Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Сложившаяся в гигиенической токсикологии система качественных и количественных критериев оценки вредного действия химических агентов на организм базируется на определении биологически значимых сдвигов, на основании которых выявляется граница между гигиенически допустимым и недопустимым (собственно пороговый уровень). Длительное время оценка этих сдвигов осуществлялась, в основном, по среднегрупповым характеристикам действия химических веществ по отдельно взятым количественным показателям (И.В.Саноцкий, 1979, М.А.Пннигин, 1979, Г.И.Сидоренко и соавт., 1983, С.Н.Голиков и соавт., 1986, Г.Н.Красовский, 1987 и
ДР-)
Однако, в процессе развития теории и практики гигиенического нормирования было выявлено, что при использовании этого подхода не учитываются индивидуальные различия в чувствительности к действию химических веществ, которые не могут быть оценены в рамках средней нормы (Ю.С.Каган, 1978, Б.А.Курляндский, 1979, J.Rodricks, R.Tardiff, 1984 и др.). Это обусловило необходимость разработки методов определения вероятностных значений порогов действия химических соединений, учитывающих индивидуальные реакции отдельных наиболее чувствительных особей (Б.А.Курляндский и соавт., 1979, М.И.Михеев и соавт., 1979, М.А.Пннигин, 1981, Б.М.Штабский, Г.Н.Красовский, 1979, С.Л.Авалиани и соавт., 1987, C.Cothern et al, 1987 и др.).
Вместе с тем, фундаментальными исследованиями последнего десятилетия установлено, что граница между гигиенически вредным и безвредным проходит в области предпатологии (Р.М.Баевский, 1979, Г.И.Сидоренко, 1985, 1990, R.F.Stara et al, 1987 и др.), следовательно, наиболее важной проблемой при гигиенической оценке химических веществ является создание надежных критериев разграничения приспособительных реакций организма от предпатологических и патологических его состояний. Поэтому критерии вредности, принятые в гигиеническом нормировании, должны быть приведены в соответствие с общими принципами диагностики, направленными, главным образом, на диагностику донозологических состояний. То есть, определение вероятностных порогов должно основываться на
индивидуальной диагностической оценке состояния целостного организма (статуса) (Б.М.Штабский и соавт., 1983, Е.Н.Панасюк и соавт., 1986 и др.).
Наряду с этим, существующие различия в показателях, критериях и методах, применяемых при обосновании гигиенических нормативов и для оценки опасности фактического загрязнения окружающей среды, обусловливают необходимость разработки универсальной системы методов, позволяющей устанавливать на единой методической основе надежные корреляционные связи между любыми концентрациями, встречающимися в реальных условиях населенных мест, включая ПДК, и возможными неблагоприятными эффектами в состоянии здоровья, возникающими при их воздействии.
Анализ литературных данных свидетельствует, что для решения этой проблемы в наибольшей степени подходит концепция риска и последовательное применение основных элементов процедуры его оценки, на последнем этапе которой дается заключение о вероятности нанесения ущерба здоровью населения (IPCS, 1989, NRC, 1983, 1992, Internal Document WHO/PEP/89.6., 1989 и др.).
Однако, при использовании концепции риска остается нерешенным ряд теоретических и методических вопросов: так, при идентификации потенциальной и реальной опасности обычно используются критерии, характеризующие в большей степени токсический эффект, а не показатели раннего неблагоприятного действия химических веществ на организм; гигиеническое нормирование осуществляется до сих пор без диагностической характеристики возникающих сдвигов, чаще всего на установлении изменений отдельных показателей, более того без вероятностных оценок; недостаточно разработаны четкие качественные и количественные критерии при установлении порогов, что является главным препятствием для проверки обоснованности и надежности устанавливаемых нормативов; является важным дальнейший поиск надежных маркеров раннего неблагоприятного воздействия и сопоставление полученных данных с результатами, установленными другими методами.
Перечисленный круг вопросов определил актуальность и составил цель и задачи настоящей работы, проведенной в соответствии с планом НИР НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.Н. Сысина РАМН в рамках ряда тем (номера государственной регистрации: 01.9.10013592; 01.9.100113579; 01.9.40001791).
Биохимические и морфологические тесты в процессе экспериментальных исследовании выполнены совместно со специалистами лаборатории медико-биологического отдела НИИ ЭЧиГОС им. А.Н. Сыснпа РАМН (рук.: к.м.п. Л.Х. Мухамбетова, к.б.н. Н.Н. Беляева).
