Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из актуальных научных проблем явля-тся гигиеническая оценка вредного влияния на здоровье населения полицик-ических галогенированных углеводородов, в частности, диоксинов ввиду озрастающей экологической опасности этих соединений для всего живого Ю.В.Новиков и соавт., 1995; В.В.Помазанов, 1997).
Продолжающееся использование диоксиногенных технологий в химиче-кой промышленности, в народном хозяйстве и наличие большого количества имических соединений содержащих диоксин в виде примесей, а также уста-овленное повышенное содержание диоксиновых ксенобиотиков в объектах кружающей среды в ряде регионов России не исключают, тем самым, постойное воздействие этих экотоксикантов на человека (Л.А.Федоров, 1992).
В настоящее время, в рамках данной проблемы, имеются сведения о неко-орых токсикокинетических параметрах диоксина (A.Poland, 1984; R.Kom-rough, 1986), распределении его в тканях млекопитающих (K.Abraham et al., 988, 1991), по биокумуляции у морских и сухопутных организмов (H.Geger, 987). Лишь в единичных работах приведены данные о процессах циркуляции накопления диоксиновых ксенобиотиков в объектах окружающей среды 1-G.Evans et al., 1988; L.J.Olson et al., 1988) и их воздействии в профессио-альных условиях (D.LPaustenbach, 1989; C.C.Travis, 1987).
Попытки объяснения механизмов биологических эффектов диоксина редставлены фрагментарными данными, в основном, по гепатотоксическому ействию (G.Sweeney, 1984; В.И.Попович, 1992), изменению некоторых провесов обмена веществ (H.Greim, 1987) и нарушению синтеза жирных кислот холестерина (M.R.Lakshman, 1988).
Отсутствие к настоящему времени систематизированных данных о ток-ичности, кумулятивных свойствах, механизмах реализации токсического ействия, а также о гонадотоксическом, эмбриотоксическом и мутагенном ефектах диоксиновых ксенобиотиков, которые являются основными гигие-ическими критериями вредности, не позволяют объективно оценить потен-иальную и реальную опасность их для человека.
Кроме того, в настоящее время совершенно не разработаны методы про-илактики и лечения диоксиновых поражений (К. Abraham, 1991; [.А.Федоров, 1992). К тому же, крайне важным обстоятельством является
разработка единой концепции изучения влияния диоксиновых ксенобиотиков на здоровье населения (D.J.Paustenbach, 1991).
В связи с этим актуальность данной работы определяется настоятельной необходимостью основополагающих эколого-гигиенических исследований реальных диоксиновых нагрузок на организм людей, оптимизации гигиенических критериев оценки потенциальной и реальной опасности диоксиновых ксенобиотиков для здоровья населения, рационального планирования научно обоснованной системы профилактических мероприятий в регионах России, где установлено наличие повышенного содержания диоксинов в окружающей среде, разработки и создания средств профилактики и лечения при воздействии диоксинов.
Перечисленный круг нерешенных вопросов определил актуальность, составил цель и задачи настоящего исследования.
Цель и задачи исследования. Целью данной работы являлось экспериментально-теоретическое обоснование и разработка методических подходов для гигиенической оценки опасности 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксина по основным критериям вредности и обоснование направления профилактики и лечения диоксиновых поражений.
В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:
1.У становить класс токсичности и опасности 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксина в условиях острого и хронического воздействия в эксперименте на разных видах млекопитающих.
2.0пределить кумулятивные свойства 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксина и динамику интоксикации у разных видов млекопитающих при однократном и хроническом режимах воздействия.
З.Изучить особенности морфологических изменений, гонадотоксического, эмбриотоксического и мутагенного действия 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксина для прогнозирования возможных отдаленных последствий воздействия на организм.
4.0пределить механизмы реализации токсического действия 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксина в организме млекопитающих в условиях острого и хронического воздействия.
5.Провести комплексную гигиеническую оценку опасности 2,3,7,8-тетра-цибензо-пара-диоксина для человека по основным критериям вредности и шовить группу опасности по гигиенической классификации. б.Определить ориентировочные безопасные уровни воздействия 2,3,7,8-эахлордибензо-пара-диоксина для воздуха рабочей зоны и атмосферного пуха.
