомеостаз организма в динамике доз и времени їв ступлення яда. В настояцн.1 период ецо мало изучена роль процес. сов биотрансформацюі ядов о механизме формирования адаптации и развитии патологических явлєшій при остром (экстремальном) и хроническом поступлении ядов, до сих пор еце неопределенно и с нотенпо к вопросу об использовании различных состоянии иетаболі зирухщих систем при воздействии химических веществ ь качестве критерия вредного действия как в токсиколого-гнгиеинчеекпх исследованиях, так и в клинической практике d качестве платности чесних тестов.

Таким образом, исследование путей и і:ехшіизі;оп гютракзфо машш промьгілешцес ядов в комплексе а взаимосвязи с другими си їгкаь:.і, обеспечивающими адаптация организма s: экстремальным к

- 5 -хроническим воздействиям промышленных и' лекарственных химических веществ, поиск способов оценки активности ферментных ciicfем, осуществляющих детоксикационные процессы, имеют весьма актуальное значение а проблемах гигиенического норліроваїия, ранней диагностики и лечения интоксикаций. .

Важным является' и то, что практически все,исследуемые s представленной работе,химические зецества внедрялись в различные отрасли промышленности в качестве исходных, промежуточных к конечных продуктов и требовали тщательного экспериментального ис-следования с целью гигиенического регламентирования в различных объектах окружающей среды.

Цель и задачи исследования. Основной целью работы было изучить биологическую роль процессов \'В~ табояизма ксенобиотиков в развитии патологии и формировании лпэ~ птационно-компенсаториьос реакций организма в динамике доза-временных параметров воздействия кда; возможность-использования показателей этих процессов в качестве критериев вредного ДЄЙСТЕИЯ для потребностей теории и практики про^ілактической токсикологіта.

Для достииения поставленной целя необходимо было решить следующие задачи:

1. Установить параметры токсичности.исследуемых в данной работе химических веществ, на разных видах лабораторных аенвотны* и при различных путях введения.

2. Исследовать токсикокинетику промшленных ядоз на примере отдельных представителей изучаемых групп химических соединений:.

3. Виявить участие в метаболизме исследуемых веществ моно-оксигеназ, локализованных на мембранах эндоплазматичзского рети-кулума. Исследовать изменения тг-чсикокинётаческих и токсикодина-мических параметров ядов на фоне повышенной активности ферментов микросомйльного окисления.

4. Изучить характер изменений микроеомального окисления в общем механизме развития интоксикации при экстремальном воздействии различных химических ядов.

5. Изучить динамку, функции цитохром Р-450 зависимых МОГ о ряду исследуемых патологических и адаптационных реакций организма в зависимости от дозы и времени поступления ядов через желудочно-кишечный тракт.

6. Исследовать динамику изменения функции цитохром Р-450

зависимых МОГ в сравнении с изменениями других исследуемых функциональных, и структурных показателей состояния организма в зависимости от концентрации и времени ингаляционного поступления промасленных ядов.

Научная новизна и теоретическая з н а ч и м -> с т ь-* В представленной работевпервые показано, что функциональное состояние ферментов шкросомального окислешя в коьггслексо с другими,' осуществлявшим взаимосвязанные с ним окислительно-восстановительные реакции, являмся высокочувствительными >і информативны!. показателями действия на оргашэи химических вз^еств; относящихся к различным классам соединений.

Впервые прозедено исследование токсикокинетики ряда промышленных ядов в' комплексе с их токсикодинамикой, а также зависимостей кинетических параметров отих соединений от активности сюр-ментов «кнросомальньк монооксигеназ, где продемонстрировано, чтс кх активация, как правило, ускоряет прохождение веществ через организм путем увеличения процессов окисления и выведения, что приводи** Б конечной результате, к снижению общей и специфической Т07ССИЧНОСТИ,

На примере исследуемых веществ показано, что их поступление в организм модкйЕицирует активность ферментов микросомальчых МОГ; характер и степень отой модификации зависит от изико-химическиа свойств, путей поступления, величини доз и концентраций, а также длительности воздействия яда.