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью работы являлась характеристика риска развития эффектов разной степени выраженности при гигиенической оценке химических веществ на основе установления индивидуальных, диагностически различимых состояний целостного организма (статуса).
В соответствии с целью исследования в работе решались следующие задачи:
установить в экспериментальных условиях количественные зависимости концентрация (доза) - статус организма при пероральном воздействии нитрата свинца и ацетонцнангидрина;
теоретически обосновать и разработать методы установления дифференцированных пороговых уровней воздействия химических веществ на основе индивидуально-диагностической оценки статуса организма;
сопоставить установленные традиционными методами основные токсикометрические параметры изучаемых веществ с дифференцированными порогами, отражающими различный статус организма;
разработать единую шкалу оценки степени потенциального риска воздействия химических веществ на основе анализа показателей статуса организма и специфических маркеров раннего неблагоприятного действия, начиная от ПДК до максимальных уровней, встречающихся в реальных условиях населенных мест.
На основе экспериментально-теоретических исследований разработана методика гигиенической оценки химических веществ, базирующаяся на индивидуальной диагностической характеристике состояния целостного организма (статуса) с учетом стадий предпатологии, а не на использовании в качестве критериев вредности изменений отдельных лимитирующих показателей. Разработанная методика позволяет определять дифференцированные пороговые уровни, отражающие наступление эффектов разной степени выраженности как по величине количественных, так и качественных, диагностически
различимых состояний оргаиичма, и, следовательно, выявлять начальный уровень доз и концентраций порогового диапазона на участке кривой доза (концентрация) - ответ.
Сравнительный анализ дифференцированных пороговых
уровней, полученных с помощью диагностического принципа, с
порогом, установленным традиционным методом по изменению
лимитирующего градированного показателя состояния
организма, позволил в каждом конкретном случае оценить, какова степень выраженности наблюдаемого эффекта на уровне последнего. Это дает возможность выявить диапазон доз и концентраций, при которых наблюдаются эффекты, соответствующие состояниям напряжения или перенапряжения механизмов адаптации, то есть истинно пороговому уровню.
Разработанная шкала оценки потенциального риска воздействия изученных химических веществ позволяет на единой методической основе с применением одинаковых критериев И показателей охарактеризовать любые концентрации, встречающиеся в реальных условиях населенных мест, включая ПДК, и уровни их превышения.
Установлена необходимость использования различных по величине коэффициентов запаса при переходе к ПДК в зависимости от количественного критерия установленного порога для определенного статуса организма.
В результате работы разработан новый подход к определению критериев вредности при гигиеническом нормировании, соответствующий общим принципам диагностики, в первую очередь донозологических состояний, что создает основу для оценки реального риска воздействия пороговых и подпороговых уровней и, следовательно, установления наиболее безопасных для здоровья гигиенических нормативов.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ работы заключается в разработке и внедрении в практику новой методики гигиенической оценки химических факторов окружающей среды, позволяющей характеризовать пороговые и неэффективные уровни по диагностическим критериям вредности и определять потенциальный риск развития эффектов разной степени выраженности в широком диапазоне доз и концентраций. Результаты работы применены для проверки надежности и обоснованности существующих нормативов ацетонциангидрина и свинца в воде водоемов. Разработанная методика использована в программе курсов повышения квалификации врачей -гигиенистов и эпидемиологов.
Материалы диссертационных исследовании
использованы: при разработке проектов: "Методических указании по оценке риска здорового населения при воздействии химических факторов окружающей среды" (примяты к утверждению Госкомсанэпиднадзором РФ); "Руководства по оценке риска воздействия химических факторов окружающей среды на здоровье населения".
Материалы диссертации доложены: на Всесоюзной конференции "Проблемы донозологической гигиенической диагностики" (Ленинград, 1989 г.); на международной конференции студентов и молодых ученых "Охрана окружающей среды на урбанизированных территориях" (Пермь, 1995 г.); на международном семинаре "Оценка риска для здоровья населения" (Москва, 1995 г.).
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной обоснованию этапов работы и выбору методов исследований, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, списка литературы и приложений. Текст изложен на 120 страницах машинописи, иллюстрирован 20 таблицами, 13 рисунками. Указатель литературы содержит 133 источника, из них 78 отечественных и 55 иностранных авторов.