Введение к работе
Актуальность проблемы, В связи с успехами в лечении и профилактике детских заболеваний среди причин детской заболеваемости, инвалидности и смертности все больший вес приобретают врожденные пороки развития. По данным Г. И. Лазюка (1991) частота ВПР* среди детей, умерших в перинатальном периоде колеблется от ?Л до 4«?%. В работе медико-генетических консультаций определенные сложности представляют множественные пороки развития, на долю которых приходится до 16% всех ВПР, регистрируемых у детей в возрасте до одного года (Г. И. Лазюк, 1991). В группе МВПР наибольшее внимание в последние годы привлекают неклассифицированные комплексы ВПР. В практике медико-генетических консультаций их доля составляет более 50 всех случаев МВПР (R. Winter, 1988). Именно эта группа наиболее сложна для определения как витального, так и в особенности генетического прогноза, именно из этой группы в последние годы выделяется большое количество новых синдромов.
Цифры эмпирического риска повторного рождения детей с НК ВПР - 2,5-3 (А. Стивенсон, Б. Дэвисон, 1972; П. Харпер, 1984), не могут считаться удовлетворительными, поскольку группа НК ВПР исшшчителмю пестра, сюда входят случайные сочетания пороков разных систем, комплексы, вызванные тератогенами, неполные формы известных синдромов и, естественно, не описанные синдромы (И. В. Лурье, 1984).
Особую тревогу вызывает то обстоятельство, что среди неклассифицированных комплексов весьма велика группа ВПР, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу. Это либо неполные формы известных синдромов, когда не удается установить точный диагноз, либо новые рецессивно-наследуемые синдромы. В этой связи и возникает вопрос о выделении тех факторов, которые могут свидетельствовать о возможном моногенном наследовании комплекса, прежде всего аутосомно-рецессивном.
Вопрос о факторах риска рождения ребенка с МВПР, в частности с рецессивным фенотипом, рассматривался рядом исследователей. В частности из литературы известно значение инбридинга в реализации действия рецессивных генов. Многие исследователи отмечают повышение уровня перинатальной смертности в инбредных семьях (К. Cast і Па et al. , 1982; P.Magnus et, al. , 1985;
* список используемых сокрмЩ'-ний приведен на стр. )9
- 4 -I.Young and № Clark, 1987). Исследователи, изучавшие влияние инбридинга на потомство, отмечают тот факт, что в кровно-родственных семьях доля детей с ВЛР выше, чем в неродственных семьях (Е. Castilla et al. , 1982; P. Magnus et al. , 1985). L. Ten Kate (1983) указывает на сокращение брачной дистанции в группе семей с АРС по сравнению с семьями с синдромом Дауна в два раза. Таким образом анализ брачных дистанций может дать информацию о возможном типе наследования комплекса ВПР.
Многие исследователи отмечают, что симметричные поражения встречаются чаше при МВПР по сравнению с изолированными пороками (R.Carrol and D. Louts,. 1973; T.Stephens, 1983). Практически все исследователи указывают на высокую частоту двусторонних поражений при моногенно наследуемых синдроме Меккеля (D.MacRoe et al. , 1972; H.Plauchu et al. , 1982; J, Rapola and R. Salonen, 1985) и синдроме їразера (J.Thomas et al. , 1986). В то же время при мультифакториальных синдромах Поланда и Голь-денхара чаще отмечаются односторонние поражения. Таким образом симметричность поражения может быть одним из косвенных признаков генетической природы комплекса ВПР.
Сравнение данных ряда авторов, анализировавших множественные ВПР, отобранные по общему ВПР или пораженной системе, показывает, что структура сочетаний отличается зачастую весьма значительно (Т. David and A. Nixon, 1976; P. Baird and E. MacDonald, 1981; R. Wilson and P. Baird, 1985). В некоторых исследованных группах отмечается преобладание тех или иных моногенных синдромов, например АРС среди МВПР, включающих пороки мочеполовой системы в сочетании с пороками центральной нервной системы (C.Curry et al., 1984; A. Barakat et al. , 1986). Отечественными -исследователями производились попытки разработать подходы к выделению из группы НК ВПР предположительно рецессивных синдромов (Г. И. Лазюк, 1977; Е. Д. Черствой, 1982; И. В, Лурье, 1984). Однако все названные исследования являются разрозненными, и сегодня ни в отечественной, ни в зарубежной литературе не описана методика, которая позволяла бы уточнить генетический риск в семье с НК ВПР. Разработка такого метода и явилась целью исследования.
Цель исследования. Разработка методических подходов к уточнению генетического риска в семьях с нео'^сіф'Цированньі-ми комплексами врожденных пороков развития.
- 5 -Задачи исследования:
-
Для генетически однотипных множественных врожденных пороков развития выявить общие признаки, которые можно использовать в качестве "факторов риска".
-
Определить спектр врожденных пороков развития при синдромах множественных вровденных пороков развития с разными типами наследования и неклассифицированных комплексах врожденных пороков развития.
-
Установить наиболее частые сочетания пороков при неклассифицированных комплексах врожденных пороков развития.
-
Рассчитать поправочные коэффициенты к величине повторного риска при неклассифицированных комплексах врожденных пороков развития на основе учета формально-генетических показателей и спектра врожденных пороков развития, входяпщх в комплекс.
Научная новизна. В работе предложено решение актуальной аадачи совершенствования медико-генетического консультирования семей с НК ВПР. Впервые предложена методика дифференцированной оценки риска повторения комплекса ВПР с учетом как формально-генетических характеристик, так и структуры самого НК ВПР. Показано, что для уточнения генетического риска могут быть использованы такие показатели как величина брачной дистанции, число пороков в комплексе, структура комплекса ВПР. Вычислены поправочные коэффициенты с целью уточнения генетического риска. Выявленные сочетания пороков могут послужить основой для исследования ассоциаций МВПР по признаку сходства по 2-3 порокам с целью уточнения генетической природы тех или иных МВПР.
Практическая значимость работы. Внедрение результатов в
практику позволит усовершенствовать медико-генетическое консультирование семей с НК ВПР, а следовательно и их профилактику. Показано, что с помощью предложенной методики можно выделять не менее 60 аутосомно-рецессивных синдромов.
На зашиту выносится: методика оценки генетического риска в семьях с І1К ВПР, основанная на учете формально-генетических характеристик и спектра пороков, входящих в комплекс.
Внедтюіше^ Разработанная методика дифференцированной оценки генетического риска в семьях с НК ВПР внедрена в Бело-
русском Республиканском медико-генетическом центре, медико-генетической консультации г. Владимира, г. Бреста.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 1 болгаро-советском симпозиуме "Организация, проблемы и достижения медико-генетического консультирования" (Варна, 1987), 3 национальном конгрессе по медицинской биологии и генетике (Варна, 1990), 3 съезде немецкого общества генетики человека (Ульм, 1991),' 6 съезде Белорусского общества генетиков и селекционеров (Горки, .1992).
Публикации, to теме диссертации опубликовано 8 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация написана по монографическому типу, изложена на 154 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов. Библиографический указатель включает 168 работ отечественных (27) и зарубежных (141) авторов.