На основе экспериментальных данных предложен способ расчетг коэффквдкла опасности острого воздействия химических веществ на >ликросомальное окисление, показано наличие корреляционной связи коэффициента с величинами средаесиертельных доз. Предложена хла-сси'!икацик веществ по сгепенн их опасности острого воздействия на активность микросоааяьяого окисления.

Сфср.іулирозана концепция об. обязательном взаимодействии (непосредственном или косвенной) большинства химических веществ, попадаощих в. организм, с системой иикросомальных МОГ. Теоретически и экспергиментально обоснована роль микросомальногл.окисления как наиболее ваяного механизма биохимической адаптаци/. к воздействие ксенобиотнхоэ.

. . Впервые изучен мзханизм токсического действия ряда групп .химических веществ (сложные э<*иры китроуксусной кислоты,некото-

- ? -

рыэ производные гидразина, алифатические амины, аминонитрнлн, производные вмикобутановой кислоты); материалы исследования использованы для научного обоснования гигиенических регламентов (ПДК и ОБУВ) для воздуха рабочей зоны и атмосфери населенных мест.

Обоснована целесообразность исследования функционального состояния микрэесмэльного окисления и взаимосвязанных с ним окислительных процессов организма при гигиеническом регламентировании химических вецестз в различных средах обитания человека.

Основные положения, выносимые насащиту.

7. Токсикокинетика и токсикодинашка яда - взаимосвязанные, одновременно протекающее процессы,которые отображает взаимодействие яда с организмом, а наиболее эффективным механизмом обеспечения гомеостаза организма, после попадания в его внутренние среды ксенобиотика, являются структурко-

8. Мокооксигеназная система, локализованная на мембранах, эндоплаэматического ретикулума, обладает высокими адаптационными возможностями к действия химических ядов, что позволяет рае-сматрівать ее функциональное состояние как индикатор, с одной стороны, вредного действия ксенобиотиков, а с другой - адаптивности организма.

9. Большинство химических веществ при экстремальном и кро-иическом воздействии на организм модлфшируют- активность микро-сомальных монооксигеноз. Механизм воздействия связан как с непосредственным воздействием на ферменты, так и опое-'редованиэ.

10. Степень и характер воздействия промшлекных ядов на активность микросомальных Ь!0Г зависят от их фиико-хишческих свойств, дозы (или концентрация) и длительности .ос поступлэкия.

11. Динамика показателей состояния микросомального окисления коррелирует с изменениями показателей функции других органов и систем организма.

В н едрение результаїов в практику. Использование полученных материалов способствует объ-їктивной оценке реальной опасности промшленных ядов и лекарст-»енных средств при их остром и хроническом поступлении в орта-

tr.uiM, позволяет учитывать и прогнозировать характер их г.омбикн-

росишого действия, Материалы диссертационной работы исппдьзова-ни v ойоензь-ачил ПД.Ч дл.ч воздуха рабочей зони ІЗ иеследуеуцх ь длиной рай ото )i"L!«, і-нодряеі.'нх в проіо-пленность химических сое-диц..>ич!\ йти р>-яц.\ытн утеер.-д_еяы !.3 СССР: ПДК ПЭШ и ЭНУК -привоз ? I918-7B от 22.12.76.-;ПДК ТЦДТ, ТБА, ДМДТ - прикол .V 3?1о~с5 от г.; ЦДК ДЭА - приказ № 4235-S6 от 30.I2.& ПДд ,ЧД:>Л - приказ № 4617-Ш от г.; ПДС кеартаэина - пр i:iu? № -3017-4 от &.І2ЛО г.; ПДЧ tv:C-N'c. - приказ л> 5-920-91 от 11.05.91 г.; Г!Д{ Д"'Ц'іД, » -j»- ІрДТ'я и ыппчого отвераителя ill— Оі"І'3 - щмкрл U ГЙ0Ї-91 от 19. П.91 г.; ПД: гаммоксина - Поота-іпглі'ііио Г.{ Сс1!Р Я -І от 10.02.93 г. Воли-чина сости ье:;еств ил отого иисл* ( :^л!УК_:Б;іУК,Т:ДТ,ЇБА,Д^,ДТ и ДЗЛ) гнлячени б "ГОСТ ІЙ.І.ЙХ-І'Ь СОБІ. ОСг^ие са;іі'.Г!ір:-їо-гкпіеилчесі<-ие требования к do ^:!Л '-'У ї^'^-'й пот.:." Из осмове получ".н<ча материалов ргзработан .« у r:_;.-p>Aef!;j f.C; СССР С.'УВ для атм;;с^:;;г.; населеннее мост дл-Н-бу г.:;;.>;.:;::., тр.і-Н-е'уїИла'Мна, дн-'-танодапина - приказ }> 494-1-63 от Г*.12ЛО г.