7.Разработать и научно обосновать концептуальную модель изучения яния диоксиновых ксенобиотиков на здоровье населения. 8.Теоретически и экспериментально обосновать направления профилакти-и коррекции изменений в организме вызываемых 2,3,7,8-тетрахлор-іензо-пара- диоксином. Научная новизна определяется следующими основными результатами:
впервые, на основе единых методик гигиенического и токсикологи чего эксперимента, дана гигиеническая оценка патологическим изменениям рганизме млекопитающих при энтеральном однократном и хроническом дении 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксина в диапазоне доз от летальне до недействующих и установлен класс токсичности этого ксенобиотика;
установлено, что из 5 подопытных видов млекопитающих: белые мы-, белые крысы, морские свинки, кролики, собаки - наиболее чувствитель-м видом к 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксину являются морские, шки, наименее - собаки, коэффициент межвидовых различий составляет '5, при этом установлены причины выраженных межвидовых различий;
экспериментально установлено, что 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-зксин особо опасен для млекопитающих при хроническом воздействии в 1ых дозах и обладает сверхкумулятивными свойствами со смешанным ти-. л кумуляции;
установлено, что определяющей чертой патоморфологических измене-. Я у млекопитающих при отравлении 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диокси-л является их системный характер, хроническое воздействие этого ксено-этика в очень малых количествах вызывает в организме млекопитающих раженное гонадотоксическое, эмбриотоксическое и мутагенное действие;
сформулировано и научно обосновано представление об основных :ньях патогенеза отравления и механизма цитотоксического, действия ,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксина;
впервые, на основании результатов комплексных исследований, прове-іена гигиеническая оценка опасности 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-іиоксина для человека по основным критериям вредности;
разработана и научно обоснована концептуальная модель эколого-игиенических исследований влияния диоксиновых ксенобиотиков на здоро-іье населения;
теоретически и экспериментально обосновано направление фармаколо-ической профилактики и коррекции изменений в организме при отравлении !,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксином.
Практическая значимость работы. Углубленное изучение особенностей -оксического действия 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксина на организм млекопитающих позволило определить условия наиболее опасного, до легального исхода, воздействия этого ксенобиотика на организм, что дает возможность центрам государственного санитарно-эпидемиологического надзо->а, медицинским профилактическим и научно-исследовательским учреждени-ш прогнозировать вероятные диоксиновые нагрузки на организм человека.
Материалы исследования позволили установить сроки и периодичность слинических проявлений интоксикации у разных видов млекопитающих при штеральном введении 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксина в диапазоне їоз от смертельных до недействующих, общий для всех подопытных видов іимптомокомплекс отравления и его межвидовые особенности, а также отдаленные последствия отравления этим веществом, проявляющиеся выраженным гонадотоксическим, эмбриотоксическим и мутагенным действием.
Результаты исследования позволили установить ведущие звенья патогенеза интоксикации и механизм цитотоксического действия 2,3,7,8-гетрахлордибензо-пара-диоксина, основой которых являются: существенная индукция оксидаз со смешанными функциями, значительная инициация сво-боднорадикального окисления липидов и выраженное снижение активности ферментов антиоксидантной защиты.
Результаты комплексной гигиенической оценки степени опасности 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксина позволили установить, что по всем критериям вредности он относится к 1 группе гигиенической классификации - веществам чрезвычайно опасным для человека.
Рассчитанные, на основании полученных экспериментальных данных, ориентировочные безопасные уровни воздействия диоксина для воздуха рабочей зоны - 2,0 пг/м3 и атмосферного воздуха - 0,013 пг/м3 рекомендуются центрам государственного санитарно-эпидемиологического надзора в качестве регламентирующих показателей при оценке реальных диоксиновых нагрузок на население.
Проведенные исследования позволили разработать и рекомендовать для внедрения в практику научных исследований, работы центров государственного санитарно-эпидемиологического надзора и государственных комитетов по охране окружающей среды концептуальную модель изучения влияния диоксиновых ксенобиотиков на здоровье населения и методический подход для проведения исследований по идентификации заболеваний диоксиновой этиологии.
Проведенные экспериментальные исследования позволили установить эффективность использования антиоксидантов прямого и непрямого действия и их сочетанного применения для профилактики и лечения отравлений 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксином.
Внедрение результатов исследования. Материалы и результаты исследования использованы при подготовке:
«Руководства по оценке опасности химических веществ», утвержденного Начальником химических войск МО СССР №2452 от 05.12.83 г. (Акт внедрения СВВИУХЗ № 2/189, от 29.06.98 г.);
«Справочника по химическим веществам», утвержденного Начальником химических войск МО СССР и Начальником главного военно-медицинского управления МО СССР №1/459 от 14.10.86 г. (акт внедрения СВВИУХЗ №2/191 от 29.06.98 г.);
«Методических указаний по токсикологической оценке диоксина и диоксиновых ксенобиотиков» МУ 2.3.7.003 - 99;
«Методических указаний по оценке кумулятивных свойств 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксина» МУ 2.3.7.004 - 99;
«Методических указаний по оценке опасности 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксина при загрязнении окружающей среды и его гигиеническое нормирование в воздухе рабочей зоны и атмосферном воздухе» МУ 2.3.7.005 - 99;
«Методических указаний по изучению влияния диоксиновых ксенобио
тиков на здоровье населения и методика идентификации заболеваний диокси-
новой этиологии» МУ 2.3.7.002 - 99.