i'f.!.;.:.; того, материалы диссертации испельзоганы при (fop-nipo г якім истерических рекомендацій "Биологический контроль произьо .CVT'ouoro воздоі-оіт-ия Dp'-днж целости",утті-зр.-їезіїнііі !3 СССР, г.ріааз і" E205-9Q от 7.12.S0 г.; г:т-д:г;"с:сіїо роксмендащя! "Крі-/!-.;.;(.: f.u? алонім раннлх признако» иігтокоакл'рііі пгн гигиеническое рсгл^.«-;і:'П(рзргл:!й",І993 г.( б станки утверждения). В процессе ььполиония окспордаенталькых исследований разработаны: "Способ спп;долеиия повреждения почзк при поздейстбкп химических вецєст (І>-;.;;:о*.є о еэд&чз патента от 30.06,03 г., заявка fc 4376901/14 (10677?) и "Камера для ингаляционной затравки иелких лабораторных клботгок'Ч Лвї.свид.» II63IG2).

і'тііг.рхденнис гигиенические регламенты применяются заинтере совганими предприятиям! для есу^естгления предупредительного і: те кутого сянитарного надзора, в частности, НЛО П1ЛХ (письмо & 772-7364 от 21.06.60 г.), НПО Не*техзш (письмо » 04/600 от 3.06.Ш г.).

А п р є б а ц и я работы. Материалы диссертации де илздігеались на 1-ом Пленуме правления ЕНОТ по "Проблемо гомеостазе, є химической патологии я окспериментадьной терапии отравлс ьий"(Яеюшград,і983); Бсесоюзной конкуренции "Проблема оценки

- 9 -функциональных возможностей человека и прогнозирование эдорозья" (Москва,1985); 1-ом Всесоюзной съезде уоксикологов "Проблеми охраны здоровья населения и защиты окружающей среды от химических вредных факторов" (1Ъстов-на-Доку,1985)$ П-й Всесоюзной конференции "Физиология экстремальных состояний и индивидуальная защита человека" (Москва,1986); Учредительной конференции Пермского областного общества токсикологов Шермь,1987); ІУ Пленума правления ВНОТ "Экология и токсикология" (Ленинград,Ї990); УП Всероссийском съезде гигиенистов и санитарных врачей (ГЭ91); ІУ Всесоюзной конференции "Ондокряннак система организма и вредные факторы окружалщея среды" (Ленинград,1991); Республиканской конференции "Актуальные проблемы адаптации и здоровья населения Севера" (Архангельск,1991); Международной конференции,посвященной 100-летиго со дня рождения академика С.В.Аничкова "Нейрофармако-логия на рубеже двух тысячелетий"(СПб,1992); конференции "Экологическая безопасность городов"(СПб,19ЭЗ); Международной конференции "Загрязнете окружающей среды. Проблемы токсикологии и эпидемиологии" (Пермь, 1993) и др.

Публикации. По теме диссертации опубликовано ЗД печатные работы.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 439 станицах машинописного текста, содержит 81 таблицу, 61 рисунок. Состоит из введения, девяти глав, выведов , указателя литературы, включающего 485 источников отечественных (253) и иностранных (232) авторов.