По результатам исследования получено семь авторских свидетельств на изобретения: №189763 от 06.06.83 г., № 215380 от 26.02.85 г., № 218137 от
-
г., № 241266 от 01.08.86 г., № 241659 от 01.08.86 г., № 245598 от
-
г., №276993 от 01.06.88 г.
Результаты работы используются в учебном процессе:
на кафедре №4 Саратовского высшего военного инженерного училища химической защиты при подготовке методических разработок практических занятий и лекций по курсу "Токсикология и* гигиена сильнодействующих ядовитых веществ", а также учебного пособия "Сильнодействующие ядовитые вещества" (ч.І Саратов, 1993 г., 156 с.) (акт внедрения СВВИУХЗ №2/190 от 29.06.98 г.);
в учебном процессе на кафедрах военной и экстремальной медицины, общей и коммунальной гигиены с курсом экологии и факультете усовершенствования врачей Оренбургской государственной медицинской академии (акт внедрения №63-12-1054 от 22.07.99 г.).
Материалы исследований внедрены в работу Центров Госсанэпиднадзора в Оренбургской области (акт внедрения №1116 от 29.07.99 г.) и в г.Оренбурге (акт внедрения №731/1 от 23.07.99 г.)
Апробация работы. Основные результаты и положения исследования доложены на: 11-ой 1980 г.), 12-ой (1981), 13-ой (1982) и 14-ой (1983) научно-практических конференциях войсковой части №61469, 9-ой (1987), 10-ой (1988) и 11-ой (1989) научно-практических конференциях Саратовского высшего военного инженерного училища химической защиты, Всесоюзной научной конференции "Актуальные проблемы медицины экстремальных ситуаций и катастроф мирного времени" (Саратов, 1990), Российской конференции "Вопросы клинической и профилактической медицины" (Саратов, 1993), Российской научно-технической конференции "Сертификация и управление качеством экосистем на Южном Урале" (Оренбург, 1997), 2-ой Российской научно-практической конференции "Эколого-гигиенические проблемы Уральского региона" (Уфа, 1997).
Основные положения, выносимые на защиту
І.По значениям средне-смертельных доз (ЛД5о) для пяти видов млекопи-ощих (белые мыши, белые крысы, морские свинки, кролики, собаки) при нократном и хроническом энтеральном введении 2,3,7,8-тетрахлордибензо-ра-диоксин относится к классу чрезвычайно токсичных веществ.
2.При хроническом поступлении в организм млекопитающих 2,3,7,8-грахлордибензо-пара-диоксин проявляет сверхкумулятивные свойства со ешанным типом кумуляции.
З.Патоморфологические изменения при отравлении 2,3,7,8-тетрахлор-бензо-пара-диоксином имеют существенные видовые различия, степень раженности токсического поражения печени зависит от его дозы при ост-м и хроническом отравлении, хроническое отравление в субтоксическнх зах сопровождается выраженным гонадотоксическим, эмбриотоксическим мутагенным действием.
4.0травление 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксином вызывает у мле-питающих выраженную индукцию ферментов монооксигеназной системы, ічительную инициацию перекисного окисления липидов и существенное ижение активности ферментов антиоксидантной защиты, имеющих основ-е патогенетическое значение при поражении этим ксенобиотиком.
5.По основным критериям вредности 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-оксин относится к 1 группе гигиенической классификации - чрезвычайно асное для человека вещество.
б.Применение антиоксидантов прямого и непрямого действия, а также их метаний при профилактике и лечении отравлений летальными и сублеталь-:ми дозами 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксина существенно снижает ) токсический эффект.
Публикации по теме работы.
По материалам исследования опубликовано 36 печатных работ, в том чис-7 заявок на изобретения, на которые получены авторские свидетельства.
Объем и структура работы. Работа состоит из введения, обзора литературы, гериалов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, заклю-шя, выводов, списка литературы. Текст изложен на страницах машинопис-го текста, иллюстрирован 67 таблицами, 20 рисунками. Список литературы тючает 327 источников, из них 165 отечественных и 162 зарубежных.